精准医学时代肺癌诊疗策略与实践

精准医学时代的到来2015年1月30日：美国奥巴马总统在国情咨文中正式宣布将“精准医学计划”项目列为国策2015年2月26日：美国学者Collins和Varmus在NewEnglandJournalofMedicine杂志发表题为“精准医学新计划”的文章，“精准医学”项目的：短期目标是为癌症治疗找到更多更好的治疗手段长期目标则是为实现多种疾病的个性化治疗提供有价值的信息精准医学的定义：应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案詹启敏.中华神经创伤外科电子杂志2015;1(5):1-3.第一页，共42页。肺癌精准医学从IPASS研究开始ReckM,etal.ExpertRev.AnticancerTher2010;10(6):955-965.048121620240.00.20.40.60.81.0易瑞沙

EGFRM+(n=132)

易瑞沙

EGFRM-(n=91)

卡铂紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂紫杉醇EGFRM-(n=85)PFS概率EGFRM+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p<0.0001EGFRM-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p<0.0001亚组与治疗交互检验

p<0.0001随机后时间(月)第二页，共42页。十项随机III期临床研究验证了TKI的卓越疗效研究治疗患者例数中位PFS(月)中位OS(月)RR(%)IPASS易瑞沙vs.

卡铂-紫杉醇132vs.1299.5vs.6.321.6vs.21.971.2vs.47.3WJTOG3405易瑞沙

vs.顺铂-多西他赛86vs.869.2vs.6.336vs.3962.1vs.32.2NEJ002易瑞沙vs.

卡铂-紫杉醇114vs.11410.8vs.5.427.7vs.26.673.7vs.30.7OPTIMAL厄洛替尼vs.卡铂-吉西他滨82vs.7213.1vs.4.622.7vs.28.983vs.36First-Signal易瑞沙vs.顺铂-吉西他滨26vs.168.0vs.6.327.2vs.25.684.6vs.37.5EURTAC厄洛替尼

vs.顺铂-多西他赛/吉西他滨86vs.879.7vs.5.219.3vs.19.558vs.15LUX-Lung3阿法替尼

vs.顺铂-培美曲塞230vs.11511.1vs.6.931.6vs.28.256vs.23LUX-Lung6阿法替尼vs.

顺铂-吉西他滨242vs.12211.0vs.5.623.6vs.23.566.9vs.23ENSURE厄洛替尼vs.顺铂-吉西他滨110vs.10711.0vs.5.526.3vs.25.562.7vs.33.6CONVINCE埃克替尼vs.培美曲塞-顺铂148vs.137296dvs.219d未报告64.8vs.33.8ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.第三页，共42页。随着靶点选择的精确，

TKI带来的生存获益越来越显著1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346(2):92-98.2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26(21):3543-3551.3.FukuokaM,etal.JClinOncol2011;29:2866-2874.4.InoueA,etal.AnnOncol2013;24:54-59.5.ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.

36ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)58.011.821.927.705101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者40月第四页，共42页。对于EGFR突变阳性患者，

TKI的生存贡献要高于传统化疗ZhouC,etal.AnnOncol2015;26:1877-1883.仅接受EGFR-TKI(n=31)仅接受化疗(n=20)接受EGFR-TKI+化疗(n=99)Log-rankP<0.0001HR(95%Cl)仅EGFR-TKIvsEGFR-TKI+化疗：1.69(1.08-2.66)化疗vsEGFR-TKI+化疗:2.97(1.74-5.0)0510152025020406080100OS(%)时间(月)303540455055第五页，共42页。从化疗到TKI治疗，患者生活质量的改善有目共睹第六页，共42页。精准医学时代的肺癌诊疗策略究竟如何？第七页，共42页。策略一：所有患者，常规检测第八页，共42页。明确靶点是肺癌精准医学的基础EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因中国(n=354)日本

(n=411)AnSJ,etal.PLoSOne.2012;7(6):e40109.SerizawaM,etal.Cancer2014;120(10):1471-1481.第九页，共42页。驱动基因检测带来的临床获益结论：伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究KrisMG,etal.JAMA2014;311(19):1998-2006.LCMC1.0:数据完整患者的生存随访(n=938)01234500.20.40.60.81.0生存率Log-rankP<0.001时间(年)无驱动基因(n=360)2.08年有驱动基因无靶向治疗(n=318)2.38年有驱动基因有靶向治疗(n=260)3.49年第十页，共42页。为了明确驱动基因以指导临床

