肿瘤免疫治疗相关不良反应管理

肿瘤免疫治疗相关不良反应管理

肿瘤免疫治疗不良治疗不良反应概述不良反应相关指南解读临床应用的要点及难点

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肿瘤免疫治疗不良治疗不良反应概述不良反应相关指南解读临床应用的要点及难点

目录免疫正常化奠定了PD-1/PD-L1抑制剂临床免疫治疗的基石地位/10.1016/j.cell.2018.09.035

CTLA-4抗体的作用机制1.阻断竞争抑制：阻断T细胞上CTLA-4与B7分子的结合，减少CTLA-4下游抑制信号，恢复CD28介导T的细胞活性，增加T细胞浸润2.耗竭Treg：抗体还能与肿瘤微环境中巨噬细胞的Fcγ受体反应，介导细胞吞噬/杀伤作用（ADCC/ADCP），选择性消除肿瘤病变内的Treg细胞。（该作用依赖于肿瘤微环境中表达Fcγ受体的巨噬细胞的存在）为什么正常化更重要？

Cell175,October4,2018增强治疗批准的瘤种受限，长期没有突破增强治疗的有效率低，毒性高CTLA-4PD-1/PD-L1免疫相关不良反应（irAE）的发生机制临床毒谱的不一致免疫学效应差异大不同checkpoint抑制剂免疫相关不良反应（irAE）的发生机制：免疫系统的激活活化的T细胞攻击正常组织自身抗体的增加CTLA-4异位表达引起的ADCCPostowMAetal,NEnglJMed.2018Jan11;378(2);158-168炎症性细胞因子的增加

肿瘤免疫治疗不良治疗不良反应概述不良反应相关指南解读临床应用的要点及难点

目录随着IO应用增多，欧美副反应管理指南/共识陆续发表1.AnnOncol.2017Jul1;28(suppl_4):iv119-iv142.2.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.3.NCCNGuidelinev12018；NCCNGuidelinev１201９.4.JClinOncol.2018Jun10;36(17):1714-1768.ESMOSITCNCCNASCO2017.052018.022018.022017.122019-4-26，中国首部关于ICIs的指南在南京发布CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019《CSCO指南》ICIs相关毒性的管理意见CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019毒性监测附录：重启ICIs所致毒性，ICIs的毒性特征，中国人群的毒性数据

