受体阻滞剂心衰治疗若干问题及STELLAR研究

（优选）受体阻滞剂心衰治疗若干问题及STELLAR研究现在是1页\一共有47页\编辑于星期六β受体阻滞剂的历史1960年第一个β受体阻滞剂问世（阿普洛尔因毒性大而被淘汰）1964年第一个β受体阻滞剂上市（普萘洛尔）随后涌现出多种β受体阻滞剂（美托洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔……）合成β受体阻滞剂>100个，临床应用>30个现在是2页\一共有47页\编辑于星期六肾上腺-----肾上腺素交感神经末梢-----去甲肾上腺素aa1a2bb1b3b2儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺现在是3页\一共有47页\编辑于星期六b1 心脏 心收缩力，心率，AVN传导 肾小球旁细胞 肾素分泌 脂肪组织 脂肪分介b2 平滑肌(血管、支气 平滑肌松驰 管、泌尿生殖、消化) 骨骼肌 糖元分介、摄取K+ 肝脏 糖元分介、糖元异生b3 ？ ？ LifeSci1967 Science1984现在是4页\一共有47页\编辑于星期六12:血管收缩泌尿生殖平滑肌收缩脂肪分解中枢神经系统：β1、β21:促进血压升高1:降低血压现在是5页\一共有47页\编辑于星期六血压大多数血管以受体分布为主冠状动脉及骨骼肌血管：β受体分布密度>交感激活，总效应以血管收缩为主，血压但冠状动脉、骨骼肌动脉扩张现在是6页\一共有47页\编辑于星期六b阻滞剂在心血管疾病中的应用高血压心律失常-----室上性、室性心力衰竭-----II、III(I、IV)冠心病、心肌缺血肥厚性心肌病、肥厚消退二尖瓣脱垂夹层动脉瘤洋地黄中毒QT延长综合症二尖瓣狭窄现在是7页\一共有47页\编辑于星期六心衰研究中β受体阻滞剂应用广泛EurHeartJ2003;24:464,Lancet2003;362:7599080706050403020100欧洲心衰调查CHARM试验CORONA试验欧洲心衰调查—芬兰现在是8页\一共有47页\编辑于星期六β受体阻滞剂治疗重度心衰患者荟萃分析

NYHAIII/IV，EF<0.25(n=3836)CIBISII随机化人数NYHA分级EF平均值安慰剂年度危险死亡/患者数.年

死亡安慰剂/β阻滞剂MERIT-HFCOPERNICUS合计84/6572/45190/130346/24038362289795752III/IVIII/IV(III/IV)10.200.190.2016.719.119.7RR及95%ClGoldsteinSetal.TheMERIT-HFStudyGroupJAmCollCardiol2001;38:2001现在是9页\一共有47页\编辑于星期六90天内死亡/住院—MERIT-HF试验25%201510500306090随访时间（天）重度心衰NYHAIII/IV，EF<0.25(n=795)安慰剂美托洛尔CR/XL研究终点:RR=0.71(0.57-0.87)GottliedSetal,Circulation2002;105:1182-8现在是10页\一共有47页\编辑于星期六β受体阻滞剂治疗重度心衰的安全性——MERIT-HF试验2520151050%p=0.027p=0.018p=0.012安慰剂美托洛尔CR/XL所有原因不良反应心衰恶化撤药人数-31%86/62-39%66/42-49%34/18GoldsteinSetal.TheMERIT-HFStudyGroup,JAmCollCardiol2001;38:2001现在是11页\一共有47页\编辑于星期六β受体阻滞剂治疗合并COPD的心衰患者1.00.80.60.40.20.006121824存活率β受体阻滞剂,无COPDβ受体阻滞剂,COPD无β受体阻滞剂,无COPD无β受体阻滞剂,COPDGottliebSSetal,NEngJMed1998;339:489现在是12页\一共有47页\编辑于星期六重度代偿性心衰患者对β受体阻滞剂耐受良好COPD患者对选择性β1受体阻滞剂耐受性更好经仔细调整剂量大部分患者能够耐受β受体阻滞剂治疗并从中受益现在是13页\一共有47页\编辑于星期六糖尿病是多种心血管疾病的危险因素心血管疾病死亡约占2型糖尿病死亡的75%25%的心衰患者伴有糖尿病糖尿病增加心衰患者住院风险76%积极控制糖尿病能减少心血管疾病患者死亡率现在是14页\一共有47页\编辑于星期六美托洛尔对伴有糖尿病的心衰患者的益处——MERIT-HF试验结果

所有患者 217/145糖尿病 61/50糖尿病，重度心衰 24/14非糖尿病 156/95非糖尿病，重度心衰 48/31所有患者 294/200糖尿病 108/72糖尿病，重度心衰 40/20非糖尿病 186/128非糖尿病，重度心衰 64/40所有患者 439/311糖尿病 143/107糖尿病，重度心衰 50/27非糖尿病 296/204非糖尿病，重度心衰 96/41死亡因慢性心衰住院死亡/心衰住院发生事件数安慰剂/美托洛尔CR/XL美托洛尔CR/XL更好安慰剂更好0.01.0RR(95%Cl)DeedwaniaPetal,fortheMERIT-HFStudyGroup.AmHeartJ2004现在是15页\一共有47页\编辑于星期六美托洛尔对有糖尿病的心衰患者的安全性——MERIT-HF试验结果

不良反应 安慰剂 美托洛尔CR/XL (%)(n) (%)(n)心衰 17.5(84) 13.6(67)高血糖反应 4.2(20) 4.9(24)心绞痛 5.0(24) 2.8(14)心肌梗死 3.3(16) 4.3(21)房颤 3.8(18) 1.6(8)呼吸困难 1.3(6) 1.8(9)低血压 1.5(7) 1.6(8)眩晕 1.0(5) 1.2(6)心动过缓 0.6(3) 1.4(7)房室传导阻滞 1.0(5) 0.8(4)出现不良反应总计 5638(272) 48.8(241)患者不良反应可以>1现在是16页\一共有47页\编辑于星期六美托洛尔对糖尿病患者死亡率的影响CIBIS-II非糖尿病糖尿病COPERNICUS非糖尿病糖尿病MERIT-HF非糖尿病糖尿病合计非糖尿病糖尿病2.3353121.7015863.0069857.0421.8830.66(0.54-0.81)0.81(0.52-1.27)0.67(0.52-0.85)0.68(0.47-1.00)0.62(0.48-0.79)0.81(0.57-1.15)0.65(0.57-0.74)0.77(0.61-0.96)0.40.60.81.21.41.61Shekelleetal.JACC2003;41:1529-38现在是17页\一共有47页\编辑于星期六美托洛尔减少老年患者死亡率

——MERIT-HF试验结果

≥65岁死亡数/患者数.年(%)安慰剂美托洛尔CR/XL15105014.18.9-37%p=0.0008DeedwaniaPetal,fortheMERIT-HFStudyGroup.EurHeartJ2004;25:1300-9现在是18页\一共有47页\编辑于星期六老年心衰患者使用美托洛尔受益更多——MERIT-HF试验结果

<65岁≥65岁5432100369121518%543210%0369121518随访时间（月）随访时间（月）安慰剂美托洛尔CR/XL危险度减少=8%危险度减少=61%p=0.0005DeedwaniaPetal,fortheMERIT-HFStudyGroup.EurHeartJ2004;25:1300-9心衰恶化而死亡现在是19页\一共有47页\编辑于星期六小结糖尿病和老年患者心衰死亡和住院危险高积极有效的治疗能改善患者无事件发生生存率现在是20页\一共有47页\编辑于星期六未来心衰治疗：β受体阻滞剂与ACEI、ARB、螺内酯、他汀类药物的联合治疗现在是21页\一共有47页\编辑于星期六175018001850190019502000Digitalis(WilliamWithering,1785)饮食(WalterKempner,1939)发现利尿剂1987ACEI1995β受体阻滞剂1999醛固酮拮抗剂2003血管紧张素受体-1(AT-1)拮抗剂考虑到治疗对预后的影响仅仅以控制症状为主要方法现在是22页\一共有47页\编辑于星期六ACEI+bBACEI+ARB现在是23页\一共有47页\编辑于星期六β受体阻滞剂+ACEI

——SOLVD研究和CIBIS-II研究在SLOVD研究中,危险度从27%减少至21%(24个月).在CIBIS-II研究中,危险度从21%减少至14%(24个月).因此联合使用β受体阻滞剂和ACEI药物能协同减少危险度3025201510506121824月死亡率(%)SOLVD安慰剂ACEIACEI+安慰剂ACEI+BBCIBIS-II现在是24页\一共有47页\编辑于星期六VALSARTAN

HEART

FAILURE

TRIAL缬沙坦治疗心力衰竭试验心衰治疗的里程碑现在是25页\一共有47页\编辑于星期六现在是26页\一共有47页\编辑于星期六1.00.90.80.6危险降低13.3%

P=0.009病死率和病残率联合终点0无事件发生率缬沙坦安慰剂369122118152427随机分组的时间（月）0.7现在是27页\一共有47页\编辑于星期六现在是28页\一共有47页\编辑于星期六CHARM

AddedCHARM

PreservedCHARMProgramme3componenttrialscomparingcandesartantoplaceboinpatientswithsymptomaticheartfailureCHARM

Alternativen=2028

LVEF£40%

ACEinhibitor

intolerantn=2548LVEF£40%

ACEinhibitor

treatedn=3025LVEF>40%

ACEinhibitor

treated/nottreatedPrimaryoutcomeforOverallProgramme:All-causedeathPrimaryoutcomeforeachtrial:CVdeathorCHFhospitalisation现在是29页\一共有47页\编辑于星期六EF£40%EF>40%notonanACEI(N=3022)ACEIintolerant(N=2000)ACEItreated(N=2548)RandomizationRandomizationCandesartan4/832mgPlaceboPrimaryendpoint=CVdeathandCHFhospitalizationOverallendpoint=all-causemortalityRandomizationCHF:NYHAclassII-IVTotalN=7500Duration=42mo.(McMurrayJ,etal.PresentedatESC2000)CHARMTrialProgram现在是30页\一共有47页\编辑于星期六CHARM-AltermativeARBvsplacebo(bB+,bB-)亚组分拆bB+ARB+bBvsbBbB-ARBvsplacebo

CHARM-addedARB+ACEIvsACEI(bB+,bB-)亚组分拆bB+ARB+ACEI+bBvsACEI+bBbB-ARB+ACEIvsACEI现在是31页\一共有47页\编辑于星期六CHARM-Alternative:PrimaryoutcomeCVdeathorCHFhospitalisation0123years01020304050PlaceboCandesartan%HR0.77(95%CI0.67-0.89),p=0.0004

AdjustedHR0.70,p<0.0001NumberatriskCandesartan 1013 929 831 434 122Placebo 1015 887 798 427 1263.5406(40.0%)334(33.0%)现在是32页\一共有47页\编辑于星期六CHARM-Added:

Primaryoutcome

CVdeathorCHFhospitalisation0123years01020304050PlaceboCandesartanNumberatriskCandesartan 1276 1176 1063 948 457Placebo 1272 1136 1013 906 4223.5HR0.85(95%CI0.75-0.96),p=0.011

