四环素类及氯霉素类

第43章四环素类及氯霉素类

Chapter43

TetracyclinesandChloramphenicols

四环素类（tetracyclines）和氯霉素类（chloramphenicols）抗生素的抗菌谱广，包括革兰阴性菌和革兰阳性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体，还具抗阿米巴原虫的作用，故常称之为广谱抗生素（“broad-spectrum”antibiotics）。Thetetracyclinesareactiveagainstawiderangeofaerobicandanaerobicgram-positiveandgram-negativebacteria.Theyalsoareeffectiveagainstsomemicroorganismsthatareresistanttocell-wall-activeantimicrobialagents,suchasRickettsia,Coxiellaburnetii,Mycoplasmspneumoniae,Chlamydiaspp.,Legionellaspp.,Ureaplasma,someatypicalmycobacteria,andPlasmodiumspp.Theyarenotactiveagainstfungi.【药理作用】Tetracyclines抗生素为快速抑菌剂，常规浓度时有抑菌作用，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。其抗菌谱包括常见的革兰阳性与革兰阴性需氧菌和厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体、衣原体等，对某些原虫也有抑制作用。在众多常用tetracyclines抗生素中，以米诺霉素的抗菌活性最强，多西环其次，四环素最差。【作用机制】Tetracyclines的抑菌机制为抑制细菌蛋白质合成。Tetracyclines进入细胞后，与细菌核蛋白体30S亚基结合，阻止蛋白质合成始动复合物的形成，并抑制氨酰tRNA与mRNA-核蛋白体复合物结合，从而抑制肽链延长和细菌蛋白质的合成。另外，tetracyclines也能引起细菌细胞膜通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，从而抑制细菌DNA的复制。Thetetracyclinesinhibitbacterialproteinsynthesisbybindingtothe30SbacterialribosomeandpreventingaccessofaminoacyltRNAtotheacceptor(A)siteonthemRNA-ribosomecomplex.Thethreemainmechanismsofresistancetotetracyclineare:①decreasedaccumulationoftetracyclineasaresultofeitherdecreasedantibioticinfluxoracquisitionofanenergy-dependenteffluxpathway;②decreasedaccessoftetracyclinetotheribosomebecauseofthepresenceofribosomeprotectionproteins;and③enzymaticinactivationoftetracyclines.【体内过程】

吸收：Tetracycline和土霉素（tetrramycin）口服吸收不完全，且受食物的影响。doxycycline和minocycline口服吸收快而完全，且不受食物的影响。Tetracyclines可与金属离子（Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的络合物，故应避免与铁制剂、含镁和铝的抗酸药及牛奶等同服。抗酸药降低胃液酸度，也不利于tetracyclines的吸收。分布：Tetracyclines抗生素的血浆蛋白结合率差异较大。组织分布广泛，主要集中在肝、脾、皮肤、骨髓、牙齿和骨骼。也能很好地渗透到大多数组织和体液中。代谢与排泄：除doxycycline和minocycline主要在肝脏代谢外，其余tetracyclines抗生素主要以原形经肾小球滤过，从肾脏排泄。

1．立克次体感染。

2．衣原体感染。

3．支原体感染。

4．螺旋体感染。5．细菌性感染。

【临床应用】第二节氯霉素类抗生素

氯霉素Chloramphenicol

【药理作用】Chloramphenicol为广谱抗生素，不仅可有效地抑制各种细菌，也能有效地抑制立克次体等其他病原微生物。其抗菌活性在革兰阴性菌较革兰阳性菌为强，在低浓度时即对流感杆菌、脑膜炎球菌和淋球菌具有强大杀菌作用。大多数肠杆菌科细菌和肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌对chloramphenicol敏感，炭疽杆菌等革兰阳性菌对其也较为敏感。对厌氧菌也有相当的抗菌活性，包括脆弱杆菌、梭形杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌等。对病原体如立克次体、螺旋体、衣原体、支原体等敏感。但对分枝杆菌、真菌、病毒和原虫无作用。针对病原体不同，chloramphenicol有时是杀菌剂，更多情况下为抑菌剂。【耐药性】细菌对chloramphenicol的耐药性主要是通过R因子编码的chloramphenicol乙酰转移酶获得的，此酶使chloramphenicol转化为无抗菌活性的乙酰化产物。铜绿假单胞菌、沙雷菌及大肠杆菌对chloramphenicol的耐药则与细胞膜通透性发生改变有关，即使chloramphenicol不易进入菌体而产生耐药性，这种通透性改变也可能是对多种药物产生耐药性的基础。

【体内过程】

1.吸收：chloramphenicol口服后吸收迅速而完全，棕榈氯霉素口服后须在十二指肠水解成chloramphenicol才能吸收，峰浓度出现较晚也较低。琥珀氯霉素亦为chloramphenicol的前体药物。2．分布：血浆蛋白结合率为50%~60%。可广泛分布到全身组织和体液，易透过血脑屏障，无论脑膜有无炎症，脑脊液中均可达治疗浓度，在新生儿和婴儿的浓度更高。能透过胎盘屏障进入胎儿体内，可分泌到乳汁。Chloramphenicol尚可进入细胞内发挥作用，抑制胞内菌，故对伤寒杆菌等细胞内感染有效。3．代谢与排泄：90%的药物在肝内与葡萄醛酸结合生成无活性产物，经肾小管分泌排出；5%~10%的原形药物从肾小球滤过由尿液排泄，可在尿中达有效治疗浓度。t1/2为1.5~4h。此药为肝药酶抑制剂，若与某些经肝药酶灭活代谢的药物合用，可使后者的血药浓度异常增高；而具有肝药酶诱导作用的药物则可加速chloramphenicol在肝内代谢而降低其血浓度。【临床应用】1．细菌性脑膜炎和脑脓肿。2．伤寒杆菌及其他沙门菌属感染3．细菌性眼部感染4．厌氧菌感染。5．其他：Chloramphenicol可用于洛矶山斑疹热和Q热等立克次体感染，疗效与tetracyclines抗生素相当。也用于回归热、鼠疫、布鲁菌病、鹦鹉热及气性坏疽等的治疗。对doxycycline过敏者、孕妇、儿童（8岁以下）等可以选用。

【药物相互作用】

1．由于抑制肝药酶，而抑制warfarin、phenytoinsodium、tolbutamide和chlorpromazine等代谢，增强它们对机体的作用，甚至引起毒性反应。

2．Rifampicin、phenytoinsodium、phenobarbital等可促进chloramphenicol的代谢，使其血药浓度降低而影响疗效。

3．Chloramphenicol与penicillin合用治疗细菌性脑膜炎时，二者不能同瓶滴注，应先用penicillin，后用chloramphenicol。因为前者为繁殖期杀菌药，后者为快速抑菌剂，二者同时给药时chlor