金属材料在血管支架和带药冠脉支架方面研究与应用-王宇、朱亮

背景介绍近年来，随着人们生活水平的不断提高，各种心血管疾病的发病率正呈逐年升高趋势。世界卫生组织预计，到2030年，每年将会有约2360万人死于心血管疾病[1]。事实上，在中国，心血管病死亡率早已占据疾病死亡构成的首位。2014年中国农村、城市居民主要疾病死因构成比1990-2014年中国居民心血管病死亡率变化农村心血管病死亡率从2009年起超过并持续高于城市水平。图表来源：《中国心血管病报告2015年》第一页，共30页。背景介绍CharlesDotterandMelvinJudkins等[2]首先在1964年提出了血管内介入治疗的概念。1977年，Gruentzig等[3]进行了第一例经皮冠状动脉成形术，Sigwart等[4]在1986年第一次报道了自扩张的冠状动脉支架，1987年，球囊扩张支架首次应用于人体[5]。冠状动脉来源：心血管支架植入术示意图来源：第二页，共30页。相关概念血管支架是指在管腔球囊扩张成形的基础上，在病变段置入内支架以达到支撑狭窄闭塞段血管，减少血管弹性回缩及再塑形，保持管腔血流通畅的目的。部分内支架还具有预防再狭窄的作用。主要分为冠脉支架、脑血管支架、肾动脉支架、大动脉支架等。冠脉支架是通过传统的球囊扩张导管，把支架植入血管狭窄区，以防止经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄。冠脉支架可分为金属裸支架和药物涂层支架。药物涂层支架，也有地方称药物洗脱支架，也有叫药物释放支架，英文均为drugelutingstents，DES(以下均用DES简称)。金属裸支架和DES有什么区别呢？第三页，共30页。血管支架发展历程

第一代支架是金属裸支架，它使介入治疗变得更安全（相比于单纯球囊扩张术），当血管发生堵塞时马上用支架把血管撑开，就能解除危险，再狭窄率约为10%~20%。主要包括金属钽、医用不锈钢及钛合金等。但这些金属支架材料不可降解，在植入人体后若发生ISR（支架内再狭窄），需要永久保留体内，增加了引发再狭窄的风险程度，或者只有通过二次手术取出，这样无疑增加了病人的痛苦。来源：第四页，共30页。血管支架发展历程第二代血管支架DES，是通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物(主要是雷帕霉素以及相关衍生物、紫杉醇等)，在支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制的释放至心血管壁组织抑制平滑肌细胞的过度增殖，从而抑制了新生内膜的增生，有效地降低了再狭窄发生率[6,7]，只有5%~10%。DES主要由三部分构成，分别是金属作为基底，雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇等作为抗平滑肌细胞增殖药物，高分子聚合物作为药物载体。图片来源：第五页，共30页。血管支架发展历程第三代血管支架是生物可降解支架。血管支架发生血管内再狭窄的时间为手术后的6个月，理想的支架应该是在这一时间内，完成支撑血管与使血液畅通的使命，而后支架自行降解，最后被完全吸收。支架吸收后，如果需要二次植入，可在原位置重新放置支架。目前，研究较多的的可降解支架材料主要有可降解高分子材料、铁合金[8,9]和镁合金材料[10,11]。图片来源：第六页，共30页。血管支架用金属材料——医用不锈钢医用不锈钢早已用于临床，它的理化性能稳定、无毒，具有良好的生物相容性和抗凝性。316L不锈钢被广泛作为支架植入材料，美国材料实验协会(ASTM)也推荐316L作为金属植入材料。其成分见下表。第七页，共30页。血管支架用金属材料——医用不锈钢镍在不锈钢中作为一种重要的合金元素，可以使不锈钢形成稳定的奥氏体结构，从而改善其耐蚀性能、可塑性、可焊接性以及韧性等。但是镍元素具有致敏性，容易导致镍接触性皮炎，发病几率高，过敏者更易发生湿疹。如果镍在人体内聚集过多，则容易引起毒性效应，进而破坏细胞，导致炎症反应发生，有致畸、致癌的潜在危害。