普通人群和特殊人群筛查与基线检查毒性分级管理原则，常见毒性管理，少见毒性管理针对人群毒性管理毒性监测ICIs相关的毒性包括irAEs和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应基线检查CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019在开始ICIs治疗之前，医师必须评估患者发生毒性的易感性，并进行irAEs相关的患者教育。特殊人群筛查CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019由于某些特殊人群存在潜在的ICIs相关毒性或其他非预期的毒性风险，所以针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择治疗。毒性分级管理原则临床处理毒性是按照分级原则进行的。然而，使用CTCAE来分级毒性存在一定的局限性，有时会低估或高估毒性出现的几率和严重程度。本指南将毒性分为五个级别，基本对应于CTCAE_4.03的不良反应分级。G1，轻度毒性G2，中度毒性G3，重度毒性G4，危及生命的毒性G5，与毒性相关的死亡CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019；Champiat,etal.AnnalsofOncology.2016;27(4):559-574毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素。临床上应该根据毒性分级来判断是否使用糖皮质激素，以及使用激素的剂量和剂型。皮肤毒性JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95皮肤毒性的发生率皮肤常见SAEs的发生率皮肤毒性是ICIs治疗最常见的不良反应。大多数皮肤irAEs是低级别可控的，少数可能会出现危及生命的剥脱性皮肤反应。斑丘疹和瘙痒是ICIs的常见不良反应，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎和牛皮癣发生率较低。白癜风常见于黑色素瘤的患者(~8%)。皮肤发生时间：治疗开始后的几天/几周发生率:皮肤毒性—Case免疫治疗导致的皮疹推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而不是长期使用弱效糖皮质激素。CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019皮肤毛细血管增生症（CCEP）由于CTCAE4.03缺乏针对CCEP的分级标准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病的分级标准。国内报道SHR-1210单药治疗导致的反应性CCEP的发生率77.1%，可分为5型，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见。SHR-1210联合化疗或阿帕替尼能够降低CCEP发生率。所有报道的CCEP都是G1~G2，绝大部是G1（>80%）；大部分CCEP出现在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。SQQin,etal.2018ESMO；CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019内分泌毒性甲减甲亢垂体炎原发性肾上腺功能减退高血糖临床症状轻微必要时激素替代治疗诊断困难多见于Ipilimumab1型糖尿病胰岛素替代治疗临床症状轻微大部分转化为甲减多数无需治疗诊断困难易被忽视老年患者需重视CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019肝脏毒性主要表现为ALT和/或AST升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状。预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡。应高度警惕肝细胞损伤合并胆系损伤，毛细胆管炎，预后差发生时间：发生率：CTLA-4抑制剂:可引起任何级别的转氨酶升高，<4%(ipilimumab3mg/kg)；15%(ipilimumab10mg/kg)PD-1/PD-L1抑制剂:5%抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗：30%出现转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后6-14周肝CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019胃肠毒性（腹泻/结肠炎）消化道系统发生时间：腹泻一般发生在平均三次治疗之后，也可能发生在紧随第一次治疗之后。此外，腹泻和/或结肠炎可在免疫治疗中止后的数月后出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病。主要表现为腹泻/结肠炎，是ICIs治疗最常见的毒性之一，3~4级毒性是导致治疗中断的常见原因。大部分ICIs治疗引起的胃肠毒性均能够得到很好控制。发生率:CTLA-4抑制剂:23-33%

