卵巢功能保护-张永辉

Case1患者女性，27岁，未婚无男朋友，发现左乳及左腋窝肿物；乳腺肿物切检病理诊断为：非典型髓样癌，可见脉管侵犯Ⅲ级，ER(-)PR(-)Her-2（-），腋窝淋巴结FNA可见癌细胞，无远处转移，cT2N1M0；拟行新辅助化疗；患者将来有生育要求。CASE(病例）例)是否需要卵巢功能保护？如何保护？第一页，共54页。Case2患者女性，39岁，已婚，育有1子，发现右乳及右腋窝肿物1周；乳腺肿物CNB病理诊断为：IDCⅢ级，ER(-)PR(-)Her-2（-），腋窝淋巴结FNA可见癌细胞，无远处转移，cT2N1M0；拟行新辅助化疗；二胎政策开放，患者咨询治疗后能否生二胎。CASE(病例）例)该患者又如何进行卵巢功能保护？第二页，共54页。乳腺癌与生育需求1卵巢功能保护的临床实践5化疗致卵巢功能早衰2GnRH-a卵巢保护机制3GnRH-a卵巢保护的相关研究4第三页，共54页。乳腺癌与生育需求15第四页，共54页。因生育需求而改变治疗乳腺癌与生育需求一项乳腺癌多中心研究中小于40岁患者（n=620）的调查放弃化疗1%更换化疗方案2%放弃内分泌治疗3%缩短内分泌治疗时间11%使用生育功能保存策略10%JClinOncol2014；32:1151-1156.第五页，共54页。20-44岁乳腺癌比例12%有生育要求者比例50%会因生育要求改变治疗决策29%JAMAOncol2016;2(1):65–73中国乳腺癌发病年龄较欧美低，育龄期女性比例更大。JClinOncol2013;31:2500-2510中国癌症杂志2013;23(8):561-569乳腺癌与生育需求欧美数据第六页，共54页。15化疗致卵巢功能早衰2第七页，共54页。化疗致卵巢功能早衰化疗致卵巢功能早衰的原理化疗损伤相对成熟的卵泡使激素水平下降负反馈升高的FSH继续促进原始卵泡成熟化疗继续破坏发育成熟的卵泡卵巢储备被耗竭女性卵母细胞不可再生，化疗对卵巢的损害是不可逆的NatMed2011;17,1562-1563FSH第八页，共54页。化疗致卵巢功能早衰化疗致卵巢功能早衰（POF）是化疗后导致卵巢功能受损而出现的综合症：闭经，性器官萎缩、FSHLH

E2化疗导致的闭经（CIA）症状往往比正常绝经时更剧烈和更持久CIA发生率发生率4%-90%，部分患者永久绝经、失去生育能力

JAMAOncol2016;2(1):65–73化疗致卵巢功能早衰定义及表现第九页，共54页。化疗致卵巢功能早衰月经状态指标

化疗后连续3个月以上的闭经、(FSH)＞30MIU/mL

（多个研究其定义有差异，后述）影响因素：

年龄、药物种类、药物累积量等。化疗致闭经（CIA）的界定ChinJObstetGynecol2006;41(2):139-141.第十页，共54页。化疗致卵巢功能早衰卵巢储备功能性指标：AMH、Inhibin-B、囊状卵

泡计数(AFC)，POF患者AMH水平降低甚至测不到。化疗影响卵巢储备功能JClinOncol2006;24:4044-6第十一页，共54页。影响因素：年龄化疗致卵巢功能早衰<35岁患者中，化疗后保留/恢复月经状态的超过80%>39岁患者中，化疗后保留/恢复月经状态的不到30%1.00.80.60.40.21202436≥40岁35-40岁<35岁无化疗(所有期别)出血概率化疗完成后的时间(月)JClinOncol2006;24:1045-1051第十二页，共54页。影响因素：药物种类JClinOncol2011;29:1110-1116AC-T:83.3%AT:47.1%TAC:67.2%CritRevOncolHematol2014;89:27-42NSABPB-30环磷酰胺为高生殖毒性的化疗药物，但乳腺癌化疗推荐率非常高。接受他莫昔芬治疗患者的闭经率显著高于

未接受他莫昔芬治疗的患者5-fluorouracil化疗致卵巢功能早衰第十三页，共54页。15GnRH-a卵巢保护机制3第十四页，共54页。GnRH-a卵巢保护机制GnRH激动剂是天然GnGH活性的50-100倍与垂体促性腺细胞上的GnRH受体结合，形成二聚体不易解聚，使天然GnRH无受体与之结合；下调GnRH受体,耗竭FSH和LH,最终降低E2；其它机制（抗凋亡）。NatMed2011;17,1562-1563GnRH-a

