靶向药物治疗

关于靶向药物治疗第一页，共六十四页，编辑于2023年，星期四*众所周知，恶性肿瘤严重危胁着人类的身体健康。

*其治疗成为人们关注的焦点。

*传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时，也往往给患者带来较大的毒副作用。第二页，共六十四页，编辑于2023年，星期四传统化疗生长快速的肿瘤细胞攻击血液细胞（白细胞低、血小扳下降、贫血）毛囊细胞、粘膜细胞（脱发、恶心、呕吐）肝脏细胞（严重肝功能损害）生殖细胞（精子、卵细胞受破坏）损害第三页，共六十四页，编辑于2023年，星期四结果：肿瘤细胞灭亡机体很多细胞一起“陪葬”机体免疫力彻底摧毁肿瘤细胞“抬头”肿瘤复发肿瘤转移第四页，共六十四页，编辑于2023年，星期四靶向治疗：具有针对致癌机制特点，直接攻击致癌病因，选择性强。“靶向”分为三个层次：1、针对某个器官（器官靶向）2、针对某种类别的肿瘤细胞（细胞靶向）3、针对肿瘤细胞里的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。（分子靶向）第五页，共六十四页，编辑于2023年，星期四蛋白体DNA细胞质分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。

细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因第六页，共六十四页，编辑于2023年，星期四

靶点药物

Endostar(恩度）2006NSCLC(非小细胞肺癌）Bevacizumab（贝伐单抗）2004CRC（直结肠癌）EGFR/HER2（表皮生长因子受体）Gefitinib（吉非替尼）2003NSCLC、Erlotinib(厄罗替尼）Trastuzumab（曲妥珠单抗）1998BC（乳腺癌）Cetuximab（西妥昔单抗）2004CRC06SCCHN头颈部鳞状细胞癌Bcr-AblKITGlivec（伊马替尼）2002CML（慢性粒细胞白血病）GISTRAF/MEK/ERK/VEGF/PDGFSorafenib（索拉非尼）2005RCC（肾细胞癌）

2008HCC（肝细胞癌）EGFR/VEGFR/RETVandetanib（凡德他尼

）2006MTC（甲状腺髓样癌）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(舒尼替尼

)2006RCCGIST（胃肠间质瘤）CD20Rituximab（利妥昔单抗）1996NHL（非霍奇金淋巴瘤）针对分子靶点的药物及肿瘤（已上市）第七页，共六十四页，编辑于2023年，星期四分子靶点的分类及其药物第八页，共六十四页，编辑于2023年，星期四分子靶点有很多

癌基因、抑癌基因

*生长因子及其受体

*血管生成因子及其受体

*蛋白激酶及信号传导通路法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶

DNA拓扑异构酶泛素化途径调控因子

DNA引物酶组蛋白去乙酰化酶等第九页，共六十四页，编辑于2023年，星期四研究比较成熟的靶点表皮生长因子受体

EGFRHER-2血管内皮生长因子及受体VEGR1、2、3VEGFR1、2、3PDGF-α、PDGF-β蛋白激酶及信号传导通路RAF/MEK/ERKCD20（B淋巴细胞表面特有标识）第十页，共六十四页，编辑于2023年，星期四EGFR表皮细胞生长因子受体（EGFR），又称Her1,是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族。EGFR在多种恶性肿瘤中都存在着过表达，而且往往这种过表达与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良等密切相关。EGFR广泛分布于多种恶性肿瘤中，与相应配体EGF、TGF-α等结合后，使不同的信号蛋白被激活，促进细胞的分裂增殖，使正常细胞恶变，并且影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化及浸润转移、肿瘤的血管及间质的生长，促进肿瘤复发和转移，因此成为肿瘤分子靶向治疗的重要靶点。第十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期四EGFRI目前，EGFRI主要有两大类：1、小分子的化合物（EGFR-TKI）：包括吉非替尼和埃罗替尼等，能进入癌细胞内，直接作用于EGFR的胞内区，干扰ATP结合，抑制酪氨酸激酶的活性。2、大分子的单克隆抗体：西妥昔单抗、尼妥珠单抗、IMC-C225，ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性。第十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期四小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物；目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。第十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期四Gefitinib吉非替尼（易瑞沙）ZD1839Erlotinib厄罗替尼（特罗凯）OSI-774

Cancercell

MembraneZD1839OSI-774Kinase激酶Nucleus细胞核Cellproliferation肿瘤细胞增殖Apoptosis肿瘤细胞凋亡XAngiogenesis肿瘤血管生成XMetastasis肿瘤转移XXTGFa第十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期四吉非替尼

口服的选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂

2002年6月率先在日本上市

2003年5月获美国FDA批准上市

2005年2月26日正式在我国上市目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC

吉非替尼剂量为225~700mg/d均可抑制EGFR-TK第十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期四

ISEL临床试验评估IRESSA延长肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者参加结果显示,吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人群的中位生存期(分别为5.6个月和5.1个月)

但ISEL同时显示,吉非替尼对东方人种或者从来没有吸烟的人有明显延长生存期的作用(9.5vs5.5个月和8.9vs6.1个月，Ｐ=0.01)第十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期四吉非替尼主要不良反应：皮疹皮肤干燥恶心、呕吐、腹泻间质性肺炎多数于停药后或经对症处理即可缓解

间质性肺炎虽然罕见却可致命,值得临床高度重视。第十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期四厄罗替尼口服的选择性EGFR-TK小分子抑制剂NCICBR.21临床试验一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示Erlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC,中位生存期(6.7个月)比安慰剂组(4.7个月)明显延长,并能显著改善症状,治疗组的客观应答率为9%,而安慰剂组只有1%。基于这个试验结果,美国FDA于2004年11月批准Erlotinib用于化疗失败的晚期NSCLC患者。第十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期四吉非替尼主要不良反应：腹泻皮疹手足综合症不良反应比吉非替尼轻微推荐剂量是150mg/d第十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期四单克隆抗体单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程，从而阻止癌细胞的生长和扩散。优点是选择性“杀灭”，对正常体细胞几乎没有伤害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大幅度降低毒副作用。第二十页，共六十四页，编辑于2023年，星期四西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)爱必妥

EGFR的IgG1单克隆抗体直接对抗细胞外EGFR配体,抑制肿瘤生长耐受性好,最常见的毒副反应是皮肤毒性、发热、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐。建议d1的负荷量是400mg/m2,之后的每周维持量是250mg/m2。主要治疗直肠结肠癌（CRC）。第二十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期四K-RAS基因及其表达的K-RAS蛋白K-ras基因是一种原癌基因。是编码一个GTP结合蛋白的癌基因。表达产物是细胞表面受体如EGFR等信号传导通路上的重要蛋白（K-ras蛋白）。此蛋白对细胞的存活、增殖和分化起重要的调控作用。K-ras蛋白控制着EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后信号传导下来的重要的路径，就是说必然要通过这个途径来进行肿瘤信号往下传，传完以后肿瘤细胞才能增值、分化、生存，如果传不下来了信号下不来了，就没有生存能力了，没有繁殖能力了，细胞就会死掉。K-ras在结直肠癌进展方面起到重要作用，它也是一个关键的基因，是通过EGFR下传途径的关键基因。

第二十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期四Kras基因没有发生突变的正常状态（称为野生型，占60%左右）

发生突变的异常状态（突变型，占40%左右）正常情况下，KRAS蛋白不存在活性，只有细胞受到外界刺激后激活EGFR等信号通路时，KRAS被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后而活化，而活化后的KRAS可以激活该信号通路中的下游信号蛋白。

KRAS基因在很多癌中都发生了突变，这些突变破坏了KRAS蛋白内在的GTPase活性，从而使得KRAS蛋白处于持续活性状态。

第二十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期四在KRAS野生型转移性结直肠癌中，EGFR靶向药物西妥昔单抗（爱必妥）能有效阻止信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。

KRAS基因如果发生突变，就会刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响，影响西妥昔单抗（爱必妥）的治疗效果。

第二十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期四肿瘤细胞野生型EGFR被TGFα、EGF等配体激活后启动细胞内信号传导,维持细胞存活,促进细胞增殖、转移,在存在血管内皮生长因子(VEGF)的条件下还可促进新生血管生成第二十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期四（（西妥昔单抗等）抗EGFR单抗通过阻断EGFR二聚体的形成,抑制其下游的细胞内信号传导,从而抑制肿瘤细胞的存活、增殖、转移以及新生血管生成第二十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期四变异型KRAS基因突变可旁路激活细胞内信号传导,从而导致抗EGFR单抗丧失抗癌活性。

第二十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期四所有转移性结直肠癌患者都应检测KRAS基因状态。只有KRAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂如西妥昔单抗和帕尼单抗(包括单药或与化疗联合)治疗。

KRAS基因是野生型还是突变型,使传统意义上的一种疾病被分成两种独立的疾病。第二十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期四第二十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期四HER2人类表皮生长因子2

HER2是癌基因erbB2/neu的表达产物，在乳腺癌、卵巢癌等多种人类肿瘤细胞中高度表达，是目前公认的肿瘤细胞表面的特异性标志分子。HER2是乳腺癌的主要致病相关基因,20%~30%的乳腺癌患者存在HER2过度表达。（Humanepidermalgrowthfactorreceptor2）第三十页，共六十四页，编辑于2023年，星期四第三十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期四Trastuzumab（曲妥珠单抗）赫赛汀抗肿瘤机制95%人源化,5%鼠抗，具有高度亲和性和特异性，显著降低免疫原性。作用机理：拮抗整个HER-2网络的生长信号传递加速HER-2蛋白受体的内化和降解通过ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子第三十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期四曲妥珠单抗用于治疗经过手术和标准化疗后的HER2基因表达阳性乳腺癌。乳腺癌患者需要检测HER2是否过度表达（阳性）只有HER2为阳性的患者才能接受曲妥珠单抗的治疗曲妥珠单抗的常见不良反应为发热反应心功能障碍（充血性心衰）发生率低第三十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期四肿瘤血管生成理论JudahFolkman教授*1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。*肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。*大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠(dormant)状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗中心外科教授第三十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期四抗肿瘤血管生成药物肿瘤血管生成，即新生血管形成的过程，被认为是肿瘤生长的关键因素，不仅能够为肿瘤提供营养、氧气和带走代谢产物，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物,可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤的生长和转移。第三十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期四抑制肿瘤血管生成的策略包括:(1)利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖和迁移,抑制细胞外基质形成,诱导血管内皮细胞凋亡。（恩度等）(2)利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子（VEGF等)传递。（贝伐单抗等）(3)利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进因子表达。第三十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期四恩度Endostar（首个血管内皮抑制素）能特异性地抑制内皮细胞增殖,抑制肿瘤新生血管形成．阻断肿瘤细胞的营养供应,最终达到“饿死”肿瘤细胞的目的。

是我国自主研发的分子靶向抗肿瘤药物。目前已经被国家食品药品监督管理局批准用于治疗非小细胞肺癌。3期临床试验表明:化疗与化疗+恩度相比较,应用恩度的患者疗效明显提高,生存期明显延长。第三十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期四肿瘤血管生成机制及恩度抗肿瘤机制第一步：直径大于1～2mm3的肿瘤释放VEGF及招募bFGF因子启动肿瘤血管生成步骤。第二步：VEGF及bFGF刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。

第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。第四步：在内皮细胞表面可以识别血管内皮抑制素的特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。第五步：携带营养的新形成的血管被破坏。

第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞死亡。第三十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期四恩度与NP（N为长春瑞滨、P为顺铂）联合具有协同作用，明显延长患者肿瘤缓解及生存时间。恩度不增加化疗的不良反应。在获得临床受益的患者中大多数能伴随肿瘤缓解提高生活质量，例如：缓解肿瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等。患者生存与恩度使用周期相关，临床可推荐患者尽早使用恩度、且在能耐受的情况下尽可能延长使用恩度的时间。恩度主要的不良反应为心脏反应，发生辜为6.38％，主要表现为用药后第2～7天发生心肌缺血，均为轻到中度．不需要对症治疗即可缓解。第三十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期四VEGF抑制剂血管内皮生长因子及受体(VEGF和VEGFR)VEGF和VEGFR是内皮细胞增殖、新生血管形成及血管渗透性等过程中最重要的分子。肺癌中VEGF的表达率约40%~50%,其表达与不良预后相关。VEGF抑制剂主要作用方式有两个：一为单克隆抗体与生长因子或受体结合，竞争性地阻断信号通路的传导；二是采用小分子化合物在细胞内阻断该关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。第四十页，共六十四页，编辑于2023年，星期四Bevacizumab(贝伐单抗）人源化的鼠抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗是第一种抑制血管生成疗法——血管网生成能够向癌组织供应营养和氧气。贝伐单抗以天然存在的被称为血管内皮生成因子（VEGF）的蛋白质为目标，从而阻止对于肿瘤生长及其向全身扩散（转移）至关重要的血液供应。

第四十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期四贝伐单抗作用机理示意图第四十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期四贝伐单抗适用于联合以5－FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。

在临床实验中，贝伐单抗用于治疗非小细胞肺癌及肝细胞癌均取得一定疗效。其常见的毒副反应是高血压、血栓形成、蛋白尿(偶见肾病综合征)和鼻衄。第四十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期四多激酶抑制剂作用于肿瘤细胞及其脉管系统的口服多激酶抑制剂。既可通过作用于RAF-MEK-ERK信号传导途径抑制肿瘤细胞增殖。又能影响血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)和β-血小板衍生生长因子受体(PDGFR-β)信号传导级联,由此阻滞肿瘤血管形成。主要药物包括Sorafenib索拉非尼(多吉美)Sunitinib舒尼替尼（索坦）第四十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期四Sorafenib索拉非尼（多吉美）具有双重抗肿瘤作用

一方面通过抑制Raf／MEK／ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长。另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，（血管内皮生长因子受体2VEGFR2、VEGFR3、血小板生长因子受体PDGFRβ和c．KIT原癌基因）阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长。第四十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期四索拉非尼（多吉美）抗肿瘤机制第四十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期四SHARPIII期试验结果

（评价索拉非尼治疗肝细胞癌的随机化方案试验）与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期HCC患者的总体生存时间:–中位OS：46周vs34周;–风险比:0.69,P=0.00058;–OS延长44%（OS总生存期）•与安慰剂相比，索拉非尼可以延长TTP:–中位TTP：24周vs12周;–风险比:0.58,P=0.000007;–TTP延长73%（TTP肿瘤进展时间）晚期肝癌治疗上的一个突破性进展和里程碑目前唯一经循证医学证实,可显著延长晚期HCC患者生存期的靶向药物。

第四十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期四2005年12月,美国FDA批准多吉美用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)2007年中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准多吉美用于治疗RCC2007年10月30日欧洲药品评价局(EMEA)批准多吉美用于治疗HCC（肝细胞癌）2007年11月19日美国FDA批准多吉美用于治疗不能切除的HCC2008年7月,多吉美获得中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准用于治疗无法手术或远处转移的HCC美国国立癌症综合网络(NCCN)HCC诊治指南已将多吉美作为晚期HCC患者的一线标准系统治疗方案

第四十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期四索拉非尼安全性数据还有常见不良反应：高血压等。血压升高明显（血压≧160/100mmHg）时必需对症治疗。第四十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期四索拉非尼相关手足综合征（HFSR）

第五十页，共六十四页，编辑于2023年，星期四病例二：患者王某男性80岁2007年2月上腹不适、闷胀住院检查。诊断结果为肝胆管细胞癌。行肝癌射频消融术后开始进行肿瘤分子靶向药物治疗，出院回家一直服用厄洛替尼（特罗凯）150mgqd。至2008年10月发现CA19-9异常升高（1000.00U/ml）后入院，停用厄洛替尼（特罗凯）改用索拉非尼（多吉美）400mgbid。药物治疗后出现不良反应1、高血压。予厄贝沙坦（安博维）口服，有所缓解，但仍有反复。2、手足综合征。索拉非尼治疗第6日起出现手足综合征，第8日出现3度手足综合征，把索拉非尼剂量减为200mgbid及加强患者皮肤护理后后症状改善。3、咽喉疼痛不适。经对症治疗后好转经过肿瘤分子靶向药物治疗后，各肿瘤指标及生化指标均有所改善。于12月出院回家继续服用索拉非尼治疗。第五十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期四Sunitinib苹果酸舒尼替尼（索坦）舒尼替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。能够抑制血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、FLT和KIT的功能,有很强的抗血管生成作用,而且能抑制肿瘤细胞增殖。

与索拉非尼具有相同的分子靶点。第五十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期四舒尼替尼（索坦）抗肿瘤机制第五十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期四2008年4月在中国上市。目前被批准用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌（RCC)，及伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)。

舒尼替尼Sablin等报告提示,索拉非尼和舒尼替尼无交叉耐药性,在晚期RCC患者中可以采用两药序贯治疗。辉瑞公司，三期临床试验数据显示接受舒尼替尼治疗的晚期肾细胞癌患者，总体生存期最多可超过2年。这在晚期肾癌的一线治疗药物中还是第一次。

研究表明,尽管索拉非尼与舒尼替尼有共同的靶点,两药序贯应用仍能进一步获得临床益处。第五十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期四舒尼替尼常见不良反应与索拉非尼类似。包括疲乏、皮肤毒性(皮疹、瘙痒、脱屑和手足综合征)以及消化道反应(恶心、呕吐、腹泻和食欲不振)，高血压。以抗VEGF为基础的抗血管生成药物的一个共同突出不良反应是高血压。

第五十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期四非霍奇金淋巴瘤