PD-1/L1抑制剂:≤19%抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗：44%接受免疫联合治疗的患者中，3/4级腹泻发生的风险要高于单药治疗；使用ipilimumab单抗的患者较使用PD-1或PD-L1抗体的患者更容易出现高级别的腹泻反应。CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019肺毒性（肺炎）非小细胞肺癌：中位2.1个月(0.2-27.4个月)恶性黑色素瘤：中位5.2个月(0.2–18.1月)是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。在所有肺炎病例中，72%的患者为1~2级。与甲状腺炎和肝炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。抗ICIs治疗相关肺炎总体发生率＜5%，高级别(≥3级)肺炎发生率1-2%PD-1抑制剂：总体3.6%，高等级1.1%PD-L1抑制剂：总体1.3%，高等级0.4%抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1联合治疗、免疫联合细胞毒性药物治疗相对单药免疫治疗，肺炎的发生风险增加相比于恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌免疫治疗相关肺炎的发生率更高发生率:发生时间：CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019肺毒性高危预判肺毒性ICIs治疗前接受过胸部放疗是肺毒性发生率增加的因素1304PD2017ESMOLancetOncol.2017July;18(7):895–903回顾性分析发现IO治疗前胸部放疗会增加肺毒性发生率；关于吸烟人群和未吸烟人群肺炎发生率的详细比较数据目前还没有。肺脏基础疾病对肺炎发生率的影响仍不得而知肺毒性死亡高危因素预判肺毒性ICIs治疗相关的间质性肺炎死亡风险的预测因素典型模式急性间质性肺炎样(AIPlike)非典型模式癌旁浸润(PTI)免疫检查点抑制剂治疗相关的ILD死亡风险的危险因素(1)男性；(2)典型的AIP样(急性间质性肺炎样)模式；(3)基线CRP≥5mg/dl；肺癌irILD发生率不高(3.5%,64/1826)，但如果不及时发现和治疗，有可能导致死亡，需要重视；其发生率风险及死亡风险预测因素值得进一步探讨，用于预防肺炎风险激素使用剂量问题和减量方法3~4级肺炎ASCO/NCCN指南ESMO指南剂量1～2mg/（kg•d）甲泼尼龙或泼尼松2～4mg/（kg•d）甲泼尼龙或泼尼松减量起始肺炎恢复至1级时肺炎恢复至基线水平减量时间6周以上8周以上激素干预irAE带来的副作用实际临床应充分考虑激素使用剂量和减量时间的获益风险比平衡优化管理—激素干预10063，2018ASCOMDAnderson肿瘤中心做的202例irAE患者回顾分析，激素使用超过30天相比短期使用增加感染发生率类风湿性/骨骼肌毒性CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019在各类分级中，肌肉骨骼症状很难描述。肿瘤患者诊断为类风湿性/肌肉骨骼毒性非常具有挑战性，原因在于大部分肿瘤患者本身都存在肌肉骨骼相关的症状和主诉。输注反应CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019输注反应可能表现出一些固定的症状，如发热、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速，也包括需要紧急处理的过敏性反应。免疫联合治疗可能增加输注反应的复杂性。对轻微或中度的输注反应需要对症治疗、减慢输液速度或暂停输液，对3或4级输注反应患者建议永久停药。对再次发生的输注反应需要考虑永久停药。对严重的、危及生命的输注反应推荐参考各种输注反应指南迅速处理。少见毒性心血管肾脏血液神经眼治疗前监测及记录：肌钙蛋白I或T，脑钠肽[BNP]，总CK，空腹血脂，心电图免疫治疗开始时，治疗期的间隔应对全血细胞计数进行监测对所有出现眼部不适的患者进行及时的眼科转诊在治疗初始以及疗程间隔期间应对血清肌酐进行监测既往史询问及全套神经系统体检CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019免疫治疗相关心脏毒性-5大类LancetOncol.2018Sep;19(9):e447-e458.免疫治疗相关心脏毒性—病理机制NEnglJMed.2016Nov3;375(18):1749-1755.免疫治疗相关心脏毒性LancetOncol.2018Sep;19(9):e447-e458.目前FDA批准上市的抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体，均观察到免疫治疗相关心脏毒性包括心肌炎、心包炎、心衰、心肌梗塞属于罕见不良反应免疫治疗相关心脏毒性—流行病学1.NEnglJMed.2016Nov3;375(18):1749-1755.丨2.Lancet.2018Mar10;391(10124):933.丨3.LancetOncol.2018Mar;19(3):347-355.免疫治疗相关心脏毒性—临床表现1.NEnglJMed.2016Nov3;375(18):1749-1755.丨2.Lancet.2018Mar10;391(10124):933.丨3.LancetOncol.2018Mar;19(3):347-355.临床表现：常以非特异性症状起病，如乏力和虚弱可出现典型的心脏相关症状，表现为急性心衰、肺水肿，心律失常等严重者出现心源性休克、多脏器衰竭、室性心律失常，导致死亡免疫检查点抑制剂相关心肌炎常与肌炎同时存在心脏传导系统阻滞严重，而EF值下降常不显著临床表现特征：早期出现，症状非特异性，爆发性进展免疫治疗相关心脏毒性—实验室检查及诊断JAmCollCardiol.2018Apr24;71(16):1755-1764.免疫治疗相关心脏毒性—临床干预LancetOncol.2018Sep;19(9):e447-e458.治疗相关因素双免疫治疗（eg.Nivolumab+Ipilimumab）免疫治疗联合其他心脏毒性抗肿瘤治疗（eg.VEGF-TKI）同时出现免疫相关毒性免疫治疗相关骨骼肌肌炎既往心血管疾病造成心肌损害心梗，心衰，心肌炎，既往蒽环类化疗史，既往抗肿瘤治疗所致左室功能不全既往自身免疫性疾病SLE、RA、结节病等，尤其有心脏受累者肿瘤相关因素基因因素免疫治疗相关心脏毒性—高危人群治疗过程中毒性监测CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019在ICIs单药或联合治疗的过程中，监测毒性与评价疗效同样重要。联合治疗时需提高监测频率，包括生化检测和影像学检查等。毒性监测包括治疗中监测和治疗后随访。多会诊，必要时转科。N=837（%）甲状腺异常250（30%）银屑病145（17%）白癜风79（9%）1型糖尿病42（5%）类风湿性关节炎34（4%）雷诺综合症30（4%）慢性胃炎20（2%）结节病18（2%）患者比例所有irAEs17%G3-4irAEs4%需要系统性激素治疗的irAEs6%潜在的自身免疫性疾病加重9%潜在的自身免疫性疾病加重发生G3-4不良反应3%优化管理：特殊人群Weinstocketal.FDAAbstract30182017ASCO基础自身免疫疾病使用免疫检验点抑制剂安全性873例有基础自身免疫疾病的患者使用PD-1/PDL-1抑制剂需密切关注有基础免疫病患者免疫治疗的风险应警惕小部分患者应用ICIs治疗后原有自身免疫疾病恶化的情况，但如患者仅有器官特异性的自身免疫性反应且治疗后疾病可控（如仅有白癜风或激素替代治疗可控的内分泌器官功能不全），可根据个体化的风险获益来决定治疗选择。一旦此类患者接受ICIs治疗，则必须接受更紧密的监测。使用PD-1/PDL-1抑制剂后基础自身免疫病加重比例低（总体9%，3-4级3%）。管理建议患者例数药物自身免疫性疾病复燃疗效irAEJohnsonDB(2016)30Ipilimumab8(20%)

