化应用(中国医学科学院肿瘤医院)

抗癌化疗药物的不良反应胃肠道反应骨髓抑制心、肺毒性肝、肾功能损害神经毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害局部刺激、静脉炎过敏及其它的不良反应第一页，共74页。化疗不良反应的结果长期或暂时影响病人的生活质量限制化疗的剂量和疗程影响疗效严重者可危及生命第二页，共74页。化疗辅助用药的研制开发预防和治疗化疗的不良反应对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响安全，不增加病人的损害使用方便价格低廉目前大多数化疗辅助用药的作用范围都相对较小，仅作用于不良反应的某一特定方面第三页，共74页。5-HT3受体拮抗剂

第四页，共74页。癌症患者对治疗不良反应严重性顺序(评分)不良反应顺序(评分)不良反应顺序(评分)呕吐1(168)持续疲劳8(47)恶心2(156)失眠9(40)脱发3(108)影响家庭/伴侣10(39)顾虑将化疗4(96)影响工作/家务11(34)在门诊化疗5(54)焦虑/紧张12(29)需接受注射6(53)扰郁13(26)呼吸短促7(49)体重下降13(26)引自Coates,etal:EurCancer1983,19:203-208第五页，共74页。抗癌细胞毒药物致吐的强度轻度VCRBUSCLBCTX(P.O)TSPA(<10%)轻-中度MTX<100mg5-FU</=1000mgADM</=20mg(10-30%)Ara-c<20mgBLMVP-16MEL中度CTX<1000mgMTX100~250mgADM20~75mg(30-60%)5-FU>1000mgAra-C20~2250mgVLBVM-26L-ASPCCYMMC中-高度DDP<75mg/m2DTIC</=500mgCTX=1000mg(60-90%)Ara-C250~1000mgBCNU<200mgCCNU<60mgADM>/=75mgtMTX>250mgPCZ高度DDP>/=75mg/m2DTIC>500mgCTX>1000mg(>90%)Ara-C>1000mgBCNU>/=200mgHN2

CCNU>/=60mg第六页，共74页。常用抗癌药致吐的持续时间药物持续时间DDP1~72hDTIC1~12hHN20.5~36hADM2~48hDNR2~48hCTX8~24hPCZ8~24hMMC1~72hACD12~24h亚硝脲类2~24h第七页，共74页。化疗致恶心呕吐的主要因素抗癌药的致吐性及剂量性别，女性多见嗜酒，酗酒者轻以往化疗史，首程化疗者易控制精神因素，焦虑扰郁者多见第八页，共74页。迟发性呕吐化疗后24小时以后发生，往往持续2~4天，高峰期大约在48~72小时，可能有20~93%出现。最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明显，含有IFO、CTX的方案亦常见到。第九页，共74页。预期性呕吐以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及。多由条件反射引起。条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色。可能有长期存在的现象(2年后仍可有50%病人持续)。发生率70~80%。第十页，共74页。止吐药物的主要类型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安、Metoclopramide)丁酰苯类：氟哌啶(Droperidol)丁酰苯替代物：吗丁啉(Domperidol)吩噻嗪类：氯丙嗪(Chlorpromazine)皮质固醇类：地塞米松(Dexamethasone)、甲基强的松(Methylpredinsolene)苯骈二氮卓类：氯羟去甲安定(Lorazepam)第十一页，共74页。化疗肠细胞受损伤5－HT释放肝门静脉（5－HT3受体）迷走神经（5－HT3受体）CTZ呕吐中枢呕吐外周中枢XX5-HT3受体拮抗剂的作用位点第十二页，共74页。5-HT3受体拮抗剂药名商品名OndansetronZofranGranisetronKytrilTropisetronNovobanBatanoprideZacoprideAzasetronSerotoneRamosetronNasea第十三页，共74页。Ondansetron与

Metoclopramide对急性呕吐有效率(CR+Major)Ondansetron(%)Metoclopramide(%)P值DDP7341<0.001非DDP7454<0.001放疗10070<0.001第十四页，共74页。Ondansetron

与Metoclopramide对迟发性呕吐的有效率(%)OndansetronMetoclopramideP值DDP5359<0.485非DDP8366<0.001放疗9279<0.081第十五页，共74页。Kytril与Zofran比较KytrilZofran疗效作用时间长作用时间短适用于预防和治疗适用于预防剂量线性剂量非线性剂量反应关系反应关系一次剂量复杂/多次给药适于所有患者选择性高选择性5-HT拮抗剂5-TH拮抗剂第十六页，共74页。Kytril(凯特瑞)