当不锈钢材料植入体内后，难免会引起腐蚀，镍离子就会解离到周边组织，进而诱发过敏反应，造成感染等。为避免镍带来的危害，开发出无镍不锈钢材料是一个必然趋势。近年来，在通过改进材料的加工技术来提高现有医用不锈钢综合性能的基础上，利用氮元素(或者氮与锰共同作用)代替钢中的镍元素来稳定不锈钢中的奥氏体结构，从而获得更优良的力学性能和抗腐蚀性能。第八页，共30页。血管支架用金属材料——医用不锈钢BIOSS4型不锈钢是中科院沈阳金属所开发的无镍奥氏体不锈钢。Ren等研究了BIOSS4型不锈钢的力学性能、抗腐蚀性能和血液相容性，并与现在常用的316L型医用不锈钢进行了对比[12]。下表是两者的主要成分对比第九页，共30页。血管支架用金属材料——医用不锈钢下表是固溶态的BIOSS4型不锈钢与316L型不锈钢的力学性能对比。与常用的316L型不锈钢相比，高的氮含量使BIOSS4型不锈钢既有高的强度又有好的韧性。固溶态的BIOSS4型不锈钢的强度是316L型不锈钢的2~3倍，而且它的塑性仍然处于一个高的水平，韧性下降也不大。第十页，共30页。血管支架用金属材料——医用不锈钢下面两幅图表分别是两者在0.9%的NaCl溶液和人工模拟血浆中的阳极极化曲线和点蚀电位。通过比较可以看出，BIOSS4型不锈钢的抗腐蚀性较好，其优异的抗腐蚀性能使它作为植入材料，在人体中的腐蚀产物具有极小的毒性和敏感反应。第十一页，共30页。血管支架用金属材料——医用不锈钢下面两幅图分别是两种不锈钢在新鲜人血血浆中浸泡25min和3h后的试验结果。在相同条件下血小板在BIOSS4型不锈钢上的附着数量明显少于316L型不锈钢，说明BIOSS4型不锈钢具有非常优异的抗血小板粘附能力。实验结果表明，BIOSS4型不锈钢具有良好的综合性能，具备作为医用不锈钢的优势和潜力。第十二页，共30页。血管支架用金属材料——医用不锈钢高氮无镍奥氏体不锈钢相比传统医用不锈钢仅仅是成分上的差异，即摒弃了镍而加入了氮，而奥氏体结构未变，但其却表现出更为优良的血液相容性，是加氮的贡献还是去镍的影响，国内外的研究者也没有给出明确的结论。高氮无镍不锈钢材料具有更优良的力学性能、耐腐蚀性能和良好的生物相容性，血液相容性更好。然而，要实现其临床的广泛应用，仍然有很多问题需要解决，例如:氮含量的控制以及在材料中的作用机制。第十三页，共30页。血管支架用金属材料——钛合金钛合金具有良好的生物相容性，能与有机体有效匹配，被认为是一种很有前途的种植体材料。钛与铝、钒、铁、锆、钼、镍等元素形成合金，在不同程度上提高了材料的物理机械性能。有些钛合金材料还具有形状记忆功能，如Ti-Ni,Ti-Ni-Nb等。下表是钛及其合金的性能参数。第十四页，共30页。血管支架用金属材料——钛合金

Gao[13]等将NiTi合金支架植入猪骼动脉中，于术后18个月取出，结果未发现异体排斥症状和炎症反应，且血流畅通。马根山[14]等将锥形NiTi合金支架植入猪右侧骸动脉，结果显示NiTi合金具有良好的血液相容性。ArmitageD.A.等[15]报道不同表面处理过的NiTi合金均没有表现出细胞毒性和溶血现象。皇甫强等[16]研究结果表明TLM钛合金支架具有优良的生物相容性，柔顺性优于316L不锈钢支架，径向回缩率也在可行范围内。西北有色金属研究院于90年代在全国率先开始自主研发新型近α型医用钛合金材料，成为国内第一个综合性能可以与Ti-6A1-7Nb相媲美的钛合金材料。2002年至2005年，该院又在全国首次研制出两种新型β型钛合金:TLE和TLM。这两种钛合金具有优良的生物相容性和力学相容性，能够顺利加工成心血管支架。其中，TLM新型钛合金材料已经通过了国家药品生物制品检定中心的生物医学评价检验。第十五页，共30页。血管支架用金属材料——钛合金镍钛形状记忆合金拥有其他金属难以媲美的超强的弹性性能、抗弯折性及生物适应性，由这种合金材料加工而成的医用支架，利用微创介入技术通过放送器植入到人体血管内，在主动脉夹层治疗方面起到了良好的效果。2015年6月1日，波士顿科学于上海宣布，其下肢动脉疾病解决方案中的核心产品——最新一代镍钛外周血管自扩张型支架系统INNOVA™正式在中国上市。