多部指南均强调治疗前的基因检测晚期非鳞癌的NSCLC患者应进行EGFR突变检测；除了从不吸烟或者很少吸烟的鳞癌患者(每年<15包)外，已确诊鳞癌患者不推荐进行EGFR检测欧洲临床肿瘤协会(ESMO)指南美国国立综合癌症网络(NCCN)指南腺癌、大细胞癌、NOS(nototherwisespecified，即组织学类型无法确定)等NSCLC应进行EGFR突变检测；非吸烟、小活检标本或混合型组织学类型的鳞癌患者也可考虑进行EGFR突变检测；可采用多种方法进行检测中国非小细胞肺癌EGFR突变检测专家共识所有肺腺癌患者(或者混合腺癌成分的肺癌)，不考虑性别，种族和吸烟情况的特征，都应进行EGFR检测NCCNGuidelines®

Non-SmallCellLungCancerVersion4.2016.ReckM,etal.AnnOncol2014;25(Suppl3):iii27-iii39.中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家组.中华病理学杂志2016;45(4):217-220.第十一页，共42页。中国EGFR突变检测现状YatabeY,etal.JThoracOncol2015;10(3):438-445.新诊断患者数接受EGFR突变检测患者数检测率(%)95%Cl(%)下限上限全组12086220718.317.619男性8438128315.214.516女性364892425.323.926.8腺癌5460165230.329.131.5其他形态学类型661553087.48.7鳞癌36043399.48.510.4第十二页，共42页。EGFR基因突变检测目前存在的问题临床上约10-15%的患者无法获得组织标本。一代TKI耐药后的二次活检困难较大，难以通过二次活检实时监控耐药进展情况。1.2.ChouaidC,etal.LungCancer2014;86(2):170-173.DouillardJY,etal.BrJCancer2014;110(1):55-62.第十三页，共42页。ctDNA血液检测可作为组织检测的有效补充SantarpiaM,etal.BiomarkMed2016;10(4):417-430.《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》制订专家组.中华医学杂志2015;95(46):3721-3726.避免复杂、疼痛且昂贵的操作整个基因全景状态的代表性更广泛(包括原发灶和多个转移灶)可反复多次获取，实现实时动态监测，提高全程管理水平便于获取实时监测第十四页，共42页。IFUM研究：血液检测阳性可以指导TKI用药IFUM(易瑞沙后续评估)研究中，血液与配对组织不同EGFR突变状态患者ORR的一致，19外显子缺失患者PFS也一致(10.3月vs9.6月)DouillardJY,etal.JThoracOncol2014;9:1345-1353.ORR(%)PFS(月)组织血液ctDNA检测EGFR突变阳性可用于指导EGFR-TKI治疗第十五页，共42页。小结(一)所有中国NSCLC患者均应在治疗前进行EGFR突变筛查，明确突变状态后再进行临床治疗在无法取得组织标本时，血液检测可作为可靠的补充第十六页，共42页。策略二：突变患者，靶向先行第十七页，共42页。从PFS和缓解率看，十项随机研究奠定了TKI在

EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位研究治疗患者例数中位PFS(月)RR(%)IPASS易瑞沙vs.

卡铂-紫杉醇132vs.1299.5vs.6.371.2vs.47.3WJTOG3405易瑞沙

vs.顺铂-多西他赛86vs.869.2vs.6.362.1vs.32.2NEJ002易瑞沙vs.

卡铂-紫杉醇114vs.11410.8vs.5.473.7vs.30.7OPTIMAL厄洛替尼vs.卡铂-吉西他滨82vs.7213.1vs.4.683vs.36First-Signal易瑞沙vs.顺铂-吉西他滨26vs.168.0vs.6.384.6vs.37.5EURTAC厄洛替尼

vs.顺铂-多西他赛/吉西他滨86vs.879.7vs.5.258vs.15LUX-Lung3阿法替尼

vs.顺铂-培美曲塞230vs.11511.1vs.6.956vs.23LUX-Lung6阿法替尼vs.

