生物化学激素

ModelsandmechanismHormoneChemistryToteachisnottofillavasebuttolightafire

激素(hormone)是生物体内特殊的腺体或组织产生的，直接分泌到体液中，通过体液运送到特定的部位，从而引起特殊激动作用的一群微量的有机化合物。一、概述1904年，BaylissW及StarlingE提出激素类别

植物激素脊椎动物激素无脊椎动物激素氨基酸衍生物激素肽和蛋白质激素类固醇激素脂肪酸衍生物激素激素动物激素甲壳类激素昆虫激素生长素类赤霉素类细胞分裂素类脱落酸乙烯①产生部位：不是所有的细胞，是某些特定的组织细胞。②作用部位：不在产生部位，经体液运输到靶器官/细胞。③效率：量少，作用大。④功能：调节新陈代谢，协调机体各部位功能。⑤调节：分泌量随内外环境变化而增减，激素调控往往是局部性的，直/间接受到神经系统的控制。激素的特点(一)激素的分泌神经内分泌轴三长轴：下丘脑（H）-脑垂体（P）-甲状腺（T）

HypothalamusPituitaryThyroid:HPT,代谢轴下丘脑（H）-脑垂体（P）-肾上腺皮质（A）

HypothalamusPituitaryAdrenal:HPA,应激轴下丘脑（H）-脑垂体（P）-性腺（G）

HypothalamusPituitaryHPG,生殖轴三短轴：下丘脑（H）-生长激素：生长发育下丘脑（H）-催乳素：催乳下丘脑（H）-促黑色素：黑色素下丘脑释放因子/抑制因子腺垂体神经垂体促激素腺体激素靶细胞催产素升压素大脑皮层下丘脑第一水平垂体第二水平靶第三水平外围激素最终的激动效应下丘脑

垂体前叶垂体后叶生长激素促甲状腺激素促肾上腺皮质激素促性腺激素促黄体生成激素(促间质细胞激素)促卵泡激素催乳激素一些促释放控制因子催产素、加压素控制贮存于卵巢卵泡黄体精巢间质细胞精细管肾上腺皮质甲状腺促进生长合成代谢促进子宫及乳腺发育甲状腺素糖皮质激素(可的松等)盐皮质激素(醛甾酮)雄性激素孕酮雌酮雄激素（睾酮等）卵子雌激素（雌二醇等）孕酮糖、蛋白质、脂、水盐代谢糖代谢水盐代谢雄性特征雌性特征大脑皮层(二)激素的化学本质1.含氮激素2.类固醇激素3.脂肪酸衍生物激素二、激素的合成和分泌合成途径：

由激素的结构基因通过转录与翻译形成。通过胞内存在的酶系催化合成。(一)多肽激素合成后储存于分泌囊中结构基因经转录、翻译而成(二)甲状腺素和肾上腺素是氨基酸的衍生物甲状腺激素合成甲状腺球蛋白-Tyr-I甲状腺素(T4)三碘甲状腺原氨酸(T3)甲状腺球蛋白-Tyr肾上腺激素合成酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素(三)固醇类激素源自胆固醇胆甾醇孕稀醇酮孕酮(黄体酮)17羟-孕酮脱氧皮质酮皮质酮醛甾酮脱氢皮质酮雄酮睾酮雌二醇肾上腺皮质激素雌酮雌三醇性激素+O雄稀二酮脱氧皮质醇(17羟－11脱氧皮质酮)-H皮质醇(17羟-皮质酮)+O可的松(17羟－11脱氢皮质酮)-H(四)脂肪族激素——前列腺素前列腺素类血栓烷类白三烯类花生四烯酸三、重要激素举例(一)氨基酸衍生物激素1.甲状腺激素甲状腺素（3,5,3´,5´-四碘甲腺原氨酸，简称T4）。三碘甲腺原氨酸（3,5,3´-三碘甲腺原氨酸，简称T3）

OIIIICH2HOCHCOOHNH2353'5'OIIICH2HOCHCOOHNH2353'5'①促进体内各物质的代谢，增加代谢率；另外增加耗氧量和产热量。②维持机体的正常生长发育。2.肾上腺素

肾上腺分为髓质和皮质两部分。髓质分泌肾上腺素和少量去甲肾上腺素。去甲肾上腺素主要由交感神经末梢分泌。①肾上腺素主要促使肝糖原分解成葡萄糖，使血糖增加

。又能促使肌糖原分解，使乳酸增加。去甲肾上腺素也有该作用，但较弱。②肾上腺素可使血管收缩；并能刺激心脏，使心肌收缩力增加，心跳加快，所以使血压升高。(对心脏作用大)(临床上被用来作为升压药物，起抗休克作用).

