大肠锯齿状息肉形态学和分子生物学概念的进展

大肠锯齿状息肉形态学和分子生物学概念的进展第1页/共21页结直肠锯齿状息肉的简要历史1996年之前，大肠息肉主要分为2类，增生性息肉（HPP）和腺瘤，依据绒毛结构的多少再将腺瘤分为若干亚组。尽管1960~1970年代关于HPP和腺瘤的重要意义存在某些争议，但形成共识的是：腺瘤，尤其是含有绒毛的腺瘤，是大肠癌的癌前病变，而HPP不是。第2页/共21页结直肠锯齿状息肉的简要历史不过，有证据显示，上述共识并非完全正确。有文献报告，在相当多的腺瘤周围组织中存在“增生性息肉”;在大肠癌的高危人群中HPP的发生率亦很高。Urbanski等在1984年报道了一例由“增生—腺瘤”演变成腺癌的病例。随后，Longacre和Fenoglio-Preiser分析了一组具有HPP和腺瘤混合特征的息肉，得出结论：这些病例中的大部分，与其说代表一种混合瘤，不如说是具有“锯齿状”形态的腺瘤，锯齿状腺瘤的术语由此而来。当时，尽管锯齿状息肉被认为是一种孤立病灶，但总体来看，锯齿状息肉被认为是一种绒毛或管状绒毛腺瘤的变异体（TVA）。第3页/共21页结直肠锯齿状息肉的简要历史一般认为，Longacre和Fenoglio-Preiser描述的锯齿状息肉除了保留无蒂形态特征外，与增生性息肉病的息肉具有一些共同的特征，专用术语应称之为无蒂锯齿状腺瘤（SSA）以便于与较为多见的、有蒂的、目前称之为传统性锯齿状腺瘤（TSA）进行鉴别。它们共同的特征包括锯齿状、结构变形、偶见小范围表层细胞异型增生和嗜酸性改变，与绝大多数TSA所见完全相同，偶见从SSA转变为TSA。第4页/共21页结直肠锯齿状息肉的简要历史鉴于上述特征，以及已经公认的患癌高危性，建议将此类病变命名为锯齿状腺瘤性息肉病。采用该名称的重要意义在于让临床医师不要将此类病变与HPP混为一谈，而不予以积极处置。第5页/共21页SSA和MSI大肠癌之间关联性的分子生物学和组织学证据大肠腺癌分为：抑制表型（亦称为微卫星稳定性即MSS癌）和突变表型（亦称为微卫星不稳定性即MSI癌）。该概念改变了大肠癌遗传学的认识，并对Vogelstein的“结肠癌衍变模式”以及“所有大肠癌都来源于传统的腺瘤”的可能性提出了挑战。第6页/共21页SSA和MSI大肠癌之间关联性的分子生物学和组织学证据研究结果表明：一些表现为HPP的病变部位可以认为是MSI癌的癌前病变。但是，文献中所描述的病变特征更符合SSA，而不是传统的HPP。第7页/共21页支持锯齿状息肉和癌之间有关联性的形态学证据腺癌附近可见到锯齿状息肉，特别是在升结肠。最典型的情况是，在癌旁见到SSA时，就会发现SSA和癌之间有一个较为典型的管状或绒毛腺瘤的移行区；提示SSA在发展成恶性肿瘤之前经历过一个细胞异常增生的阶段。第8页/共21页SSA和MSI大肠癌之间关联性的分子生物学和组织学证据HPP组：低-MSI占29%，未见高-MSI；TSA组：低-MSI占41%，高-MSI占12%。混合性息肉的MSI几率最高：低-MSI占58%，高-MSI占25%。值得注意的是：将混合性息肉的成分分别进行分析时发现，混合性息肉的HPP成分中低-MSI占66%，高-MSI占22%。第9页/共21页锯齿状息肉的诊断特征