对中度致吐化疗止吐疗效完全缓解无效Kytril(3mg)80%*6.2%*Zofran(8mg)69%*14.6%*Navoban(5mg)75%13.8%*N=130化疗方案：中度致吐方案引自Jantumenetal.EurJCancer.1993:29A12:1669-72第十七页，共74页。Kytril与Zofran比较Kytril3mg1/日与Zofran8mg3/日疗效相当完全缓解率Kytril39%-46%Zofran38%-40%N=309化疗方案：中度致吐方案引自A.Nobel,etal.EurJCancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88第十八页，共74页。Ramosetron(Nasea奈西雅)5-HT3受传高选择性拮抗剂，作用部位在肠道对受体结合的抑制作用(动物)稍强于Ondansetron和Granisetron作用迅速持久，T1/2>5小时每日1次0.3mgiv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服不良反应：头痛、头重、腹泻、身体热感、舌麻、肝酶升高无锥体外系反应(日本出之内)第十九页，共74页。5-HT-3受体拮抗剂药代动力学参数(健康志愿者)参数ZofranKytrilNovobanCmax102-107ng/ml57-64.3ng/ml82ng/ml(剂量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(10mgiv)(8mgPO)(1mgPO)(剂量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(主要代谢物)L/h/kg0.41L/h/kg0.2L/h/kg(8mgPO)(1mgPO)(较少代谢物)T1/2小时6.2小时7-9小时(8mgPO)(1mgPO)(主要代谢物)第二十页，共74页。5-HT3受体拮抗剂的药代动力参数(癌症患者)参数ZofranKytrilNovoban口服生物利用度56%

无报道52-66%蛋白结合率70-76%65%59-71%尿中排出原形药物5%12%21-39%老人中CL下降是是否肝功不良CL下降是是是肾功不良CL下降无报道否是第二十一页，共74页。5-HT3受体拮抗剂的药代动力学参数(癌症患者)参数ZofranKytrilNovobanCL无报道0.38L/h/kg无报道(剂量)(40ug/kgiv)0.52L/h/kg(1mgbidpo)T1/2无报道9.0小时无报道(剂量)(40ug/kgiv)第二十二页，共74页。NovobanZofranKytril比较化学结吲哚环吲哚并异吲唑与5-HT主环构特点吡喃环环结构相同5-HT3受8.818.078.42亲和力强体亲和力分布容积554140234分布容积大消除半8-12h3h3.9-8h半衰期长衰期给药次数1/日3-4/日1/日给药次数少第二十三页，共74页。5-HT3受体拮抗剂对急性呕吐和迟发性呕吐的疗效急性呕吐迟发性呕吐有效率(%)80~90<50第二十四页，共74页。5-HT3受体拮抗剂对中-重度致呕性化疗止吐的疗效5-HT3受体拮抗剂完全控制率(%)中度致呕性重度致呕性化疗药化疗药Zofran50~8946~58Kytril50~7646~70Novoban75+/-47~73Dolasetron44~8348~57第二十五页，共74页。5-HT3受体+地塞米松止吐有效率：Zofran64%Zofran+DXM91%(p<0.0005)地塞米松止吐机制不明干扰胶质细刺中前列腺素中介过程?第二十六页，共74页。影响止吐疗效的主要因素慢性酒精摄取历史(饮酒历史)年龄性别以往化疗的情况化疗药物的致吐强度止吐治疗止吐治疗使用的疗程数第二十七页，共74页。止吐治疗原则对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够对重度致吐或TBI，需联合使用止吐药物联合用药时考虑不同作用方式的药物选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用5-HT3受体拮抗剂对迟发性呕吐(DV)也有效，DV对病人影响较小，不需专门考虑第二十八页，共74页。造血细胞集落刺激因子(CSFS)第二十九页，共74页。CSFS生物学功能及药理作用造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子作用于造血细胞的糖蛋白，与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进其分化终未细胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中性粒细胞的减少第三十页，共74页。G-CSF、GM-CSF作用特异性的作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞(CFU-GM)促进其增殖分化，增加中性粒细胞的数量作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放增强中性粒细胞的游走、吞噬和杀菌功能GM-CSF还有增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力第三十一页，共74页。G-CSF、GM-CSF临床应用预防常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少为一级预防，对于初次化疗者不应作为常规给药。经历过化疗而致的发热中性粒细胞减少为了不减少化疗药物的剂量及延期化疗预防性的应用为二级预防。治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少，尤其合并发热者可减少严重感染、败血症、休克、多脏器功能衰竭的并发症第三十二页，共74页。G-CSF、GM-CSF的临床应用增加药物剂量和/或缩短化疗间隔时间提高剂量强度。骨髓(外周血细胞)移植，移植后骨髓造血功能的恢复，移植前的动员。髓性恶性肿瘤的辅助治疗，急性髓性白血病的诱导治疗后及MDS但不宜长期使用。第三十三页，共74页。G-CSF、GM-CSF不良反应骨痛发生率15~39%，与剂量相关。发热、乏力、头痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。罕见副作用：低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合症、呼吸困难。第三十四页，共74页。G-CSF、GM-CSF的用法推荐剂量：2.5~5g/kg/d皮下或静脉注射用药时间：化疗结策后24~72小时开始应用，持续用致中性粒细胞最低点过后计数>10x109为止。