GnRH激动剂代表药物：戈舍瑞林亮丙瑞林

曲普瑞林达菲林第十五页，共54页。GnRH-a卵巢保护机制化疗不加GnRH-a化疗损伤相对成熟的卵泡FSH继续促进原始卵泡成熟化疗继续破坏发育的卵泡卵巢储备被耗竭GnRH-a后化疗GnRH-a耗竭FSHFSH低水平不使卵泡发育原始卵泡受化疗损伤小GnRH-a撤退后卵泡发育恢复NatMed2011;17,1562-1563第十六页，共54页。153GnRH-a卵巢保护的相关研究4第十七页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究化疗联合GnRH是否影响肿瘤治疗效果：安全性数据TEXT（HR+)背景：HR+乳腺癌化疗联合TAM影响疗效(SWOG8814)，HR+乳腺癌化疗联合GnRH？TEXT:GnRH联合化疗SOFT:化疗不与GnRH联合无乳腺癌间期HR+乳腺癌化疗+GnRH不影响疗效，远期生存影响尚未知。NEnglJMed2014;371(2):107–118第十八页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究化疗联合GnRH是否影响肿瘤治疗效果：安全性数据POEMS（HR-)HR-乳腺癌化疗+GnRH改善DFS与OS，具体机制尚不明确。100%80%60%40%20%0%0123456时间(年)DFS78%89%戈舍瑞林组(n=105)标准化疗组(n=113)校正年龄和治疗方案后：HR=0.47(0.24-0.95)P=0.04校正年龄、治疗方案和分期后：HR=0.49(0.24-0.97)P=0.04时间(年)OS戈舍瑞林组(n=105)标准化疗组(n=113)校正年龄和治疗方案后：HR=0.45(0.19-1.04)P=0.06校正年龄、治疗方案和分期后：HR=0.43(0.18-1.00)P=0.05100%80%60%40%20%0%012345682%92%NEnglJMed2015372(10):923–932第十九页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究研究样本量药物年龄化疗后主要终点间隔结果Badawyetal.200978Gos30(18–40)6-8月+ZORO.201163Gos37(26–47)5-8月-PROMISE-GIM6.2011281Tri39(24–45)12月+Munsteretal.201249Tri39(21–44)24月-Elgindyetal.2013100Tri33(18–40)12月-POEMS.2015257Tri38(25–49)24月+ACGO.2017227Gos38(25–51)24月+1.FertilSteril2009;91:694-6972.JClinOncol2011;29:2334-23414.JClinOncol2012;30:533-5385.ObstetGynecol2013;121:78–866.NEnglJMed2015;372(10):923–9327.AnnalsofOncology2017;28:1811–1816化疗联合GnRH是否保护卵巢功能：有效性数据（多中心、前瞻性、随机、对照研究）3.JAMA2011;306:269-276第二十页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究比较化疗与化疗+曲普瑞林治疗绝经前EBC的多中心III期研究（16家意大利研究中心）绝经前m=39岁（24-45）I–III期乳腺癌HR+/-乳腺癌化疗前6周月经正常排除：既往放化疗、近5

年患其它恶性肿瘤随机(N=281)化疗

+曲普瑞林化疗化疗方案：CMF、蒽环类+/-泰素的方案曲谱瑞林应用：3.75mg

IMQ4W，化疗前至少一周起至末次化疗前主要终点：化疗结束1年时化疗导致的早期绝经率（卵巢早衰率）

--定义：1.化疗后闭经满1年；2.FSH/E2达绝经后水平；3.未测FSH/E2但满足条件1则认定早期绝经。

化疗结束1年时卵巢早衰(早期绝经)率JAMA2011;306:269-276第二十一页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究基线评估JAMA2011;306:269-276第二十二页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究结果风险比0.28，P＜0.001

化疗+曲普瑞林绝对获益17%,P<0.001JAMA2011;306:269-276第二十三页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究COMMENTJAMA2011;306:269-276对照组化疗后卵巢早衰的发生率较低于预期值60%

PROMISE-GIM6研究定义为化疗后闭经满1年，其它研究多为3-6月。

激素受体阴性未接受TAM治疗的患者月经恢复率较使用TAM的高，

再次确认TAM增加闭经率

鉴于不同中心条件不同，FSH检测率67%，且为多个采样时间点随访时间短，至末次随访仅有4例生育情况记录，月经恢复优势是否转化

为生育能力保存优势尚不能定论。

试验组及对照组并没有卵巢储备能力的数据。

第二十四页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究后续长期随访结果（M=7.3年）5年累计月经恢复率：曲谱瑞林+化疗组对比单独化疗组绝对获益8.6%(HR,1.28[95%CI,0.98-1.68];P=.07;age-adjustedHR,1.48[95%CI,1.12-1.95];P=.006).两组的DFS、出生率比较无统计学意义JAMA2015;314(24):2632-264072.6%64.0%第二十五页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究比较化疗与化疗+戈舍瑞林治疗绝经前HR（-）的多中心III期临床研究绝经前I、II、IIIA期ER-/PR-乳腺癌18-49岁分层年龄化疗方案含环磷酰胺的标准(新)辅助化疗含环磷酰胺的标准(新)辅助化疗+戈舍瑞林R1:1NEnglJMed2015;372(10):923–932第二十六页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究分层标准：

化疗方案：均含环磷酰胺，再分层为含或不含蒽环类

年龄：<40岁vs.40-49岁

戈舍瑞林应用：3.6mg

IHQ4W，化疗前至少一周起至末次化疗前后2周主要终点：化疗后2年卵巢功能衰竭率

--定义为前6个月闭经且FSH在绝经后范围次要终点：1年及2年的卵巢功能紊乱率

--定义为前3个月闭经且FSH/雌二醇和/或抑制素B水平在绝经后范围探索性终点：DFS和OSNEnglJMed2015;372(10):923–932第二十七页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究--基线特征NEnglJMed2015;372(10):923–932标准化疗

(n=113)标准化疗+戈舍瑞林

(n=105)中位年龄

(岁)(范围)38.7(26-49)37.6(25-49)年龄<40岁(%)6265年龄≥40岁(%)3835计划的化疗方案（均含环磷酰胺）3-4周期蒽环类药物(%)19236-8周期蒽环类药物(%)71693-4周期非蒽环类(%)656-8周期非蒽环类(%)44分期I期(%)2822II期(%)4653III期(%)2624第二十八页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究—不良反应NEnglJMed2015;372(10):923–932标准化疗(n=111)化疗+戈舍瑞林(n=103)P值II-IV级27(24%)49(48%)0.0006III-IV级6(5%)7(7%)0.89IV级01戈舍瑞林组最常见的不良反应为热潮红、情绪变化、阴道干燥和头痛仅发生1例4级不良反应，为血栓事件第二十九页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究结果-主要终点NEnglJMed2015;372(10):923–932单因素分析化疗化疗+戈舍瑞林P值2年卵巢早衰率15/69=22%5/66=8%0.02多因素分析OR95%CIP值单侧双侧分层*0.300.09-0.970.020.04多变量*0.360.11-1.140.040.08*分别将年龄和化疗方案通过分层因素或多变量校正进行分析Logistic回归分析结果第三十页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究结果—次要终点NEnglJMed2015;372(10):923–932标准化疗化疗+戈舍瑞林多变量回归分析结果*OR95%CIP值2年卵巢功能衰竭的敏感性分析n=6931(45%)n=6613(20%)0.290.12-0.700.0061年卵巢功能障碍n=7528(37%)n=7818(23%)0.640.30-1.370.252年卵巢功能障碍n=6722(33%)n=639(14%)0.350.13-0.930.03*对年龄和化疗方案进行校正分析第三十一页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究结果—次要终点NEnglJMed2015;372(10):923–932标准化疗(n=113)化疗+戈舍瑞林

(n=105)校正后OR校正后P值尝试怀孕(%)16240.12实现怀孕(%)11212.450.03≥1次分娩(%)7152.510.05分娩或正怀孕(%)9182.450.04总婴儿数1218正怀孕35所有不良事件

流产54

选择性终止32

分娩并发症22第三十二页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究结果—探索性终点（安全性）NEnglJMed2015;372(10):923–932100%80%60%40%20%0%0123456时间(年)78%89%戈舍瑞林组(n=105)标准化疗组(n=113)校正年龄和治疗方案后：HR=0.47(0.24-0.95)P=0.04校正年龄、治疗方案和分期后：HR=0.49(0.24-0.97)P=0.04时间(年)戈舍瑞林组(n=105)标准化疗组(n=113)校正年龄和治疗方案后：HR=0.45(0.19-1.04)P=0.06校正年龄、治疗方案和分期后：HR=0.43(0.18-1.00)P=0.05100%80%60%40%20%0%012345682%92%DFSOSLHRHR?第三十三页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究COMMENT

