临床药物治疗学第一章绪论

联系方法李功奇主任，TEL：刘长灯，Email：第一页，共57页。

职业意向药学毕业生升学本科公务员其他生产CRA销售CRO医院药房毕业啦！第二页，共57页。当前我国药学工作三大热点

新药创制：研发具有自主知识产权的创新药物,特别是用于治疗严重危害健康的重大疾病的药物。

药学服务：临床药师参与药物治疗方案制定;开展治疗药物监测(TDM),为药物治疗提供科学依据;开展药物咨询

,宣传指导合理用药;参与输液配制(静脉药物配置中心）,避免配伍禁忌;开展药物不良反应(ADR)监察,保证用药安全。

药品监管：依法科学监管药品的研制、生产、流通和使用。第三页，共57页。药事服务费新医改方案：取消药品加成增设药事服务费,药事服务费纳入基本医疗保障报销范围。2009年8月11日《南方都市报》：广东药事服务费取代“药品入院加价15%”深圳湛江韶关先行试点，计划年内开收，将由医保支付费用怎样收，收多少？目前暂无标准（现还在争议中）什么是药事服务费？指患者接受在医院看病过程中医生开处方和药师审方、调剂、临床药学、用药指导、药品保管养护等服务所交的费用。

药事服务费在改变“以药养医”局面的同时，对药师提出了更高的要求：以前药师的作用被药品利润所掩盖，药学服务不能产生经济效益。现在既然收取“服务费”，就要和服务的价值挂钩，要体现服务者的经验水平，体现服务的质量。第四页，共57页。医院药学工作模式三大转变药物供应模式药学服务模式

（商业价值）（专业价值）化学模式化学-生物学-医学模式

（药品性质）（人体的效应）面向药品模式面向病人模式

（无差错事故）（指导合理用药）第五页，共57页。药师的药学服务范围解释和配制处方处方和处方调配中所用药物的评价有关临时配制处方中所涉及的调配和计算技术回答病人和其它专业医务人员的咨询临床药物治疗工作第六页，共57页。临床药物治疗工作得悉病史、用药记录、治疗史和处方后，药师应能够监护病人的治疗，并应有下述能力：能应用药物的药效学/药动学识别药物治疗是否适当，其中包括首选药物和其它治疗措施；识别治疗的终点，例如，合适的治疗期，理想疗效和现有疗效之间的关系；鉴别、收集和评价病人资料（例如：药代动力学参数，化验室检验结果、过敏性和临床观察）；识别和解决治疗中的问题，例如处方不恰当，重复处方，医源性和药源性疾病，病人不遵守医嘱以及误用和滥用药物等。第七页，共57页。临床药物治疗工作药师应能识别药物的相互作用和配伍禁忌并提出适当的解决办法；药师应通晓与病人所服药物有关的主要注意事项、警告、不良反应、副作用和毒性反应并能够：鉴别引起不良反应的机制；决定是否药物不良反应存在；识别药物毒性反应的主要症状；能采取措施纠正或防止不良反应、副作用和毒性反应。临床药师是熟悉临床的药物学家第八页，共57页。药品现状世界医药市场2009年销售额达8000多亿美元，2009年中国市场销售额达460亿美元。《中国常用药品集》：4500余种常用药品（其中化学药与生物制品2127种，中成药2396种），6000余种不同剂型的药品，15000余个药品通用名、英文名（中成药为汉语拼音）、别名、商品名、制剂名称等。其他临床较常用的药品2000余种，进口药品200余种SFDA网站：阿奇霉素片88个批准文号；阿奇霉素注射液43个；注射用阿奇霉素129个。第九页，共57页。发达国家药师准入门槛高—药学博士美国临床药学情况第十页，共57页。药学博士（PharmD）定义：向患者或卫生专业人员提供药物治疗方面相关信息的药物治疗专家或临床药学专家。（美国药学教学委员会）药学博士的职责:药品的调配、监护患者的健康、使药品在患者体内达到最佳治疗效果;培训消费者或患者处方药、非处方药的使用，建议医师、护士或其他卫生专业人员的用药决策;在药品的物理、化学、生物性质以及药品生产、使用方面等方面提供权威性的意见;保证药品的纯度、强度以及拒绝调配有害患者健康的药品。管理患者健康保健、保障患者最大治疗效果。一个称职的临床药师可替代3-5位外科医师的临床药物治疗工作，替代1-3位内科医师的药物治疗工作，并能提高药物治疗质量。