(风湿病(5/8),银屑病(1/5),克罗恩病(1/6),肉状瘤病(1/2)ORR20%Grade3/533%

(1diedofcolitis)GutzmerR(2017)19NivolumaborPembrolizu-mab8(42%)(风湿病(5/9),溃疡性结(1/1),银屑病(1/2),甲状腺炎(1/5)ORR32%(33%vs.31%

(systemicIM(6)vs.none(13))Allgrades21%(grade3/45%)MenziesAM(2017)52NivolumaborPembrolizu-mab20(38%)(风湿病(14/27),ITP(2/2),银屑病(3/8),甲状腺机能亢进(1/4))ORR33%(15%vs.44%

(systemicIM(20)vs.none(32))Allgrades29%(grade3/410%)LeonardiGC（2018）56(NSCLC)NivolumaborPembrolizu-mab13(23%)系统性红斑狼疮(1/1)类风湿关节炎(6/11)银屑病(4/14)风湿性多肌痛(1/5)血清阴性关节炎(1/4)ORR22%Allgrades34%(grade1/274%grade3/426%)优化管理：特殊人群JohnsonDB,etal.JAMAOncol2016;2;234-40.GutzmerR,etal.EurJCancer2017;75:24-32MenziesAM,etal.AnnOncol2017;28:368-76;JClinOncol.2018Jul1;36(19):1905-1912基础自身免疫疾病研究汇总HBV感染患者必须接受有效的抗病毒治疗（HBVDNA<100IU/mL）;HCV感染患者不需要抗病毒治疗。优化管理：特殊人群HBV/HCV感染患者使用免疫检查点抑制剂安全性Lancet.2017Jun24;389(10088):2492-2502.Lancet2017;389:2492–502Nivolumab在肝癌中的1/2期研究(CheckMate040)显示HBV/HCV感染患者使用ICIs安全性和全组人群接近NSCLC中的数据Nivolumab

240mg在亚洲人群中的安全性数据研究，入组了HBVDNA<500IU/ml患者P’tno.TreatmentEffectsonHIVkineticsEfficacyRemarksWightman(2015)1

(melanoma)IpilimumabIncreasedCD4+countsandactivation;increasedcell-associated,un-splicedHIVRNANANAGuihot(2017)1

(lung)NivolumabTransientreactivationofHIVreplication;restorationofHIV-specificCD8TcellsfunctionStablediseaseNALeGarff(2017)1

(lung)NivolumabIncreasedCD4+/CD8+/IL-6,nosignificantincreaseinviralloadStablediseaseGrade1hepatictoxicityHeppt(2017)10

(9melanoma,1,Merkel)Ipilimumab,nivolumab,PembrolizumabNosignificantincreaseinviralloadMelanoma: