骨质疏松全程管理

个人简介

陈超，主任医师，安徽省立医院内分泌科副主任，硕士生导师，安徽省医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会常委，安徽省医学会内分泌分会委员，安徽省卫生系统青年领军人才（第五周期学术与技术带头人）。

第1页，共42页。骨质疏松症的临床表现寂静的杀手（多数无症状）骨痛体形的改变骨折第2页，共42页。我国骨质疏松症患者约7000万2007国际骨质疏松大会会刊．北京：中华医学会骨科学分会，2007：4．9．按全国2006年调查估算，在50岁以上人群中，约有6,944万人（男1,534万，女5,410万）患有骨质疏松症；约21,390万人存在低骨量（男10,043万，女11,347万）。《骨质疏松症中国白皮书（2008）》第3页，共42页。1JBoneMinRes7:1005-10,19922JBoneMinRes17:716-724,20023America’sBoneHealth:TheStateofOsteoporosisandLowBoneMassinOurNation.Washington,DC:NationalOsteoporosisFoundation1-12,2002骨质疏松性骨折已成为全球面临的难题在全球范围内一位女性在其整个生命中发生一次骨质疏松性骨折的风险为30-40%1在欧洲，每年每1000名年龄>50岁的女性中就有11例椎体骨折的发生2仅在美国就有800万女性罹患骨质疏松症，同时有2200万女性骨量减低3,年龄>50岁的女性因骨质疏松症导致骨折的发生率为50％第4页，共42页。发生骨折女性人数骨折发生率骨折发生率每1000人每年<–3.5>1.00.5to0.0–0.5to–1.0–1.5to–2.0–2.5to–3.01.0to0.50.0to–0.5–2.0to–2.5–1.0to–1.5–3.0to–3.5BMDT-scores发生骨折女性人数*NationalOsteoporosisRiskAssessmentStudy.1.Adaptedfrom:ArchInternMed.2004;164:1108-1112.52%新发脆性骨折发生在骨量低下阶段

0510152025303540455005010015020025030035040045018％52％NORA研究第5页，共42页。WasnichRD:PrimerontheMetabolicBoneDiseasesandDisordersofMineralMetabolism.4thedition,199950-70岁绝经后妇女椎体骨折的发生率明显高于其他部位髋部4030201050 60 70 80椎体腕部年龄每1000名女性年发病率第6页，共42页。LindsayRetal.JAMA285:320-23,20012725postmenopausalwomenrandomizedtoplacebo进入研究第一年051015新发椎体骨折发生率(%)初始椎体骨折数量RR=7.3(4.4,12.3)RR=5.1(3.1,8.4)RR=2.6(1.4,4.9)0112已有椎体骨折史的绝经后妇女，再发椎体骨折风险显著增加第7页，共42页。低生活质量骨质疏松性骨折骨质疏松性骨折的特点高发病率高死亡率高致残率高费用骨质疏松性骨折具有“四高一低”的特点第8页，共42页。治疗原则和方案选择1.治疗原则

2.治疗对象的选择

3.药物种类范围选择

4.药物单个应用的选择一线推荐二线推荐

5.治疗时机选择

6.疗程选择

7.联合和序贯治疗方案选择第9页，共42页。1.骨质疏松药物治疗原则a目标原则

1.主要目标：降低骨质疏松性骨折风险（预防首次和再次骨折）

2.具体目标：减缓、改善、矫治导致骨松性骨折的风险因素低骨量（骨量低下→骨松改变）异常骨代谢（转换状态）有关导致骨量和骨质量的危险因素（固有、非固有）1.BodyJJetal:OsteoporosInt,2010,21:1657-16802.CommingsSRetal:JBMR,2013,3:433-438第10页，共42页。

1.骨质疏松药物治疗原则b3.药物治疗的个体化原则人群差异性治疗可达目标:60’yr.≠85’yr.