G-CSF、GM-CSF不能与化放疗同时应用。第三十五页，共74页。CSFS的临床研究以肿瘤疗效(RR、ST、TTP、QOL)及毒性和医疗费用为目的。恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤的相关研究。GM-CSF调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤、抗炎、促进创伤愈合的相关研究。第三十六页，共74页。氨磷订(Amifostine，Ethyol)第三十七页，共74页。Ethyol作用机制

AKP活化EthyolWR1605

脱磷酸化基团(含游离巯基)WR1605清除氧自由基、修复损伤的分子，并可与烷化剂、铂类的活性基团结合保护正常组织。肿瘤组织PH低，AKP含量少活性低。游离巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺、心脏的浓度可达到肿瘤组织的100倍。第三十八页，共74页。Ethyol的临床应用减轻大剂量、多疗程DDP化疗行所致的肾毒性为本药注册的适应症。减轻血液学毒性尚有待证实。减轻神经毒性和耳毒性，目前的临床资料尚不支持用于预防DDP和紫杉类药物的神经毒性和耳毒性。第三十九页，共74页。Ethyol的不良反应低血压恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口腔金属味偶有过敏、低血钙第四十页，共74页。Ethyol用法剂量：910mg/m2+NS用法：患者卧床化疗前30分钟静脉滴注15分钟，每3~5分钟量一次血压，如出现明显血压下降需暂停输注。

第四十一页，共74页。

双膦酸盐第四十二页，共74页。晚期恶性肿瘤骨转移发生率乳腺癌65-75%前列腺癌65-75%甲状腺癌60%宫颈癌50%膀胱癌42%肺癌30-40%肾癌20-25%第四十三页，共74页。骨转移类型溶骨性骨转移：破骨细胞的骨吸收，表现为溶骨性病变，除原发的MM外，多为实体瘤的腺癌转移而来成骨性骨转移：破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的基础混合性骨转移第四十四页，共74页。骨转移疼痛肿瘤相关因子释放破骨细胞活性溶骨性骨质破坏疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素II

TNF肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织第四十五页，共74页。骨转移的并发症顽固性疼痛功能障碍病理性骨折脊髓压迫高钙血症第四十六页，共74页。双膦酸盐药理作用

OHOH双膦酸盐为焦磷酸盐类似物，以

(C)一个碳原子取代中间的氧原子使O=P-O-P=O其能抵抗水解，一条侧链的部分

羟基可使钙离子晶体和骨质无机OHOH监高度亲和，另一侧链的差别使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力焦磷酸盐不同第四十七页，共74页。双膦酸盐的药理作用双膦酸盐与骨有高度亲合力

优先转运骨形成或吸收加速部位

沉积骨表面

破骨细胞摄取抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏第四十八页，共74页。双膦酸盐的药理作用吸附在骨小梁表面抑制破骨细胞前体转化为成熟破骨细胞破骨细胞活性第四十九页，共74页。不同类型的双膦酸盐通用名专用名相对强度目前状况EtidronateDidronel1FDA-O(PO)ClodronateBonefos10FDA-HC(氯膦酸钠)(骨膦)已完成III期临床研究TiludronateSkelid10FDA-OPamidronateAredia100FDA-B&MM(IV(帕米膦酸钠)(阿可达)FDA-HC(IV)AlcdronateFosamax1000FDA-O(PO)(阿伦膦酸钠)(固邦)IbandronateBondronat10000已完成III期临床研究(邦助力)Zolcdronate(择泰)100000已完成III朝临床研究第五十页，共74页。帕米膦酸钠在乳腺癌骨转移病人随机临床研究(n=382)结果帕米膦酸钠安慰剂P值90mgiv1/月x12出现第一次并发症中位时间13.1月7.0月0.005发生并发症患者比例43%56%0.008疼痛程度改变0.046体力状态评分0.027引自NEnglJMed,1996,335:1785-1791第五十一页，共74页。双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移随机、双盲、安慰剂临床研究作者药物病例数结果P值Kanis骨膦133骨M病例数少于对照组(15/19)无差异VanHoltcn-帕米膦酸124第一次影像学出现Vcrzantvoort二钠骨M的时间和转移数目，二组无明显差异第五十二页，共74页。双膦酸盐类药物临床应用对总生存没有影响，可减少由于骨转移引起的并发症

