自身抗体阴性的自身免疫性肝炎

自身抗体阴性的自身免疫性肝炎，你了解多少？自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或Y-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点。病例女，56岁，2015年11月出现严重肝功能异常，当时TBIL289mol/L，ALT1200U/L，ALP、GGT也分别5倍左右正常高值，曾予病毒性肝炎、自身抗体等各种检查，病因不明确，综合治疗1月左右，肝功能正常出院，2016年肝功能复异常一次，TBIL56mol/L，仍予内科保肝治疗，2017年肝功能ALT、ALP、GGT等再次出现升高。多次ANA、SMA、KLM-1等抗体阴性，免疫球蛋白正常。最后患者终于接受肝穿刺病理学检查。图1病变汇管区为主，严重界面炎，桥接样坏死，周边细胞水肿，炎症细胞淋巴-浆细胞浸润为主，嗜酸细胞散在，周边水肿细胞见玫瑰花结样肝细胞，淋巴细胞穿入肝细胞可见，小胆管增生反应。图2Masson染色，汇管区扩大，纤维增生，形成桥接样连接。

病理诊断：自身免疫性肝炎，临床诊断：自身抗体阴性的AIH。自身抗体与AIH大多数AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。病程中抗体滴度可发生波动，但自身抗体滴度并不能可靠地反映疾病的严重程度。AIH可根据自身抗体的不同被分为两型：抗核抗体（ANA）和/或抗平滑肌抗体（ASMA），或抗肝可溶性抗原抗体（抗-SLA）阳性者为1型AIH；抗肝/肾微粒体抗体-1型（抗LKM-1）和/或抗肝细胞溶质抗原-1型抗体（抗LC-1）阳性者为2型AIHO临床上，70%~80%的Ah患者呈ANA阳性，20%~30%呈ASMA阳性（国内报道阳性率多低于欧美国家），ANA和/或ASMA阳性者可达80%~90%。ANA和ASMA为非器官组织特异性自身抗体，在高滴度阳性时支持AIH诊断，低滴度阳性可见于各种肝病甚至正常人。自身抗体阴性AIH血清自身抗体是AIH的免疫学特征之一，约10%的Ah患者常规自身抗体检测呈阴性，该类患者常常血清IgG水平升高幅度较小甚至正常，这给AIH的诊断带来很大困难，但肝组织学仍可见界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、玫瑰花环改变等AIH特征性改变。因此，疑似自身抗体阴性AIH时强烈建议行肝活检术以明确诊断，有时肝组织学表现是其唯一确诊依据。自身抗体阴性AIH的文献报道自身抗体阴性AIH引起的急性肝衰竭报道在1%~34%。在一份南美678例的慢性肝病的病因报道中，典型AIH有30例（4%）,6例（1%）为自身抗体阴性AIHO来自日本研究也显示了相似的比例，有5%的病例缺乏ANA和SMA。一份欧洲的报道有更高的发生率，在126例不明原因肝病中，他们根据简易评分法诊断了43例确诊或者很可能的AIH,北美也有一份52例AIH中有19%缺乏ANA或者SMA。

表1两种AIH的特征比较(来自于CzajaAJ.DigDisSci.2012Mar;57(3):610-24)马雄团队对自身抗体阴性AIH的认识自身抗体阴性AIH在我国并不罕见。他们在167例AIH中发现了17例自身抗体阴性Ah（17/167,10.2%）。这些患者常规血清ANA,ASMA,LKM-1和AMA均阴性。随访5〜26个月，发现4例出现自身抗体转阳，自身抗体阴性的AIH血清IgG水平较低，且较为常见。而组织学纤维化分期（S3~S4）高于典型A旧患者。组织学炎症坏死并无差异。这类患者予糖皮质激素单药治疗或联合治疗，对免疫抑制剂治疗应答往往与典型AIH相似。评分系统在自身抗体阴性AIH诊断中的作用对AIH诊断公认的是两个评分系统，一个是简易的评分系统，包括自身抗体、免疫球蛋白、病理、排除病毒性肝炎4部分，共8分，对自身抗体阴性AIH而言，最多6分仍属于很可能AIH，无法确诊，显然不是最佳诊断系统。

全面评分系统含15部分，29分，自身抗体最高3分，抗体的评分占比要小得多，更合适自身抗体阴性的AIH，组织学在全面评分系统中占比5分，因此，疑似自身抗体阴性AIH时强烈建议行肝活检术以明确诊断，有时肝组织学表现是其唯一确诊依据。就如本例患者，对皮质激素有效是AIH强烈支持证据，对自身抗体阴性AIH同样如此。参考文献:CzajaAJ.Autoantibody-negativeautoimmunehepatitis.DigDisSci.2012Mar;57(3):610-24.WangQX,MaX.Clinicalandhistologicalfeaturesofautoantibody-negativeautoimmunehepatitisinChinesepatients:asinglecenterexperience.JDigDis.2013Apr;14(4):175-80.WangQ