个体差异性治疗1.Servermanetal:OsteoporosInt,2011,22:1-92.CummingsSRetal:JBMR,2013,3:433-438循证医学规范操作

个体化第11页，共42页。骨量年龄绝经5年内，雌激素下降速度最快，年骨量丢失率平均为5%；绝经5年后，骨丢失率也减慢到每年1%。治疗的时间窗在哪里？Window骨量峰值绝经第12页，共42页。2.药物治疗对象的选择a1.确诊骨松患者：BMD≤-2.5

脆性骨折

2.骨量低下患者：BMD-2.5≤-1.0+1项以上危险因素±骨折

3.无BMD测定时：

-已发生过脆性骨折

-OSTA筛选为“高风险”

-FRAX工具计算：髋部骨折概率≥3%

任何重要骨松性骨折概率≥20%原发性骨质疏松症诊治指南,2011版,CJOBMR,2011,4:2-17第13页，共42页。3.药物种类范围选择a.1循证医学证据（级别）

2.权威学术机构指南的认可

3.尽可能有行政当局的认可和批准也不妨碍科学地应用

有效+安全+方便+医保范围

指南有助经验治疗的不准确性文献资料的复杂性第14页，共42页。3.药物种类范围选择b.

我国FDA批准治疗骨质疏松症药物1.双磷酸盐类：口服：阿伦、依替、伊班、利噻、

静脉：唑来2.降钙素类：鲑鱼、鳗鱼3雌激素类4.选择性雌激素受体调节剂5.甲状旁腺激素6.锶盐7.活性VD8.VK9.植物雌激素10.中药：SFDA批准

原发性骨质疏松症诊治指南,2011版,CJOBMR,2011,4:2-17第15页，共42页。ACP指南对抗骨质疏松药物预防骨折的临床证据总结药物对骨折风险的作用和证据水平备注椎体骨折非椎体骨折髋部骨折双膦酸盐类阿仑膦酸钠↓；A↓；A↓；AFDA批准用于预防或治疗依替膦酸钠↓；A↔；B↔；AFDA未批准伊班膦酸钠↓；A↔；A未研究FDA批准用于预防或治疗利塞膦酸钠↓；A↓；A↓；AFDA批准用于预防或治疗唑来膦酸钠↓；A↓；A↓；AFDA批准用于预防降钙素*↓；B↔；A未研究FDA批准用于治疗；EMA不再批准用于治疗（因其可增加肿瘤发生的风险）雌激素↓；A↓；A↓；AFDA批准用于预防锶盐↓；A↓；A↓；A未批准特立帕肽↓；A↓；B↔；CFDA批准用于治疗SERMs雷洛昔芬↓；A↔；A↔；AFDA批准用于预防或治疗他莫昔芬↔；A未研究↔；AFDA未批准QaseemA,etal.AnnInternMed.2008;149(6):404-15.第16页，共42页。4.单个药物应用的选择a.

众多药物如何依次选用？第17页，共42页。4.单个药物应用的选择b.阿仑膦酸钠利塞膦酸钠

口服药顺应性差

胃肠道不能耐受

静注唑来膦酸伊班膦酸钠或锶盐

甲旁性激素抗RANKL抗体1、绝经早期、腰椎骨量下降为主骨质疏松女性SERMsHRT2、绝经中晚期（70岁以后）腰椎和髋部T值均<-2.5、男性骨质疏松3、重度骨质疏松T值均<-3.5、多次脆性骨折第18页，共42页。5.骨松症药物治疗疗程a

每一药物疗程：

1.按其药物自身特点(实验和临床)

骨药效起效、维持、消失时间

2.达到最大效益和维护目标所需的剂量和时间(临床证据)(安全性+有效性)

药物疗程取决于各药物自身的特点和已获得的临床研究结果第19页，共42页。5.骨松症药物治疗疗程

药物长期应用的临床试验和总结提供了疗程的循证依据1.双磷酸盐≥10年

2.SERM雷诺昔芬8年

3.雌激素6年

4.雷奈酸锶8年5.PTH18-24月第20页，共42页。6.骨松症药物治疗疗程NAMS:2010positionstatement.Menopause,2010,17:23-541.主张连续服药:衰老相关性慢性疾病治疗5年后停服会加速骨丢失，明显增加痛性椎体骨折2.双膦酸盐类：疗程3-5年风险评估后药物假期1-2年假期用药：SERM或其他非BPS类3.激素类和生物制剂类药物：一旦停用其疗效会较快消退，BPS后续维持疗效第21页，共42页。各类药物的推荐疗程及注意事项药物推荐疗程注意事项钙和维生素D（含活性维生素D）长期定期监测血、尿钙水平降钙素一个疗程≤3个月反应好可以间歇性重复使用PTH（特立帕肽）≤24个月双膦酸盐一般3-5年根据疗效反应和不良反应，酌情考虑停药或用药假期；疗效良好者可继续用雌激素尚无明确疗程限定，≤5年为宜每年评估禁忌证及利弊分析SERMs尚无明确疗程限定根据治疗反应而定锶盐尚无明确疗程限定，≤3年为宜根据治疗反应而定骨质疏松症诊断和质量控制标准第22页，共42页。阿仑膦酸钠10年研究（腰椎骨密度）01234567891002468101214年数平均百分比改变(±SE)

