主要组织相容性复合体

主要组织相容性复合体第1页/共68页教学目的掌握：MHC的基本概念；掌握HLA抗原分子结构及其组织分布；掌握MHC的生物学功能。熟悉：人类MHC（HLA）复合体定位及结构、遗传特征。了解：小鼠H-2基因复合体结构及其表达产物和功能；HLA在医学上的意义。第2页/共68页重点难点重点：MHC的结构和特点

MHC的多态性

MHC在免疫应答中的作用难点：MHC与抗原肽的相互作用

MHC的多态性和多基因性第3页/共68页主要内容

概述

MHC的结构及其多基因特性

MHC的遗传学特点及其多态性

MHC分子与抗原肽的相互作用

MHC的生物学功能

HLA与临床医学第4页/共68页概述1、这种排斥反应的本质是什么？2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3、导致排斥反应发生的物质是什么？第5页/共68页

组织相容性抗原：移植抗原移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。

主要组织相容性抗原：能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原（MHA）。

次要组织相容性抗原：能引起弱而慢的排斥反应的抗原被称为次要组织相容性抗原（mHA)。第6页/共68页MHC复合体：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原，控制细胞间相互识别，调节免疫应答的一组具有高度多态性、含有多个基因座位，并紧密连锁的基因群。MHC人类MHC小鼠MHC编码MHC分子的基因组HLA复合体（第６Cs）编码的产物：HLA抗原（分子）H-2复合体（第17Ｃs）编码的产物H-2抗原第7页/共68页种MHC名称小鼠H2(histocompatibilitysystem2)大鼠RT1(AgB)人类HLA(humanleukocyteantigens)兔RLA(rabbitleukocyteantigens)豚鼠GPLA(guineapigleukocyteantigens)家猪SLA(susdomesticusleukocyteantigens)猴RhLA(rhesusmacaqueleukocyteantigens)不同动物中的MHC名称第8页/共68页第一节MHC的基因结构及其多基因特性第9页/共68页多基因性是指MHC由多个位置相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能组成MHC的基因传统上分为MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、MHC-Ⅲ类。

MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ类基因参与抗原提呈过程，T细胞的激活与分化，直接参与特异性免疫应答。MHC-Ⅲ类基因属于免疫功能相关基因，主要参与调控固有免疫应答第10页/共68页1.小鼠的MHC：H-2复合体一、经典的MHCI类和II类基因位于小鼠的第17对染色体;由Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因组成;Ⅰ类和Ⅱ类基因参与免疫应答的遗传调控;Ⅲ类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子;通常所说为MHCⅠ类和MHCⅡ类基因。第11页/共68页2、人的MHC（HLA）基因结构HLA（humanleukocyteantigen):最初在人的白细胞上发现的。HLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控。一、经典的MHCI类和II类基因第12页/共68页第13页/共68页HLA基因复合体位于人6p21.31，长3600bp，由224个基因位点；由HLAⅠ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因组成；HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（经典基因）；HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成；HLAⅢ类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因。2、人的MHC（HLA）基因结构第14页/共68页经典的HLAⅠ类基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，编码HLA-Ⅰ类分子，参与内源性抗原的递呈和免疫调控。经典的HLAII类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，编码HLA-Ⅱ类分子，参与外源性抗原的递呈和免疫调控。第15页/共68页二、经典Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达产物-HLA分子I型分子：分布最为广泛，存在于体内所有有核细胞的表面。只有少数特殊种类不表达，例如神经细胞和成熟的红细胞。II型分子：它的分布不如I类分子分布广泛，主要表达在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核细胞、树突状细胞、活化的T细胞等。（一）HLA抗原的组织分布第16页/共68页（二）HLA分子的结构第17页/共68页1.MHC－I分子的基本结构

由a、β两条多肽链组成；α链为重链，β链为轻链，又称为β2微球蛋白。同抗原肽结合同T细胞表面的CD8结合信号传导第18页/共68页肽槽由1和2两个结构域组成；肽槽的两端成封闭状；肽槽内一般有较浅的凹槽，接纳抗原肽的残基侧链。只能接纳9～11氨基酸残基的抗原肽；抗原结合槽（Peptide-bindingcleft）第19页/共68页9-11第20页/共68页第21页/共68页2.MHC-II类分子的基本结构由α链和β链组成的异源二聚体。同抗原肽结合同T细胞表面CD4结合参与信号传导第22页/共68页抗原结合槽（Peptide-bindingcleft）α1和β1结构域组成的肽结合区；结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞；由2个α螺旋和8个β片层组成；两端呈开放结构；容纳10～30个氨基酸残基组成的多肽(多为13-18肽）。多态性区：决定MHCⅡ类分子多态性的主要部（β1）。第23页/共68页肽槽由和链的1和1结构域组成；肽槽两端成敞开状；肽槽中的凹槽相对较深，接纳抗原肽的残基侧链。所接纳的抗原多为13-18肽；抗原结合槽（Peptide-bindingcleft）第24页/共68页第25页/共68页第26页/共68页第27页/共68页