顺铂-吉西他滨242vs.12211.0vs.5.666.9vs.23ENSURE厄洛替尼vs.顺铂-吉西他滨110vs.10711.0vs.5.562.7vs.33.6CONVINCE埃克替尼vs.培美曲塞-顺铂148vs.137296dvs.219d64.8vs.33.8ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗第十八页，共42页。13.6个月易瑞沙上市前后日本EGFR突变患者OS10080604020012024364860时间(月)生存概率(%)易瑞沙上市后(n=78)易瑞沙上市前(n=58)P<0.00127.213.6为了评估EGFR突变对晚期NSCLC患者生存获益的预测，该研究对易瑞沙上市前后136位日本EGFR突变患者OS进行了回顾分析TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595.TKI可显著延长EGFR突变阳性NSCLC患者总生存第十九页，共42页。首先应保证不错失最有效的治疗手段GridelliC,etal.LungCancer2011;71:249-257.EGFR基因敏感突变的NSCLC患者

死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFRTKI一线

EGFRTKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展第二十页，共42页。TKI一线使用与二线使用没有差异吗？RosellR,etal.NEnglJMed2009;361(10):958-967.18位患者在等待过程中去世2105例患者检测EGFR突变350例EGFR突变296例厄洛替尼治疗217例厄洛替尼54例由于患者数据不全，不符合厄洛替尼治疗的资格79例不接受厄洛替尼38例现状分析后开始厄洛替尼治疗18例在等待治疗中死亡23例由于患者或医生的决定不接受厄洛替尼1.00.80.60.40.20.0012243648时间(月)OS(%)一线n=111：中位28个月二线n=104：中位27个月P=0.67第二十一页，共42页。NEJ002研究显示对于EGFR基因敏感突变患者，

一线与二线治疗的缓解率客观缓解率(%)一线二线一线二线MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-2388.第二十二页，共42页。四大临床研究证实克唑替尼治疗ALK阳性

NSCLC的疗效一线优于二线疗效参数二线研究PROFILE10011(N=149)二线研究PROFILE10052(N=261)二线研究PROFILE10073(N=350)ORR(%)60.8%53%65%中位PFS(月)9.78.57.7中位OS(月)未达到1年OS:74.8%未达到1年OS:61%20.3一线研究PROFILE10144(N=343)74%10.9未达到1年OS:84%1.CamidgeDR,etal.LancetOncol2012;13:1011-1019.2.FramptonJE.Drugs2013;73(18):2031-2051.3.ShawAT,etal.NEnglJMed2013;368:2385-2394.4.SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167-2177.第二十三页，共42页。LUX-Lung3&LUX-Lung6研究设计IIIB/IV期肺腺癌肿瘤组织EGFR突变既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制剂ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：顺铂+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+吉西他滨，最多6周期主要终点：PFS(独立评估)次要终点：ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性分层因素：EGFR突变类型(Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔RYangJC,etal.LancetOncol2015;16(2):141-151.第二十四页，共42页。LUX-Lung3&6合并分析显示，

TKI治疗组总生存显著优于化疗组YangJC,etal.LancetOncol2015;16(2):141-151.阿法替尼(n=419)化疗(n=212)中位时间,月(95%Cl)HR(95%Cl)P值27.3(24.2-31.0)24.3(20.6-27.0)0.81(0.66-0.99)0.0370918273645020406080100OS(%)时间(月)6152433423122130395148合并分析第二十五页，共42页。分析原因可能是由于LUX-Lung3&6

后续治疗更为均衡Lux-LUNG3Lux-LUNG6AF(n=203)PC(n=104)AF(n=216)GC(n=108)中止治疗,N

(%)184(100)104(100)194(100)108(100)

后续全身治疗(%)78856365

化疗(%)71475927EGFR-TKI(%)44752656

厄洛替尼33421120

易瑞沙15421036

阿法替尼17--AZD929111--Dacomitinib-1--

埃克替尼--63

联合EGFR-TKI3933

其他全身治疗*

(%)3234

放疗(%)172020*包括研究性药物，单克隆抗体，不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等YangJC,etal.2014ASCOAbstract8004.第二十六页，共42页。进一步分析显示，

19DEL组与21L585R组存在OS差异YangJC,etal.LancetOncol2015;16(2):141-151.Del19L858R20060401008003691215182124273033363942454851时间(月)OS(%)阿法替尼化疗阿法替尼(n=236)化疗(n=119)中位时间,月(95%Cl)HR(95%Cl)P值31.7(28.1-35.1)0.59(0.45-0.77)0.000120.7(16.3-25.6)20060401008003691215182124273033363942454851时间(月)OS(%)阿法替尼化疗阿法替尼