第十六页，共30页。血管支架用金属材料——镁合金镁金属的化学活性高，在其表面形成的氧化镁钝化膜能够抑制镁基体的腐蚀反应，但是在含有氯离子的溶液介质中，氧化镁钝化膜容易被破坏，腐蚀加速。正是因为有此特性，镁及其合金作为可降解医用材料成为可能。镁及其合金来源丰富，价格低廉，镁占自然界元素含量的2.77%，提取相对容易，价格是钛金属的三分之一。镁及其合金因其良好的力学性能、生物相容性以及生物可降解性近年来逐渐成为植入体材料特别是血管支架材料领域研究热点。第十七页，共30页。血管支架用金属材料——镁合金将镁基合金材料与目前广泛使用的不锈钢、钛以及钛合金的力学性能进行比较，结果如下表所示，可以看出镁合金材料力学相容性较好。第十八页，共30页。血管支架用金属材料——镁合金镁合金作为血管支架材料在动物实验和临床试验方面己经有了相当一部分的研究工作。首篇关于镁合金可降解血管支架的报道在2003年，德国Biotronik公司报道了公司自行研发的AE21镁合金支架植入猪的冠状动脉的研究，术后10-35天观察到由于内膜增生造成的40%的管腔直径损失(p<0.01,35-56天观察到血管重塑25%的管腔再扩大(p<0.05,无炎症反应[17]。DiMario[18]和Waksman[19]的镁合金支架动物实验研究表明，植入6天镁合金支架即内膜化，28天支架发现腐蚀迹象。术后12周，镁合金支架组最小管腔内径高于不锈钢组((1.68mmvs1.33mm)(如下图)。第十九页，共30页。血管支架用金属材料——镁合金我国也进行了一些镁合金血管支架的动物实验研究。李海伟[20]研究了中科院金属所研制的AZ31载雷帕霉素涂层的血管支架在兔腹主动脉中的降解情况和抑制新生内膜的作用，结果表明支架降解速度偏快，载药对于抑制新生内膜有较明显作用。丁健[21]对上海微创公司提供的MPM镁合金支架也进行了动物实验，指出该合金体内在6个月内完全降解。上海交通大学袁广银教授开发的Mg-Nd-Zn-Zr材料以其均匀降解的优势在兔腹动脉中也表现出了良好的结果[22]。我国国内还没有临床试验的开展。第二十页，共30页。血管支架用金属材料——镁合金利用镁合金的易腐蚀性能来制作可降解医用材料必须对镁合金的腐蚀机理有清楚的认识。金属镁及镁合金在潮湿环境、酸性及中性介质中极易发生腐蚀。其反应方程式如下：第二十一页，共30页。血管支架用金属材料——镁合金下图给出了镁合金在生理环境中的腐蚀降解机理[23]。在接触到体液后，镁合金被氧化成镁离子(反应1-1)，并释放电子，释放的电子被阴极反应所消耗(反应I-2)。这种反应会均匀发生，直至在镁合金上产生出第二相颗粒和基体构成电偶腐蚀。同时，有机分子，如蛋白质，氨基酸和脂质体等会在镁合金表面吸附(图a,b)。第二十二页，共30页。血管支架用金属材料——镁合金反应产生的Mg(OH)2沉积在金属表面，在一定程度上在后期对基体有保护作用，然而在酸性条件或者含有氯离子的溶液中，Mg(OH)膜层完整性遭到破坏且在腐蚀过程中发生Mg(OH)2+2CI→MgCl2+20H-反应，腐蚀产物被降解，使得暴露的镁基体将加快腐蚀[106,107](图c)。随着腐蚀降解逐渐发展，由于局部碱性会导致钙磷沉积，同时细胞也会粘附在表面。随着植入时间延长，逐渐在表面形成组织，此时，镁合金可能会有颗粒状腐蚀产物脱落，脱落的产物会被周围的组织包裹，可能会被包裹后直至最后完全降解(图d)。第二十三页，共30页。血管支架用金属材料——镁合金AMS是最早用于临床的镁合金支架，该支架由管状镁合金经激光雕刻而成，具有与金属支架类似的机械支撑力。第一代AMS（AMS1.0）无抗增殖药物，因降解速度过快，植入血管2月后即完全降解，导致了晚期管腔回缩。目前该支架已被重新设计，新一代AMS（DREAMS支架）降解过程已延长至6个月。综合镁合金支架的动物体内研究和临床实验研究，制约镁合金作为心血管支架材料临床使用的最关键的问题是其在人体内过快的降解速率:镁合金过快的降解速度使得其在血管内皮化及血管修复未完成前提前失去了支撑血管的力学性能，导致血管的早期弹性回缩;另外，降解产物的局部积累对靶向血管部位的影响还需要进一步研究。