HLAI类和II类抗原的结构、组织分布和功能特点类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能

I类A、B、Cα链β2mα1+α2共显性所有有核细胞表面识别提呈内源性抗原等

II类DR、DQ、DPα链β链α1+β1共显性APC，活化的T细胞识别提呈外源性抗原等第28页/共68页

MHC-Ⅰ分子与MHC-Ⅱ分子的肽槽比较

MHC-Ⅰ分子的肽槽MHC-Ⅱ分子的肽槽组成α1、α2结构域α1、β1结构域形状两端呈封闭状两端呈敞开状接纳氨基酸残基数9-11个13-18个肽槽内凹槽数5~6个，较浅。4个，较深。第29页/共68页二、免疫功能相关基因第30页/共68页(一)血清补体成分编码基因

表达的产物为C4、B因子和C2等补体成分。(二)炎症相关基因(三)非经典Ⅰ类基因:包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。(四)抗原加工提呈相关基因

1．蛋白酶体亚单位（PSMB）基因：

2．抗原加工相关转运物（TAP）基因：

3．HLA-DM基因：

4．HLA-DO基因：第31页/共68页第32页/共68页第二节MHC的遗传及多态性单元型遗传连锁不平衡多态性MHC的遗传特征第33页/共68页1.单元型遗传（haplotypes）单元型：紧密连锁在一条染色体上的MHC各位点的基因组合。MHC单元型作为一个单位遗传给下一代。MHC单元型终生不变，可作为个体的遗传标志。基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。表现型：不同个体的MHC抗原特异型别。第34页/共68页第35页/共68页HLA表型、单元型、基因型的关系第36页/共68页

MHC复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成了一个单元型。在遗传过程中，它作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。单元型遗传方式第37页/共68页第38页/共68页HLA的单元型的遗传特点亲代与子代之间必然有一个单元型相同同胞之间HLA单元型会出现三种可能两个单元型完全相同的机率为25%两个单元型完全不同的机率为25%一个单元型相同的机率为50%第39页/共68页2.连锁不平衡（linkagedisequilibrium)

由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。第40页/共68页3.多态性现象（polymorphism）多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。多态性原因:（1）HLA的基因为复等位基因；（2）HLA为共显性基因。第41页/共68页第42页/共68页MHC多态性的意义

赋予物种极大的应变能力，可抵御多种病原体，可能是高等动物抵御不利环境的一种适应性表现；可用于个体识别，但不利于寻找同种移植体供者。第43页/共68页第三节MHC分子与抗原肽的相互作用第44页/共68页锚定位：抗原肽上能和HLA分子抗原结合槽相互作用的特定位点。锚定残基：能与HLA分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽的特定氨基酸残基。一、肽与MHC分子结合的结构基础第45页/共68页共同基序：MHC分子所能结合的不同抗原肽带相同或相似的锚定位或锚定残基。锚定残基相同的抗原肽可以与同一种HLA分子结合一种型别的HLA分子可以结合多种不同特异性的抗原肽。第46页/共68页

一定的特异性：特定的MHC分子可凭借所需要的共同性基序选择性地结合抗原肽，在这个意义上，两者的结合具有一定的专一性。包容性：MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一关系，而是一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，故不同MHC等位基因产物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异。二、MHC分子与抗原肽相互作用的特点：第47页/共68页靶细胞靶细胞靶细胞第48页/共68页MHC限制性：CTL与靶细胞间、Th与巨噬细胞之间、Th和B细胞之间相互作用时，TCR不仅要识别抗原决定簇，还需要识别靶细胞或巨噬细胞、B细胞表面的MHC分子，这一现象称为MHC限制性。第49页/共68页第四节MHC的生物学功能第50页/共68页1)与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解）；2)作为CD8+T细胞的识别分子（CD8的配体）；3)参与胸腺内CD8+T细胞的分化、发育；4)抑制NK细胞的杀伤活性；5)诱导同种移植排斥反应。MHC－I生物学功能第51页/共68页1)参与外源性抗原的递呈；2)作为CD4+T细胞的识别分子（CD4的配体）；3)参与胸腺内CD4+T细胞的分化、发育；4)参与免疫应答调节－Ir基因产物调节；5)诱导同种移植排斥反应（宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反应）。MHC－II生物学功能第52页/共68页第53页/共68页第54页/共68页

第五节、HLA在医学上的意义

HLA与疾病的关联

HLA与器官移植

HLA与输血反应

HLA与亲子鉴定和法医学

HLA与母胎免疫第55页/共68页一、HLA与疾病的关系(一)HLA与疾病的相关性

HLA与疾病的相关性通常运用关联(association)进行研究。

关联：指两个遗传学性状在群体中的同时出现呈非随机分布，以相对危险率(relativerisk，RR)来评估。关于HLA与疾病关联的机制，有受体学说、分子模拟学说、连锁不平衡学说及免疫应答基因学说等。一般认为，不同病种与HLA的关联可能有不同的机制。

第56页/共68页第57页/共68页二、HLA与器官移植的关系

器官移植是近代医学重要治疗手段之一。被移植的器官或组织的存活率高低，与供、受者间的HLA抗原是否匹配及匹配程度密切相关。近年发现，HLAⅡ类抗原的配合比Ⅰ类抗原更为重要。骨髓移植时，只有供、受者间两个HLA单倍型相同的情况下才容易获得成功。第58页/共68页

三、HLA与输血反应的关系

临床上发现，多次接受输血的病人可发生非溶血性输血反应，主要表现为发热、白细胞减数与荨麻疹等。这类输血反应的原因大多是由于病人血液中存在着抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体所致。供血者血液中如含高效价的此等抗体，亦可引起输血反应。因此，对于多次接受输血者应注意选择HLA抗原相同和不含有抗HLA