没有完成实际入组计划，38%的患者缺少终点数据，但无证据显示影响两组对比有效性，且进行了敏感性分析结果一致。DFS与OS在分期校正后未显示显著的获益，但也说明了HR-患者化疗+GnRH肿瘤治疗效果的安全性。2年GnRHa治疗保护卵巢功能的最大规模研究，多个研究终点结果均显示出一致的获益。提供了最多怀孕结果数据的研究。仍没有卵巢功能储备AMH的数据第三十四页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究（2017.英国）比较化疗与化疗+戈舍瑞林治疗绝经前的多中心III期临床研究绝经前，规律月经(T1-T4/N0-2）辅助/新辅助化疗25-51岁既往无化疗、内分泌治疗化疗化疗+戈舍瑞林RAnnalsofOncology2017;28:1811–1816第三十五页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究（2017.英国）AnnalsofOncology2017;28:1811–1816化疗方案：环磷酰胺+/-蒽环类+/-泰素，辅助化疗需在术后8周内戈舍瑞林应用：3.6mg

IHQ3-4W，化疗前1-2周直至末次化疗结束主要终点：化疗后2年时的闭经率、卵巢功能不全（POI）率--定义闭经：化疗结束后12-24月无月经POI：化疗结束后12-24月无月经+FSH＞25IU/L激素监测与评估

化疗第3周期、末次化疗后、9月、12月，此后每年1次第三十六页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究--结果AnnalsofOncology2017;28:1811–1816闭经率：38%VS22%

（P=0.015）根据年龄层的闭经率≤40岁25.4%vs10%p=0.032＞40岁54.2%vs45.9%p=0.376第三十七页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究--结果AnnalsofOncology2017;28:1811–1816POI率：34.8%VS18.5%

（P=0.048）根据年龄层的POI率≤40岁20%vs2.6%p=0.038＞40岁47.2%vs42.3%p=0.798第三十八页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究--结果AnnalsofOncology2017;28:1811–1816FSH在第12月、24月GnRH组均较化疗组低P=0.027；P=0.001化疗组GnRH-a组(Mean+SEM)第三十九页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究--结果AnnalsofOncology2017;28:1811–1816AMH在化疗后均明显下降（2年时化疗组下降95%，GnRH-a组93%）但两组间比较无统计学差异化疗组GnRH-a组第四十页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究

COMMENTAnnalsofOncology2017;28:1811–1816AMH在化疗后均明显下降（2年时化疗组下降95%，GnRH-a组93%）但两组间比较无统计学差异研究再次证实了GnRH-a减少了化疗诱导的卵巢功能不全（POI）的风险，但存在年龄相关性，对40岁及以下的女性更有效AMH在化疗后显著下降（包括GnRH组），且两组AMH根据年龄校正后提示无显著差异。无证据说明GnRH-a对卵巢储备功能的保护。第四十一页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究来自JAMAONCOL2016年的META分析JAMAOncol2016;2(1):65–73ImpactofGnRH–ResumptionofregularmensesandpregnanciesForestplots:Mensesresumptionafter6monthsamongevaluablepatients(OR=2.41;95%CI1.40–4.15;p=0.002）GnRH增加月经恢复率与生育率第四十二页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究来自JAMAONCOL2016年的META分析JAMAOncol2016;2(1):65–73ImpactofGnRH–ResumptionofregularmensesandpregnanciesForestplots:Mensesresumptionafter12-24monthsamongevaluablepatients(OR1.85;95%CI1.33–2.59;p=0.0003）GnRH增加月经恢复率与生育率第四十三页，共54页。GnRH-a卵巢保护相关研究小结多项研究样本量均不大，定义的观察终点不甚统一，完成质量不是非常好，结论异质性较明显，但尚能说明GnRH-a对月经恢复率的作用研究的终点主要为月经的恢复，对卵巢的储备功能研究较少，月经恢复是否转化为生育能力证据不足Meta分析显示了显著增加了月经恢复率，但生育率的增加仅仅来自有

限的试验数据，证据级别不足，保存生育能力的临床应用价值有待进一步

验证第四十四页，共54页。卵巢功能保护的临床实践5第四十五页，共54页。卵巢功能保护的临床实践RandomizedtrialshaveshownthatovariansuppressionwithGnRHagonisttherapyadministeredduringadjuvantchemotherapyinpremenopausalwomenwithER-negativetumorsmaypreserveovarianfunctionanddiminishthelikelihoodofchemotherapy-inducedamenorrhea(category2A)2017V2.NCCN指南认为绝经前ER阴性乳腺癌患者辅助化疗时应用GnRH-a可能保护卵巢功能，减少化疗导致的闭经（证据级别2A）第四十六页，共54页。卵巢功能保护的临床实践AGO指南认为GnRH于化疗前2周应用可保护卵巢功能（证据级别1a/B）应用于生育功能保留时（证据级别4/c）BreastCare2017;12:172-183第四十七页，共54页。卵巢功能保