(n=183)化疗(n=93)中位时间,月(95%Cl)HR(95%Cl)P值22.1(19.6-25.4)1.25(0.92-1.71)0.1626.9(23.2-31.7)第二十七页，共42页。荟萃分析：Del19与L858R患者PFS与OS风险分析

PFSOSL858RHR=0.4595%CI:0.35-0.58P<0.0000119DelHR=0.2795%CI:0.21-0.35P<0.00001L858RHR=1.1595%CI:0.95-1.39P=0.1719DelHR=0.7295%CI:0.60-0.88P<0.0009EGFR-TKI>化疗EGFR-TKI>化疗EGFR-TKI>化疗EGFR-TKI>化疗KuanFC,etal.BrJCancer2015;113(10):1519-1528.第二十八页，共42页。NCCNGuidelines®

Non-SmallCellLungCancerVersion4.2016.对于明确的突变阳性患者(包括19DEL及L858R)

均推荐EGFR-TKI作为一线治疗第二十九页，共42页。小结(二)对于明确的EGFR基因突变阳性患者，TKI疗效显著优于传统化疗按照最佳治疗优先原则，突变患者一线应给予TKI治疗不同突变位点TKI治疗可能存在差异，就现阶段证据而言，无论19Del突变还是21L858R突变均推荐EGFR-TKI作为一线治疗第三十页，共42页。策略三：复治患者，不能错失第三十一页，共42页。现阶段中国检测率的提升是重中之重YatabeY,etal.JThoracOncol2015;10(3):438-445&Appendix.中国EGFR基因突变检测率的提高迫在眉睫！新诊断患者数接受EGFR突变检测患者数检测率(%)全组12086220718.3男性8438128315.2女性364892425.3腺癌5460165230.3其他形态学类型66155308鳞癌36043399.4第三十二页，共42页。372/74176/16116/7234/65108/17463/11777/120国家/地区p<0.001n=EGFR突变阳性患者(%)PIONEER研究显示中国腺癌患者

EGFR基因突变率超过50%ShiY,etal.JThoracOncol2014;9(2):154-162.第三十三页，共42页。INTEREST研究，EGFR基因突变患者

易瑞沙较化疗显著延长无进展生存期100806040200816243240无进展生存概率(%)时间(月)多西他赛(n=19)：中位4.1个月易瑞沙(n=19)：中位7.0个月HR=0.1695%CI:0.05-0.49P=0.001DouillardJY,etal.JClinOncol2010;28:744-752.第三十四页，共42页。荟萃分析显示，亚裔复治突变患者中

易瑞沙较二线化疗显著降低72%的疾病进展风险10项研究随机对照研究，3825例患者，其中三项研究提供了EGFR突变阳性患者的PFS数据，共150例LiN,etal.PLoSOne2014;9(7):e102777.OSINTEREST2008TITAN2012小计(l-squared=0.0%,p=0.767)0.83(0.41,1.67)1.19(0.12,11.49)0.86(0.44，1.68)研究PFSINTEREST2008TITAN2012KCSG-LU08-012012小计(l-squared=4.1%,p=0.352)0.16(0.05,0.49)0.71(0.13,3.97)0.30(0.13,0.72)0.28(0.15,0.53)HR(95%Cl)10.0520EGFR-TKI更好化疗更好进展风险72%第三十五页，共42页。EGFR突变阴性和未明患者：

一线不推荐TKI治疗

EGFR突变未知腺癌患者：一定不可错失二线TKI治疗机会NCCNGuidelines®

Non-SmallCellLungCancerVersion4.2016.第三十六页，共42页。小结(三)目前提升我国EGFR基因突变检测率迫在眉睫对于实在无法明确突变状态的患者，特别是腺癌患者，在后续治疗中千万不可错失TKI治疗的机会中国复治腺癌患者推荐进行TKI的治疗第三十七页，共42页。总结我们从一个“化疗+靶向治疗”的时代进入到了“靶向治疗+化疗”的精准时代精准医学时代肺癌治疗的策略：所有患者，常规检测突变患者，靶向先行复治患者，不能错失第三十八页，共42页。[适应症]本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗(见【注意事项】)。本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。[用法用量]本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整