和学术用语随着人们对“锯齿状息肉不同于传统的HPP”的概念逐渐认同，研究的重点应转向如何识别并处置此类病变；更为重要的是研究和探讨此类病变如何恶变的途径。因此，制订了针对该病变的诊疗指南。就SSA和HPP的鉴别诊断、SSA和TSA的鉴别诊断等都进行了修订。第10页/共21页目前共识及思考由于大多数近期的文献中术语混淆以及缺乏可靠的前瞻性研究数据影响了治疗方案的选择。依据临床经验和具有参考价值的文献资料，目前普遍认可的概念包括：（1）在组织学特征上确实有一种与传统HPP和TSA不同的锯齿状息肉，命名为：无蒂锯齿状腺瘤（SSA）。（2）多种研究证据表明此类息肉（SSA）很可能是癌前病变，至少是伴有MSI的结直肠癌病例的癌前病变。第11页/共21页目前共识及思考（3）SSA发展为腺癌可能为阶段渐进式，中间经历“混合性息肉”的转变过程（也许大多数或所有“混合性”腺瘤都是混合性SSA-传统腺瘤，而不是HPP-腺瘤）（4）多发性、大的SSA（锯齿状腺瘤样息肉病，也称为增生性息肉病）是发生癌症的高危人群，特别是当此类SSA开始出现显著的细胞异型增生时（腺瘤样改变）。

第12页/共21页目前共识及思考目前还不清楚：如果切除SSA不完全，那么SSA进展为癌究竟需时多久？SSA复发率有多高？上述问题对于曾有一个或多个SSA病变且已被完全切除的患者来说，确定复查随访的间隔是至关重要的；对于不可切除的SSA病变采取何种恰当治疗也是至关重要的因素。然而，目前缺乏可靠的随访资料。

第13页/共21页目前共识及思考以往的文献认为：由癌前病变演化为MSI癌可能是一种快速进展的病变；该概念是基于人们对SSA与伴有MSI的癌症相关性的。根据发生此类病变10年以上的个人经历，说明此类病变的生长速度不会很快；另外，基于在过去的40年中SSA一直被误诊为HPP，而且没有发现其与癌的明确相关性，这些事实表明只有组织结构异型增生的单纯SSA（与混合性肿瘤相对而言）一般不会在短期内再发。第14页/共21页目前共识及思考Goldstein等的研究结果表明：SSA是伴有MSI腺癌的癌前病变；从诊断SSA到诊断癌症间隔超过3年以上者占90%，超过5年以上者占55%。第15页/共21页推荐治疗鉴于上述现状以及目前存在的诸多不确定因素，专家推荐以下处置意见：对右半结肠无细胞异型增生的的SSA（腺瘤样改变），应该尽可能在内镜下将病变完全切除。如果病变不能完全切除，应在较短的间隔期内（从初次诊断后的1年开始）复查结肠镜和活检密切随访，寻找病变进展和细胞异型增生的证据,重点注意观察病变的息肉样明显的区域，此种病变区内最可能出现细胞异型增生。第16页/共21页推荐治疗如果有细胞异型增生的证据，应该考虑手术切除病变。是否手术取决于患者有无其他手术风险因素。对有些不愿接受反复内镜检查或对检查不能耐受的患者，即使没有细胞异型增生也可考虑手术切除。对于大多数病变位于右半结肠、息肉较大者而言比较容易接受手术治疗。第17页/共21页推荐治疗左半结肠病变问题较多。所幸的是，大多数左半结肠SSA病变较小，而且通常活检时即可被切除。对于切除不完全的病变，建议复查内镜并给予完全切除。有关左半结肠SSA的一个共识是：伴有MSI的癌在左半结肠罕见，因此，如果左半结肠的SSA发展为癌，那么此癌也不是伴有MSI的癌。对于此类SSA，即使内镜下切除不完全，也不建议左半结肠切除手术。第18页/共21页推荐治疗目前，内镜下完全切除的SSA（不论病变大小