ALN5mg(n=78)ALN10mg(n=86)ALN20mg/ALN5mg/安慰剂(n=83)AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。(9.3%)p<0.001(13.7%)p<0.001(9.3%)p<0.001第23页，共42页。阿仑膦酸钠10年研究（髋部骨密度）ALN5mg(n=78)ALN10mg(n=86)ALN20mg/ALN5mg/安慰剂(n=83)AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。0123456789109012345678年数平均百分比改变(±SE)

(2.9%)p<0.05(6.7%)p<0.001(3.4%)p<0.001第24页，共42页。平均百分比改变尿NTxBSAP阿仑膦酸钠10年研究（骨转换）-70-60-50-40-30-20-100年数012345678910ALN10mgALN20mg/ALN5mg/安慰剂ALN5mg年数012345678910-90-80-70-60-50-40-30-20-100AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.NTx=尿1型胶原N端肽

BSAP=血浆骨骼特异性碱性磷酸酶骨转换率降低至绝经前的正常范围内。4,5第25页，共42页。第26页，共42页。长期使用阿仑膦酸钠的绝经后妇女（>3年，平均43个月），共100名，年龄50-80岁分为三组：继续使用阿仑膦酸钠；换为雷诺昔芬停药所有的受试者均观察2年研究设计第27页，共42页。3/30/2023换药后骨密度变化aVS.基线（P<0.05）；bVS.安慰剂(P<0.05)；cVS.RXL(P<0.05)；随访12、24个月三组骨密度的变化第28页，共42页。换药后骨转换标志物水平的变化一项随机研究比较了99例既往接受平均43个月的阿仑膦酸钠治疗的妇女，继续采用易维特、阿仑膦酸钠或安慰剂治疗24个月的骨密度和骨转换生物标志物。易维特使绝经后妇女骨转换标志物维持在绝经前正常水平，阿仑膦酸钠治疗4个月后使52%和66%的妇女PINP和CTX水平降低在绝经前正常范围以下。DanaMichalska.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism91(3):870–877.Tscore：平行虚线表示+2SD和-2SD的正常绝经前参照人群。a与基线相比有显著改变；b与安慰剂相比有显著差异；c与雷诺昔芬相比有显著差异；d与正常绝经前平均值相比有显著差异。PINP：1型胶原合成血清生化标志物；CTX：1型胶原降解血清生化标志物。随访12、24个月三组骨代谢的变化第29页，共42页。第30页，共42页。CosmanF,etal.NEnglJMed2005;353:566-5753个月周期性特立帕肽治疗:双能X线吸收法测定腰椎骨密度每日甲状旁腺激素+阿仑膦酸钠周期性甲状旁腺激素+阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠月腰椎体密度（与基线相比的变化%）第31页，共42页。CosmanF,etal.NEnglJMed2005;353:566-5753个月周期性特立帕肽治疗:双能X线吸收法测定全髋骨密度月髋骨骨密度（与基线相比变化%）每日甲状旁腺激素+阿仑膦酸钠周期性甲状旁腺激素+阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠第32页，共42页。3个月周期性特立帕肽治疗:P1NPCosmanF,etal.NEnglJMed2005;353:566-575每日甲状旁腺激素+阿仑膦酸钠周期性甲状旁腺激素+阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠月血清I型前胶原的N末端前肽（μg/L）第33页，共42页。第34页，共42页。第35页，共42页。第36页，共42页。第37页，共42页。6.联合和序贯治疗方案选择a1.双膦酸盐与SERMs序贯2.双膦酸盐与PTH序贯3.SERMs与PTH序贯4.PTH后续用双膦酸盐或SERMs维持5.