激素作用生理上代谢上肾上腺素对心脏作用大强心剂（使心跳加速）对糖代谢作用大、升高血糖正肾上腺素对血管作用大加压剂（使血管收缩）对糖代谢作用弱，约1/20部分激素异常导致的症状：巨人症侏儒症呆小症甲亢肢端肥大症大脖子病复习(二)重要多肽类激素

这类激素包括由垂体（腺垂体、神经垂体），下丘脑、胰腺、甲状腺、甲状旁腺、胃肠和胸腺等分泌的激素。

1．垂体前叶激素：①生长激素（GH）促进蛋白质和RNA的生成,调节糖和脂肪代谢,刺激软骨生长(最主要)。过多:幼体(巨人症);成人(肢端肥大)。缺乏：侏儒.②促甲状腺素（TSH）靶腺是甲状腺，促使甲状腺发育以及分泌甲状腺激素，从而影响全身代谢。

③促黄体生成素（LH）④促卵泡激素（FSH）⑤催乳激素（LTH）刺激乳腺分泌乳汁，刺激黄体分泌孕酮。

⑥促肾上腺皮质激素（ACTH）促使肾上腺皮质发育和促使肾上腺皮质分泌激素。⑦脂肪酸释放激素（LPH）促使脂肪水解，释放出脂肪酸。

促黑激素（MSH）

MSH有α-MSH和β-MSH，均为肽类化合物。α-MSH是13肽，没有种属差异。β-MSH有种属差异，人的β-MSH是22肽，牛、羊的β-MSH是18肽。功能：促使皮肤黑色细胞分泌黑色素，使皮肤颜色加深。

2.垂体中叶激素3.垂体后叶激素

催产素（oxytocin）和升压素（也称加压素vasopressin）是含S-S键的9肽。

这两种激素肽链骨架相似，都为含二硫键的二十元环，差别在第3位和第8位氨基酸不相同。

催产素：使子宫平滑肌收缩，用于催产，还可使乳腺平滑肌收缩，排出乳汁。升压素：使毛细血管收缩，增加血压；并有减少排尿的作用，即抗利尿作用，所以升压素也称抗利尿激素。下丘脑释放因子/抑制因子腺垂体神经垂体促激素腺体激素靶细胞催产素升压素4.下丘脑激素

下丘脑至少分泌10种激素，这10种激素的化学本质都属肽类，而且是Mr较小的多肽。释放因子(RF)释放抑制因子(RIF)生长激素释放因子生长激素释放抑制因子(somatostatin)催乳激素释放因子催乳激素释放抑制因子促甲状腺激素释放因子促卵泡激素释放因子黄体生成素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子促黑激素释放因子促黑激素释放抑制因子5.脑肽内啡肽（endophin）功能：镇痛6.胰岛及甲状旁腺等的激素胰岛素(insulin)

：促进糖原的生物合成以及葡萄糖的氧化，降低血糖。促进蛋白质及脂类的合成代谢。胰高血糖素(glucagon)：在许多方面与胰岛素相反。主要促使肝糖原分解，使血糖↑；促使脂肪分解。甲状旁腺激素(PTH):

蛋白质激素，有种属差异。靶器官是骨和肾脏。血钙↑，血磷↓。降钙素(CT):

靶器官是骨和肾脏。血钙↓血磷↓。1,25-二羟胆钙化醇：血钙↑，血磷↑。(三)重要固醇类激素糖皮质激素：对糖代谢影响很大，而对水盐代谢影响很小，所以称糖皮质激素。调节糖代谢，抑制糖的氧化，促使蛋白质转化为糖，升高血糖。盐皮质激素：对水、盐代谢影响较大，对糖和蛋白质代谢影响较小。促使体内保留钠，排出钾（保钠排钾），调节水盐代谢。

卵泡（激）素：雌二醇，雌三醇、雌酮，可看作雌烃的衍生物。促进女性器官发育、排卵。

黄体激素：主要为孕酮。促进子宫和乳腺发育，抑制排卵，抑制动情，对全身代谢也有显著影响。雄性激素：睾酮、雄酮、雄烯二酮，可看作雄烃的衍生物。刺激男性性器官发育，促精子生成及促进男性的第二性征。另外对全身代谢也有影响。(四)脂肪族激素(prostaglandin,PG)

所有的PG在C-13和C-14之间有1个反式双键，C-15有1个羟基。

PG广泛存在于人类和哺乳动物组织和体液中。已知精液、精囊腺、前列腺、子宫、卵巢、胎盘、脐带、羊水、脑、肾、肺、胸腺、脾、甲状腺、胃肠道等器官都含前列腺素。能合成前列腺素的多种器官中以精囊腺合成能力最强。（1）对生殖系统作用：维持雄性生殖器官平滑肌收缩，被认为与射精作用有关。精液中PG使子宫颈肌松弛，促进精子在雌性动物生殖道中运行，有利于受精。（2）对血管和支气管平滑肌的作用：前列腺素E和前列腺素F能使血管平滑肌松弛，从而减少血流的外周阻力，降低血压。（3）对胃肠道的作用：可引起平滑肌收缩，抑制胃酸分泌，防止强酸、强碱、无水酒精等对胃粘膜侵蚀，具细胞保护作用。（4）对神经系统作用：对神经递质的释放和活动起调节作用。（5）对呼吸系统作用：前列腺素E有松弛支气管平滑肌作用，而前列腺素F相反，是支气管收缩剂。（6）对内分泌系统的作用：通过影响内分泌细胞内环腺苷酸（cAMP）水平，影响激素的合成与释放。四、激素的作用机制

受体能识别并与特定信号物质结合的特异蛋白/糖脂。

配体与受体结合的细胞外生物活性物质，如激素、某些药物、毒素等。根据在细胞内分布的不同：膜受体和胞内受体。

1.膜受体：存在于细胞质膜表面。按其结构和接受信号的种类及转换方式分为，

离子通道型受体：主要是神经递质受体。

G蛋白偶联型受体：跨膜糖蛋白，一条肽链。接受胞外信号后不直接影响细胞内变化，需要G蛋白介导。如肾上腺素α2及β受体、毒覃碱型乙酰胆碱受体。

具有酶活性的受体：跨膜糖蛋白，含一个α螺旋。与配体结合后可使受体本身磷酸化，催化底物蛋白特定的Tyr残基磷酸化。如胰岛素受体。

2.

胞内受体：主要位于细胞核内，在胞浆中结合配体后也转入核内。其作用是调节基因的转录。如类固醇激素受体、甲状腺素受体。膜受体通过腺苷酸环化酶作用途径钙及肌醇三磷酸作用途径受体的酪氨酸激酶途径四种途径蛋白质、多肽类激素以及前列腺素——第二信使学说固醇类激素——基因表达学说固醇类激素受体调节基因转录速度Externalstimuli＋Inhibitorysignal－(一)膜受体通过腺苷酸环化酶作用途径

该系统由受体、G蛋白(Guanyl-nucleotide-bindingprotein)和腺苷酸环化酶(Adenylatecyclase,AC)三部分组成,他们在膜上流动着。当激素在膜外侧与相应受体结合后，通过膜内侧G蛋白的转导作用，改变了膜内侧AC的活性,促使cAMP的生成。进一步通过级联放大作用，激活相关的酶，最终产生激素效应。

G蛋白由α,β,γ三个亚基组成，活性受GTP的调节。无激素时，G-蛋白处于无活性形式——结合GDP的Gα亚基与Gβγ组成的三聚体(GDP-Gα-Gβγ)。当激素结合到受体上时，激素-受体复合体(HR)与无活性形式G蛋白三聚体(GDP-Gα-Gβγ)结合，触发GTP将结合态的GDP取代下来，同时G蛋白释放出Gβγ亚基,保留的Gα亚基与GTP结合后成为其活性形式Gα-GTP。1.G蛋白的组成——无活性形式(GDP-Gα-Gβγ)与活性形式(Gα-GTP)2.腺苷酸环化酶(Adenylylcyclase,AC)与第二信使cAMP腺苷酸环化酶PPi磷酸二酯酶H2OATPcAMPAMP

活性形式(Gα-GTP)的G蛋白进一步激活腺苷酸环化酶(AC)，活化的AC催化ATP形成3’,5’-cAMP，3’,5’-cAMP被叫做第二信使(第二信使指第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现、仅在细胞内部起作用的信号分子,能启动或调节细胞内稍晚出现的反应信号应答)。

腺苷酸环化酶是相对分子量为150KD的糖蛋白,跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP。RCRCRRAAAAAAAACC无活性蛋白激酶调节亚基R无活性蛋白激酶催化亚基CcAMP有活性的蛋白激酶3.蛋白激酶

凡有cAMP的细胞都有一类能催化蛋白质产生磷酸化反应的酶，叫做蛋白激酶。cAMP通过蛋白激酶发挥它的作用。蛋白激酶是cAMP与磷酸化酶系统联系中的关键酶，是别构酶。依赖于cAMP的蛋白激酶的无活性形式含有两类亚基:催化亚基(C)催化酶促反应，调节亚基(R)调节催化亚基的活性。当cAMP结合到C亚基上时，使无活性的催化亚基-调节亚基复合体解离，产生出有活性、游离的催化亚基(C)和cAMP-调节亚基复合体。

有活性、游离的催化亚基(C)使磷酸化酶激酶(无活性)磷酸化，成为有活性的磷酸化酶激酶，最终导致级联放大效应。受体糖原Glc-1-PGTP-GαGDP-Gα-GβγATPcAMPCyclicAMP(10-6mol/L)无活性有活性Stimuli肾上腺髓质肾上腺素10-10~10-85mmol/MCascade腺苷酸环化酶蛋白激酶©蛋白激酶©＋®＋cAMP-®P糖原磷酸化酶激酶糖原磷酸化酶激酶糖原磷酸化酶a糖原磷酸化酶bPGlycosephosphate＋4.肾上腺素在促进糖原分解中的级联放大作用

(1)

激活型激素受体(Rs)或抑制型激素受体(Ri)：Rs结合刺激型G蛋白(Gs),激活腺苷酸环化酶活性;Ri结合抑制型G蛋白(Gi),抑制腺苷酸环化酶活性；产生的α亚基(Gαs或Gαi)可重新与Gβγ亚基结合而使G蛋白失活。

(2)

刺激型G蛋白(Gs)或抑制型G蛋白(Gi)；

(3)

腺苷酸环化酶(Adenylylcyclase,AC)：12次跨膜糖蛋白，是G蛋白的效应物，能催化ATP生成cAMP，引起细胞应答。

(4)cAMP在磷酸二酯酶作用下水解为AMP，咖啡(茶碱)是磷酸二酯酶的抑制剂。5.cAMP信号通路的调控EffectofCaffeineCaffeineinhibitscAMPphosphodiesterase,preventsbreakdownofcAMP.ProlongsandintensifiesEpinephrine肾上腺素effect.CaffeineTheophyl茶碱磷酸二酯酶H2OcAMPAMPTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1994

fortheirdiscoveryofG-proteinsandtheroleoftheseproteinsinsignaltransductionincellsAlfredG.Gilman1941-MartinRodbell1925-1998UniversityofTexas,SouthwesternMedicalCenterDallas,TX,USANationalInstituteofEnvironmentalHealthSciencesResearchTrianglePark,NC,USA(二)钙及肌醇三磷酸作用途径

下丘脑释放激素如促甲腺素释放激素、垂体后叶的抗利尿激素、血管紧张素Ⅱ等遵循该作用模式。

当激素与膜受体结合后，经G蛋白的转导，激活磷脂酶C(又叫磷酸肌醇酶或磷酸肌醇二脂酶)，催化膜内侧磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)水解，产生甘油二脂(二酰基甘油，DAG)及三磷酸肌醇(IP3)。PIP2和DAG作为第二信使进一步发挥作用。1.PIP2,IP3和DAG的形成和转变CDP-二酰基甘油与肌醇相互作用形成磷脂酰肌醇(PI),并释放出CMP。PI是细胞膜的一种组成成分，磷脂酰肌醇又进一步受两分子ATP的磷酸化,形成磷酸肌醇4,5-二磷酸(PIP2)。IP3是一个短寿命的信使,只维持数秒钟,它在3个磷酸酶的顺次作用下形成肌醇。

DAG一方面可被磷酸化形成磷脂酸,而后再与CTP反应生成CDP-二酰基甘油磷酸。另一方面，它可被水解生成甘油及两个脂肪酸。上述循环反应中磷脂酶C催化PIP3分解为IP3和DAG。受激素触发的受体对磷脂酶进行活化。G蛋白在活化的受体和磷脂酶C之间传递信息，开启酶的活性。OOHHOOHOHHOHHHHHHPOHOHHOHHHHHHOHOHHOOOHOOHOHHOHHHHHHPPOOOOHOHHOHHHHHHPPPCH2－O－CO－R1|CH－O－CO－R2|CH2－OPOHOHHOHHHHHHOHOHOCH2－O－CO－R1|CH－O－CO－R2|CH2－OOOOOHOHHOHHHHHHPPPCH2－O－CO－R1|CH－O－CO－R2|CH2－OPCH2－O－CO－R1|CH－O－CO－R2|CH2－OPCPCH2－O－CO－R1|CH－O－CO－R2|CH2－O－HCTPPPiCMP2ATP2ADPH2OADPATPPIP2