第十一页，共57页。美国临床药师培养概况历史与现状

1962年，DavidF.Burkholder（伯克霍尔德）在Kentucky（肯塔基）大学医疗中心创建了药物情报中心－里程碑；1974年，美国药学教育委员会颁布新的标准，Pharm.D.学位须按临床药学大纲规定，并需1500小时的“临床实习生”训练；1979年，Kansas（堪萨斯）州Missouri（密苏里）大学创立临床药学院；1989年，theAcademyofmanagedCarePharmacists成立；1997年，全美药学院中57所设置6年制Pharm.D学位的临床药学专业。AACP(美国药学院协会)规定2000年6月全面实行Pharm.D教育。Pharm.D学位是美国药学唯一入门学位第十二页，共57页。方式药学学士+2-4年临床药学课程与实践6年制临床药学专业（2年预科+4年药学）两种方式均要求1年临床实践美国临床药师培养概况第十三页，共57页。休斯顿大学药学院2年的药学预科：生物化学数学物理写作等一些基础课4年的专业课程:药学实践服务细胞生命科学有机系统生命科学药事管理药物制剂药事法律及伦理药房技术药效学药动学毒理学生理解剖及评价高级治疗学药学选修课公共药学或医院药学导论临床轮转—内科临床轮转—高级医院或公共药学临床轮转选修临床专题报告第十四页，共57页。我国的临床药师培养建立临床药学专业卫生部、教育部已于2004年5月正式发出通知建立临床药学专业,学制5年,临床用药实习1年现已有约23家医学院校药学院系建立临床药学专业、学制有7年、6年、5年、4年的不等在职教育培养2005年5月卫生部召开“临床药师培训工作研讨会”卫生部关于临床药师培训工作指导意见:建立卫生部临床药师培训基地建立临床药学教育指导专家组建立临床药师在职培训考核制度二年制、三年学位制培养硕士生第十五页，共57页。药学部门要建立

以病人为中心的药学管理工作模式，开展

以合理用药为核心的临床药学工作，参与

临床疾病的诊断、治疗，提供

药学技术服务，提高

医疗质量。《医院机构药事管理暂行规定》第十六页，共57页。药师工作临床化是全球药师职责的发展方向中国医院药师的工作必须临床化第十七页，共57页。药师工作临床化临床药理学药代动力学药物治疗学治疗用药协同临床个体给药方案疗效不良反应费用

在预防、诊断、治疗、抢救等医疗活动中参与并提供与用药相关的药学技术支持第十八页，共57页。《临床药物治疗学》第一章绪论第十九页，共57页。药物（Drug）是指用于治疗疾病并有特定适应症或功

能主治、用法用量的物质。药物来自于自然界的天然产物、用化学方法合成的化合物、用基因工程技术制备的蛋白质或多肽等。现在大多数药物是分子结构明确的单一物质，也有许多药物特别是“中成药”，是成分复杂的混合物。第二十页，共57页。药物治疗学(Pharmacotherapeutics)是研究药物预防、治疗疾病的理论和方法的一门学科。药物治疗是疾病临床治疗中应用最广泛的基本手段。任务：是运用药学相关学科(如药理学、临床药理学、生物药剂学等)基础知识，针对疾病的病因和临床发展过程，结合患者的病理、生理、心理和遗传特征，研究疾病临床治疗实践中药物合理应用的策略。目的：对患特定疾病的特定病人，制定和实施合理的个体化药物治疗方案，以获得最佳的治疗效果并承受最低的治疗风险。

第二十一页，共57页。一、临床药物治疗学的发展概况全开放系统广口瓶（70年代前）半开放系统塑料瓶及玻璃瓶（80年代）全密闭系统软袋（90年代）第三代输液容器第二代输液容器第一代输液容器输液容器的变革第二十二页，共57页。一、临床药物治疗学的发展概况简单到复杂、初级到高级、经验逐步上升到科学

远古时代人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗

疾病与伤痛——药物的源始

公元一世纪前后—我国的《神农本草经》及埃及的《埃伯斯医药

籍》（Ebers‘Papyrus）等。

明朝—李时珍的《本草纲目》（1596）

意大利生理学家F.Fontana（1720-1805）通过动物实验对千余种

药物进行了毒性测试，推断天然药物都有其活性成分。

德国化学家F.W.Serturner（1783-1841）首先从罂粟中分离提纯吗

啡。第二十三页，共57页。德国R.Buchheim（1820-1879）建立了第一个药理实验室，研究药物对机体生理生化功能的影响，许多传统药物的药理作用相继被证实或发现，大量新药亦不断出现，药物治疗开始逐步向科学化方向发展。