第二十四页，共30页。讨论部分学者的“裸金属支架无用论”，DES是否会淘汰裸金属支架，或者两者哪个更好？第二十五页，共30页。讨论近期公布于欧洲心脏病学会年会（ESC2016）[24]的研究结果显示，第二代药物涂层支架（DES）与当代裸金属支架（BMS）在死亡及心梗发生率方面的结果是相似的。这是迄今为止最大的PCI随机试验。然而，DES组的支架血栓或再次血运重建需求更少。来自特罗姆瑟大学的KaareHaraldBønaa等人随机对9013例稳定性心绞痛（n=2636）或ACS（n=6377）患者进行DES或BMS治疗，术者可以使用任何当前可用的支架。主要结局是全因死亡及非致死性原发性心梗复合终点，随访5年。6年时，DES组的主要结局发生率为16.6%，BMS组为17.1%（HR=0.98；95%CI，）；两组的全因死亡（HR=1.1；95%CI，）或原发性急性心梗（HR=0.91；95%CI，）发生率无明显差异。Bønaa与其同事发现，DES组的再次血运重建（16.5%vs.19.8%；HR=0.76；95%CI，0.85）及明确支架血栓（0.8%vs.1.2%；HR=0.64；95%CI，0.41-1；P=.0498）率更低。作者们表示，正如他们所预料的，DES降低了再次血运重建的需求，但该效果远不如预期的那么理想。与现有的BMS相比，36%的患者需要植入最新的DES来预防再次血运重建。两组患者的生活质量评估也无差异。这些结果打破了部分学者的“裸金属支架无用论”，NORSTENT研究发现并不值得惊讶，因为以往的冠脉支架证据已经证实了此类支架的临床效果。第二十六页，共30页。讨论专家观点SripalBangalore

纽约大学朗格尼医学中心已有的大多数DESvs.BMS对比都是使用过时的BMS，所以本研究的优势在于对最新的DES和BMS进行了随机化头对头比较。患者的事件发生率很低，6年中的支架血栓发生率仅为1.2%，这代表着支架治疗技术的进步。显而易见，更薄的支架已经发挥了明显的作用。SYNTAX试验曾就新DES与老BMS进行对比，其支架血栓发生率就高达6%。这样的结果并不稀奇。DES减少了血运重建需求及支架血栓发生率，后者已经得到了很多随机试验与meta分析的证实。两组的主要终点无差异，这引发了很多讨论，所以我们也需要谨慎解读这一结果。首先，几乎没有发生支架相关事件，支架只能预防支架相关事件。如果100例患者死亡，则支架相关死亡就是很小的一部分，研究需要纳入10000余例受试者才能显示出差异。因为在这种事件发生率极低的背景下，我们无法看到明显的区别。我认为无法完全排除死亡或心梗的差异，但是DES似乎可以减少非致死性原发性心梗的发生。无论是从血运重建需求还是支架血栓发生率方面来讲，DES都有一定的优势。

第二十七页，共30页。参考文献[1]WHOMediumCenter(世卫组织媒体中心)．CardiovascularDis-ease(心血管病)［EB/OL］．(2011－09)［2012-03-10］．．who．int/mediacentre/factsheets/fs317/zh/index．html.[2]DotterCT，JudkinsMP．TransluminalTreatmentofArterioscleroticObstruction，DescriptionofaNewTechnicandaPreliminaryReportofItsApplication［J］．Circulation，1964(30):654－670．[3]GruentzigAR．PercutaneousTransluminalCoronaryAngioplasty［J］．SeminRoentgenol，1981(16):152－153．[4]SigwartU，PuelJ，MirkovitchV，etal．IntravascularStentstoPreventOcclusionandRestenosisafterTransluminalAngioplasty［J］．TheNewEnglandJournalofMedicine，1987(316):701－706．