AdjustedHR0.85,p=0.010483(37.9%)538(42.3%)%现在是33页\一共有47页\编辑于星期六CHARM-Added

Prespecifiedsubgroups,CVdeath

orCHFhosp.Beta- Yes 223/702 274/711

blocker No 260/574 264/561Recom. Yes 232/643 275/648

doseof No 251/633 263/624

ACEinhib.Allpatients 483/1276 538/1272CandesartanPlacebocandesartan

betterHazardratioplacebo

better0.60.81.01.21.4p-valuefortreatment

interaction0.140.26现在是34页\一共有47页\编辑于星期六心血管死亡、心肌梗死或心衰的危险比(95%可信区间)缬沙坦VS.卡托普利:未服用β受体阻滞剂(n=2907)服用β受体阻滞剂(n=6911)联合用药VS.卡托普利:未服用β受体阻滞剂(n=2910)服用β受体阻滞剂(n=6882)0.512利于卡托普利组利于缬沙坦组利于卡托普利组利于联合用药组0.560.48P值(非劣效性)ARB可与β阻滞剂和ACEI安全地合用Pfeffer.McMurray.Velazquez.etal.NEnglJMed2003;349:1893–1906现在是35页\一共有47页\编辑于星期六β受体阻滞剂+ARB+ACEI死亡率(%)30252015105024个月安慰剂*ACE-I*ACE-I+BB*ACE-I+BB+ARBSOLVD研究CIBIS-IICHARM-Added现在是36页\一共有47页\编辑于星期六bB+ACEI优于任一单用(SlovD,CIBISII)bB+ARB优于单用bB(Val-HeFTCHARM)ACEI+ARB优于单用ACEI(Val-HeFTCHARM)bB+螺内脂优于单用bB(RALES,EPHESUSInvestigayors)bB+他汀类优于任一单用(AJC2004)bB+ACEI+ARB×Val-HeFT

CHARM,VaLIANT现在是37页\一共有47页\编辑于星期六β受体阻滞剂+螺内酯<67岁≥67岁<26%≥26%非缺血性原因缺血性原因<1.2mg/dl≥1.2mg/dl不用用不用用女男<4.2mmol/l≥4.2mmol/lIIIIV不用用不用用各种原因的死亡中位年龄LVEF引起心衰的原因中位肌酐水平使用吉他林使用ACEI性别中位血钾NYHA分级β受体阻滞剂补钾0.20.30.40.50.60.70.80.91.01.11.21.31.4螺内酯更好安慰剂更好BPittetalfortheRALESInvestigators.NEnglJMed1999;341:709-17现在是38页\一共有47页\编辑于星期六β受体阻滞剂+选择性醛固酮阻滞剂各种原因的死亡在急性心肌梗死后14天内使用ACEI(或ARB)和β受体阻滞剂、阿司匹林，再灌注治疗无有0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.11.21.31.41.51.61.71.8依普利酮更好安慰剂更好p=0.59BPittetalfortheEPHESUSinvestigators.NEnglJMed2003;348:1309-21现在是39页\一共有47页\编辑于星期六β受体阻滞剂+他汀类药物302520151050061218243036月都不用(n=830)β受体阻滞剂(n=2004)他汀类(n=496)都用(n=1971)终点事件发生率(%)AHognestadetal.AmJCardid2004;93:603-6现在是40页\一共有47页\编辑于星期六心衰药物治疗效果尚可进一步扩大1363名治疗医师来自15个欧洲国家的11062名患者——IMPROVEMENTofHeartFailureProgramme100806040200%襻利尿剂噻嗪类利尿剂螺内酯ACEIβ受体阻滞剂ACEI+β受体阻滞剂AT1受体阻滞剂JGFClelandfortheIMPROVEMENTinvestigators.Lancet2002;360:1631-9现在是41页\一共有47页\编辑于星期六脂代谢紊乱的他汀类药物治疗现在是42页\一共有47页\编辑于星期六降低LDL-C能减少心血管发病率和死亡率S=他汀类药物治疗

P=安慰剂治疗二级预防()初级预防(

)普伐他汀乐伐他汀辛伐他汀阿伐他汀5.4(210)2.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)0510152025AFCAPS-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PCARE-SLIPID-P4S-PLIPID-SCARE-P4S-SAFCAPS-P%心血管事件发生率LDL-C,mmol/L(mg/dL)ASCOT-S*ASCOT-P*AdaptedfromKasteleinJP.Atherosclerosis.1999;143(suppl1):S17-S21.现在是43页\一共有47页\编辑于星期六提高HDL-C水平能降低心血管发病率和死亡率RubinsH.B.NEnglJMed1999;341:410-418现在是44页\一共有47页\编辑于星期六需要更加有效的治疗方案达到LDL-C治疗目标比例(%)020406080阿伐他汀10–80mg辛伐他汀10–40mg乐伐他汀20–80mg氟伐他汀20–80mg普伐他汀10–40mgACCESS研究N=2543名冠心病患者BallantyneCMetal.AmJCardiol2001;88:265–269现在是45页\一共有47页\编辑于星期六瑞舒伐他汀能显著减少LDL-C水平STELLAR研究瑞舒伐他汀阿伐他汀辛伐他汀普伐他汀*XXX–60–50–4