英国生理学家（1852-1925）提出的受体学说使药理学得到飞跃发展，第二次世界大战结束后出现了许多前所未有的药理新领域及新药，如抗生素、抗癌药、抗精神病药、抗高血压药、抗组胺药、抗肾上腺素药等。

近年来药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算，并促进了生物药学的发展。药效学方面逐渐向微观世界深入，阐明了许多药物作用的分子机制。第二十四页，共57页。

1980年，美国为其药学博士(PharmD)在读生开设药物治疗学课程；世界著名的“Pharmacotherapy”杂志于1981年在美国创刊；世界卫生组织(WHO)于1982年成立了一个基本药物应用专家委员会，对临床合理应用基本药物提出了原则指导意见；

1980年8月，国际药理联合会和英国药理学会在伦敦联合召开了第一届国际临床药理与治疗学会议，每隔3-4年召开一次；如第七届临床药理与治疗学会议于2000年7月在意大利召开，第八届于2004年在澳大利亚，第九届于2008年在加拿大。

1996年创刊《中国临床药理学与治疗学》

第二十五页，共57页。新药对人体的有效性和安全性还需要在治疗过程中作进一步的评价。不合理用药的危害：如细菌对抗生素的抗药性、不良反应和药源性疾病、药物资源的浪费等，已成为全球性的社会问题。临床用药实践仍较偏重于依赖临床经验用药，还没能全面正确地运用流行病学、病理学、病理生理学、临床药理学、生物药剂学等知识科学指导合理用药。药物治疗存在的问题第二十六页，共57页。

医生：对疾病的了解比较透彻，但对药物的结构特点、作用机制、体内过程等信息的掌握远不能满足临床合理用药的需求，需要药师的协助。（MIC）

药师：能掌握药物的理化性质和药理作用，但面对千变万化的病情和千差万别的个体，如何合理选用药物并实施个体化治疗，在医疗实践中还没有绝对的发言权。第二十七页，共57页。

临床上经常出现这样一种现象：诊断相同，症状相同，同一药物治疗，血药浓度也相同，而疗效却大相径庭,用传统的药代动力学原理无法解释。现代解释：个体差异或者遗传多态性，即与药物转运或作用相关的位点(如载体、受体、离子通道、药物代谢酶等)发生了变异。面对千变万化的病人，临床经验用药显得很无力，需要更为系统和科学的方法来制定个体化用药方案。第二十八页，共57页。

药物治疗学是应临床用药实践的需求发展起来的。

药物治疗学系统地阐述药物治疗的基本理论和方法，指导临床用药实践，帮助医生和药师提高临床药物治疗水平，保证病人得到合理的药物治疗。

第二十九页，共57页。二、临床药物治疗学的内容和任务药物治疗学在传统的药理学和医学之间起衔接作用。主要任务是帮助临床医师和药师对患者实施合理用药。合理用药包括几层含义：选用药物的药理作用能针对疾病的病因和病理生理改变。明确遗传多态性与药物反应多态性的关系，对药物产生的特异反应有应对措施。设计的给药途径和方法能使药物在病变部位达到有效治疗浓度并维持一定时间。治疗副作用小，即使有不良反应也容易控制或纠正。

第三十页，共57页。临床药物治疗学的内容和任务药物治疗学的内容包括：根据药物的药效学与药动学特点，选择针对疾病病因和病理生理改变发挥药效学作用而且能够到达病灶部位并能维持有效浓度的药物；根据疾病和药物特点设计给药方案、给药途径和方法；根据遗传多态性与药物反应多态性，优化药物的选择和治疗方案的制定；对药物产生的不良反应有应对措施第三十一页，共57页。举例姓名###性别男年龄49岁病案号######科别##病情及会诊救治原因：

病人因腰、腹部胀痛伴恶心、呕吐一天急诊入院。24小时尿量少于300ml，查血生化：Cr379μmol/L(男性正常：79.6-130.6),BUN14.6mmol/L（正常）,尿常规RBC7～8个/HP（5个以上为镜下血尿），肝功能ALT正常（<40u/L）。诊断为急性肾功能衰竭，经急救处理症状有所缓解，因考虑发病前有用药史（当日服去痛片2片，撒利痛2片，甲硝唑2片），要求药师会诊协助下一步治疗。第三十二页，共57页。药师参与情况：