[5]KauffmannGW，WenzW．IntraluminalPalmazStentImplantation．TheFirstClinicalCaseReportonaBalloon-ExpandedVascularProsthesis［J］．Radiologe，1987(27):560－563．[6]MosesJW,LeonMB,PopmaJJ,etal.Sirolimus-elutingstemsversusstandardstemsinpatientswithstenosisinanativecoronaryartery[J].NewEnglandJournalofMedicine,2003,349(14):1315一I323.[7]StoneGW,EllisSG,CoxDA,etal.Apolymer-based,paclitaxel-elutingstentinpatientswithcoronaryarterydisease[J].NewEnglandJournalofMedicine,2004,350(3):221-231.[8]PurnamaA,HermawanH,MantovaniD.BiodegradableMetalStents:AFocusedReviewonMaterialsandClinicalStudies[J].JournalofBiomaterialsandTissueEngineering,2014,4(I1):868-874.[9]LinW,ZhangG,CaoP,etal.Cytotoxicityanditstestmethodologyforabioabsorbablenitrifiedironstmt[J].JournalofBiomedicalMaterialsResearchPartB:AppliedBiomaterials,2014.[10]MaoL,ShenL,ChenJ,etal.EnhancedbioactivityofMg-Nd-Zn-ZralloyachievedwithnanoscaleMgF2surfaceforvascularstmtapplication[J].ACSappliedmaterials&interfaces,2015.[11]WangJ,GiridharanV,ShanovV,etal.Flow-inducedcorrosionbehaviorofabsorbablemagnesium-basedstems[J].ActaBiomaterialia,2014,I0(12):5213-5223.第二十八页，共30页。[12]RENY，YANGK，etal，Nickel-freeStainlessSteelforMedicalApplications[J]．JMaterSciTechnol，2004,20（5）：571-573．[13]GaoJL,LuanZ,BeiYJ.Experimentalstu街ontheimplantationoftitaniumnickelshapememoryalloyintravascularstmtindogsandpost-operativeobservation[Z].ProceedingsoftheInternationalSymposiumonShapeMemoryMaterials,BeijingChina,1994,626-630[14]马根山，黄峻，土敬良.钦镍形状记忆合金血管内支架组织相容性研究[J].中国生物医学工程学报，1995,14(3):198~201.[15]ArmitageD.A.HaemocompatibilityofsurfacemodifiedNiTi[J].USA:SMST-97,1997.[16]皇甫强，于振涛，罗丽娟，牛金龙，张亚峰，贺新杰.新型高强度钦合金血管支架的制备与性能研究[J].稀有金属，2006,12:125-128.[17]HeubleinB,RohdeR,KaeseV,etal.Biocorrosionofmagnesiumalloys:anewprincipleincar