(病理性骨折、骨折所致脊髓压迫、疼痛、高钙血症)有骨ECT异常，而无影像学确诊骨破坏，无疼痛者不推荐应用；对仅有骨外其它器官转移者不应使用辅助治疗研究结果很不一致，不推荐使用可用于MM治疗尚不能代替目前癌痛的标准治疗，三阶梯止痛和局部放疗第五十三页，共74页。双膦酸盐的研究方向明确开始治疗和停止治疗的临床指征用药疗程明确作为辅助治疗在预防骨转移中的作用与其它方法综合治疗骨转移的应用第五十四页，共74页。帕米膦酸钠临床研究

(Hortobbagyl)382例晚期溶骨性骨转移乳腺癌帕米膦酸钠安慰剂P值首次出现骨M并发症中位时间90mgiv1/月x1213.1m7.0m0.00590mgiv1月x2413.9m7.0m<0.001骨M并发症比例43%56%0.008疼痛程度改善

0.046体力状况评分改善

0.027第五十五页，共74页。口服氯磷酸钠临床研究

(Patterson)氯磷酸钠安慰剂P值(1600mgpo)高钙血症2852<0.01椎体骨折84124<0.025椎体变形168252<0.001各种晚期肿瘤骨转移病人随机双盲安慰剂对照第五十六页，共74页。双膦酸盐的不良反应体温升高，流感样症状一过性疼痛，一过性肌病、关节病胃肠道反应肾功损害注射局部疼痛第五十七页，共74页。

美斯钠

(Mesna)第五十八页，共74页。Mesna药理作用尿路保护剂预防IFO、CTX的出血性膀胱炎

血浆中氧化MesnaDimesnaMesna、Dimesna具有很强的亲水性，尿路中浓度高游离

Mesna磺酸基团结合结合丙烯醛4-羟基-Oxazaphophorine代谢物磷酸异恶唑代谢物的解毒剂第五十九页，共74页。Mesna临床应用不影响IFO、CTX的疗效与IFO联合应用：分别在IFO用药的0,4,8小时静脉推注IFO剂量的20%。若IFO持续输注，IFO前静推20%，余40%持续输注到IFO结束12~24小时间与HD-CTX(1.0~3.0g/m2)联合应用：Mesna总剂量为CTX的40%，分别在CTX前、后3,6,9小时静脉推注既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受过放疗患者

第六十页，共74页。白介素-11(rhIL-11)第六十一页，共74页。血小扳生长因子促血小扳生长素(TPO)干细胞因子(c-kit片段)白细胞介素1,3,6,11GM-CSF第六十二页，共74页。IL-11生物学特性由原始骨髓基质细胞系产生刺激原始造血干细胞生长促进巨噬细胞前体细胞的分化成熟缓解骨髓抑制血小板减少，促进血小板计数恢复1997年美国FDA批准上市，商品名：Nemega第六十三页，共74页。rhIL-11临床研究93例第1周期化疗需输注Pt者随机分3组

rhIL-1150g/kg、25g/kg、安慰剂

50g/kg组需再次输注血小板为9/17，安慰剂组高达27/28(p<0.05)第六十四页，共74页。rhIL-11临床研究

(77例乳腺癌)rhIL-11安慰剂P值Pt输注13/40(32.5%)22/37(59%)0.03一线化疗27%41%再次化疗36%87.5%Pt恢复至>5万/mm2MT9.3天13.0天0.01化疗方案：CTX3200mg/m2，ADM75mg/m2全部用G-CSF支持第六十五页，共74页。rhIL-11不良反应水钠潴留：周围水肿、严重可有胸水、腹水、心包积液，水钠潴留可致血红蛋白、血色素不降心血管：心率不齐、心动过速、房颤注射局部：红肿、疼痛其它：乏力、皮疹、厌食、过敏第六十六页，共74页。rhIL-11用法剂量：25~50g/kg/d用药时间：化疗后6~24小时，皮下注射、每曰1次，直到Pt最低点过后达100000/mm3Pt监测：停药后7~