药师参与会诊后多次查房，直观病情得知病人有脂肪肝史，本次发病前20余天来每日有较大量的饮酒史，发病当日有用药史。经分析考虑认为本病例系严重的药物不良反应，因果关系明确。提出以下治疗建议：治疗用药从简，保护肾脏。根据病情结合药物的毒副作用，预测肝脏很可能将出现损害，建议严密观察下复查肝功能。采用静点谷胱甘肽等保护肝脏。

对乙酰氨基酚、氨基比林、安替比林第三十三页，共57页。效果：药师协同临床医生，面对病人直接观察了解病情病史，进行ADR预测，病情发展证实药师的判断正确，经复查病人肝功能ALT由入院正常值29（u/L）逐步上升至123（u/L）。由于及时采用了有效药物保肝措施，应用谷胱甘肽等增加肝解毒酶活力，并经综合处置使得肝功能情况逐步好转（ALT下降至93u/L时病人要求出院治疗），避免了可能发生的严重肝损伤的不良反应后果。

第三十四页，共57页。影响药物对机体作用的因素药物、机体、疾病均能影响药物治疗作用的效果。药物方面：药物本身的理化性质、生产质量、药理作用特性、给药剂量、途径、时间、疗程、药物相互作用等都能影响药物疗效，同时使用的不同药物之间，也能产生药物反应方面的相互影响。机体方面：机体的遗传因素、心理、年龄、性别、生理病理状态等都影响药物疗效；疾病方面：病因、病理变化、疾病类型、病程以及同时患有的其他疾病也影响机体对药物的反应。因此，对疾病的药物治疗不能简单地将疾病和药物对号入座，而是要将相关药学知识与特定病人的实际生理特征和病情变化相结合，实施个体化的药物治疗。第三十五页，共57页。药物相互作用美国1977-1997年共发生危及生命的ADR846例，其中药物相互作用93例,占同期不良反应报告总数的11%;主要药物:中枢神经系统药物(如美托洛尔+氟西汀，苯妥英+胺碘酮);抗菌药物,免疫抑制剂等;平均每例赔偿130万美金!第三十六页，共57页。致残或致死的药物相互作用

对乙酰氨基酚+乙醇：乙醇能增加对乙酰氨基酚对肝脏的毒性

庆大霉素+二性霉素：肾毒性增强

胺碘酮+造影剂：碘甲状腺功能亢进症劳拉西泮+氯氮平：增加中枢抑制作用阿司米唑+多种被CYP3A4代谢药物美国1976-1995年，因ADR死亡447例，其中26例为药物相互作用所致。平均每例赔偿100万美金!第三十七页，共57页。三、药物治疗学与其它相关学科的关系药物治疗学不同于药理学，不同于临床药理学，不同于药物学。

药理学：研究药物和机体相互作用规律

药物对机体的作用：包括药效学和毒理学，研究药物对机体的作用、不良反应及其产生机制；

机体对药物的作用：指药动学，研究药物在机体内的吸收、转运、代谢、消除动态变化的规律。

药物学：阐述药物的理化性质、体内过程、作用(包括药物之间的相互作用)和作用机制、用途和不良反应等基本内容。药理学和药物学都是根据药物对机体的作用将药物进行分类。第三十八页，共57页。药理学与药物治疗学药理学与药物治疗学都是研究药物与人体相互作用的科学，但各有侧重。