IP3

DAGdiacylglycerolphosphateCDP-diacylglycerolPIIP2

IPIPiPiPiPIP2,IP3和DAG的形成和转变图膜脂的脂肪酸链磷脂酰甘油-4,5-二磷酸PIP2OOOOHOHHOHHHHHHPPPOO||CH2－CH2－CH2|O|活化蛋白激酶C打开Ca2+通道肌醇-1,4,5-三磷酸(IP3)InositoltrisphosphateOOOOHOHHOHHHHHHPPPOO||CH2－CH2－CH2|OH二酯酰甘油(DAG)Diacylglycerol膜脂的脂肪酸链磷脂酶C肌醇三磷酸

(IP3)及甘油二脂(DAG)的形成2.磷酸肌醇级联的两个胞内信使IP3和DAG的作用

新产生的DAG存在于细胞膜中,与磷脂特别是丝氨酸磷脂共同作用,提高C激酶被Ca2+激活的敏感性,从而使C激酶活化,进一步催化一些酶及功能性蛋白质的磷酸化,在代谢调节中起重要作用。

DAG的作用是继发于胞液中[Ca2+]升高而作用于C激酶,其生理效应慢于IP3。另外C激酶还能作用于Ca2+-ATPase而使Ca2+-ATPase磷酸化增强活性,使Ca2+泵出胞液,同时在C激酶的作用下抑制PIP2的降解而使IP3减少,匀可降低胞液中[Ca2+],以免过度升高而损害细胞。(1)甘油二酯(DAG)活化PKC(2)IP3将Ca2+释放到胞质中GβGγGTPGα磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸PIP2PPPHOH1,2-二酯酰甘油DAGIP3PPP蛋白激酶(无活性)蛋白激酶(活性)Ca2＋/CaMCaM蛋白P蛋白ATPADP蛋白激酶CPKC蛋白蛋白PATPADP钙及肌醇三磷酸作用途径磷脂酶CCa2+Ca2＋(2)IP3的作用

新产生的IP3以其水溶性进入胞液,作用于内质网,迅速使内质网内贮存的Ca2+大量释放到胞液中。

[Ca2+]升高,直接作用于磷酸化酶b激酶,有利于平滑肌的收缩；在心肌或骨骼肌中,Ca2+升高与肌钙蛋白C亚基结合导致肌肉收缩。

Ca2+通过钙调蛋白(Calmodium,CaM)发挥作用。(3)具有EF手图像的钙传感器家族成员之一——钙调蛋白

钙调蛋白(Calmodium,CaM)是钙传感器家族——结合钙的蛋白质中的一种约17kd的成员,几乎存在于所有真核细胞中,对微量的钙都能敏感地捕获。牛脑中的CaM分子内有4个可结合Ca2+的结构域,近1/3的氨基酸为Glu和Asp,是酸性蛋白,pI=4。不含易氧化的Tyr和Cys,190℃下可保留完全的活性,无二硫键和HPro。

许多CaM中的钙结合位点都有“螺旋区-泡区-螺旋区”的EF-手像结构。CaM只有结合Ca2+,形成Ca2+-CaM复合物才有生物活性,以两种方式调节代谢:直接与靶酶起作用或通过活化依赖Ca2+-CaM的蛋白激酶起作用。胞液中[Ca2+]升高，改变CaM和其它钙传感器(calciumsensors)的构象,使之变得更易于与其靶蛋白结合,改变靶蛋白的生物活性,从而完成激素的磷酸肌醇级联放大作用,在多中细胞内引起广泛的生理效应。Ca2+-CaM复合体EF-手像许多CaM中的钙结合位点都由一个”螺旋区-泡区-螺旋区”的结构单位组成Ca2+-CaM复合体作用于靶蛋白(三)受体的酪氨酸激酶途径

有些蛋白质激素在与膜上相应受体结合后，通过构象改变可使受体本身表现出蛋白激酶活性，从而加强受体本身或其他膜蛋白的磷酸化修饰，调节细胞功能与代谢，胰岛素及一些生长因子就是如此。

胰岛素受体是整合在细胞膜上的一个糖蛋白，由两个α链与两个β链通过3个二硫键联结而成。α链处于膜外侧，β链穿过胞膜。TyrosinkinasedomainsCYTISOLEXTERIORPPligandsTyrosine-kinasedomainsTyrosine-kinasedomainsCytisolExteriorLigandbindinganddimerizationAutophosphorylation

酪氨酸激酶受体组成:胞外激素结合部位；跨膜a螺旋区；具有酪氨酸激酶的胞内区尾巴。