药理学：侧重于药物作用的理论研究。

药物治疗学：侧重于研究药物的应用问题，着重研究在疾病防治中选择药物和用药方法以及制定药物治疗方案等实际问题。药理学是药物治疗学的理论基础，药物治疗学是药理学理论在临床的实际应用。第三十九页，共57页。临床药理学与药物治疗学临床药理学（Clinica1pharmacology）是以人体为对象，研究药物与机体（包括人体和病原体）相互作用规律的学科。这种相互作用包括药物对机体的作用和机体对药物的作用。临床药理学为临床合理用药提供依据，是药物治疗学的基础。从新药研究的角度看，临床药理学是新药研究的最后阶段，针对新药的临床疗效、体内过程及安全性等作出评价，制定给药方案，为药物的生产、管理以及指导临床合理用药提供科学依据。第四十页，共57页。药物治疗学关注疾病药物治疗学以疾病为纲，在阐述疾病的病因和发病机制、药物的作用和作用机制基础上，根据病人特定的病理、生理、心理状况和遗传特征，结合药物的经济学特点，阐明如何给病人选用合适的药物、合适的剂量、合适的用药时间和疗程，以期取得良好的治疗效果，避免不良药物反应和不良药物相互作用。每个常见病包括：病因和发病机制临床表现治疗原则药物治疗第四十一页，共57页。药物治疗学与内科学内科学重点关注疾病的临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗原则。临床表现：症状、体征、物理和生化检查的改变、疾病的分类或分型等。治疗原则：介入或手术治疗、物理治疗、药物治疗，但对千变万化的疾病和千差万别的个体，如何正确地选择和使用药物，则关注不够。发达国家的医疗机构，疾病的药物治疗由临床医师和药师共同负责，医师更关注分析疾病，药师更关注合理用药。我国多数医院没有设置临床药师的岗位，在体制和知识储备上，多数药师还不能做到与医师共同负责对病人的药物治疗。第四十二页，共57页。循证医学(EvidenceBasedMedicine，EBM)：是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的研究证据制定关于个体病人的诊治方案。循证：寻求可靠证据证据：证明某事物真实性的材料。（肺炎：文献、当地病原菌、指南）药物治疗学与循证医学第四十三页，共57页。EBM核心思想：在临床医疗实践中，对患者的诊治决策都应依赖于客观的科学证据，而不是某些个人的主观经验，尽管有些经验可能是正确的。EBM为合理药物治疗提供更加科学的证据，为评价疾病治疗的效果提供了可靠依据，但是其结论来自药物治疗学的研究和实践。EBM是寻求、应用证据的医学，它更强调的是一种医学研究和疾病治疗的唯物思想。第四十四页，共57页。根据证据的质量与可靠程度，大体可分为5级证据：一级证据，按照特定病种的特定疗法，收集所有质量可靠的、随机对照试验后所做出的系统评价结果。二级证据是单个足够样本量、随机对照试验给出的结果。三级证据是设置对照组，但未用随机方法分组的研究结果。四级是没有对照的系列病例观察结果。专家的意见。循证医学应用到药物治疗学中，就是尽可能应用对药物疗效和不良反应评价最佳的证据，制定对患者的用药方案。第四十五页，共57页。循证医学的目标提高医疗保健干预措施的效率，帮助人们制定遵循证据的医疗决策，以推动医药发展，保证医疗、教学、科研、制药各环节优质高效，节省资源，避免重复性劳动，以最小的投入，创造尽可能大的效益，在重大卫生决策上不致失误。尽可能少的卫生资源→最佳的临床效果第四十六页，共57页。指导、制定某些疾病治疗方案某种方法对某一疾病的有效性评价对患者的生活质量和预后结果循证卫生政策指导新药研究、开发、临床试验药物应用评价药物的遴选（基本药物目录、OTC目录、新药准入等）EBM的应用第四十七页，共57页。EBM对药物进行评价实例默克公司主动撤回万络（罗非昔布）（2004年）

这一决定是根据一项为期三年前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床实验－AAPROVe（万络预防腺瘤性息肉研究）做出的。该研究旨在评估曾患结肠直肠腺瘤的病人万络25mg3年对结肠直肠息肉复发的预防效果，有2586名病人参加。在该研究中，自用药18月后，与安慰剂相比，服用万络的病人中发生确定的心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加（3.6%和2.0%）。2007年11月9日,默克公司宣布近5万例在美国因未收到用药警告而服用罗非昔布“万络”造成严重心血管事件、甚至致死的赔偿为48.5亿美金，这还不包括境外患者，可能还涉及近万例。第四十八页，共57页。药物基因组学与药物治疗学药物基因组学(Pharmacogenomics)：是研究遗传变异与药物反应关系的科学，因此，药物基因组学也是未来临床合理用药的基础。在新药临床研究中通过分析患者基因型，选择能获得良好疗效并能避免严重不良反应的受试对象，减少新药临床研究的时间和费用。在基因组水平上，可预测个体用药过程中可能出现的一些严重的、可能威胁生命的药物不良反应，使药物治疗更安全、有效。在弄清楚某些药物对少数病人不产生疗效或易产生严重不良反应的基因组学后，可挽救过去在临床试验中未通过的药物。第四十九页，共57页。药物相关基因细胞色素P450酶系列（CYP）：药物代谢乙醛脱氢酶（ALDH2）：乙醇代谢p-糖蛋白（ABCB1）：耐药、吸收、转运巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）：早期骨髓抑制载脂蛋白（ApoE）：心血管疾病血管紧张素转化酶(ACE)：普利类药物敏感性β1受体、血管紧张素受体（AT1）：受体敏感性升高（降低）第五十页，共57页。临床90%以上的代谢性药物相互作用由CYP450酶活性的改变引起。CYP450的基因(遗传)多态性（Geneticpolymorphisms）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。

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