【医疗药品管理】药物效应动力学

第三章药物效应动力学第一节药物的基本作用一、药物作用的性质和方式1、药物作用的性质药物作用与药物效应★药物作用—是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反响体制，有特异性。（specificity）。★药物效应机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果，是机体反响的表现，对不一样脏器有其选择性（selectivity）。两种效应：喜悦:功能的提升（excitation）、克制:功能的降低（inhibition）★二者互相通用2、药物作用方式：局部作用与浑身作用二、药物作用的选择性和双重性1、选择性：亲和力、敏感性。相对的，不是绝对分类依照，临床意义随治疗目的而异2、双重性：（1）治疗作用（TherapeuticEffect）：药物所惹起的切适用药目的的效应（作用）。分为对因治疗和对症治疗。★对因治疗（etiologicaltreatment）（治本）：除去原发致病因子的治疗★对症治疗（symptomatictreatment（治标）：改良患者症状的治疗二者相辅相成（2）不良反响（Adversereaction）：凡不切适用药目的并为病人带来不适或难过的反响。特色：Ⅰ多半是药物固有效应的延长或拓展；Ⅱ能够预知，但难以防止；Ⅲ少量难以恢复（药源性疾病（drug-induceddisease）种类：副反响、毒性反响、变态反响、继发性反响、后遗效应、停药反响、致畸作用①副反响（sidereaction）：药物在治疗剂量下惹起的与治疗目的没关的不适反响。特色：药物是治疗剂量；药物选择性低；固有作用；可料想，不严重，但难以防止；随用药目的而改变②毒性反响（toxicreaction）：药物剂量过大或用药时间过长而惹起的不良反响，一般较严重。特色：药物用量大或使用时间过长；可预知，较严重，应防止种类：急性毒性：短期用药过度惹起的毒性如CVS、CNS、RS）；慢性毒性：长久用药惹起的药物在体内积蓄而渐渐发生的毒性如肝、肾、骨髓、内分泌）；特别毒性：致癌、致畸、致突变（三致）③变态反响（allergicreaction）致敏物：药物代谢产物杂质特色：免疫反响半抗原；与剂量没关；与药物原有效应没关；药理性拮抗药无效④继发性反响（secondaryreaction）因为药物治疗作用惹起的不良结果，又称治疗矛盾如二重感染。⑤后遗效应（residualeffect）停药后血药浓度降至阈浓度以下，残余药理效应。如“宿醉”现象1⑥致畸作用（teratogenesis）第二节受体理论一、受体基本观点受体（receptor）：一类能辨别四周环境中的某些微量化学物质（配体）介导细胞信号转导的功能大分子化合物如蛋白质、核酸、脂质等。往常由一个或数个亚基构成。配体（ligand）：体内能与受体特异性联合的物质如激素、神经递质、血管活性物质等，又称第一信使。受点（receptorsite）：与配体联合的特定联合部位。二、受体的特征1、特异姓（specificity）构造要求高2、高亲和力（affinity）联合能力强3、饱和性（saturality）受体数目有限4、可逆性（reversibility）联合后可解离5、亚细胞或分子特色分子构造、功能明确6、配体联合试验资料与药理活性的有关性联合率与效应有关7、生物体存在内源性配体必需条件配体与受体联合的方式：化学性的、构象互补、结协力（范德华力、离子键、氢键等）（少数共价键）三、受体种类和受体调理（一）受体种类1、依据受体存在的部位分类：（1）细胞膜受体，如胆碱受体、肾上腺素受体等（2）细胞浆受体，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体（3）细胞核受体如甲状腺素受体等2、依据构造、功能分类：（1）含离子通道受体如N胆碱受体、γ氨基丁酸受体等受体活化→离子通道开放→去极或超极→细胞功能2）G蛋白偶联受体如肾上腺素受体、多巴胺受体、M胆碱受体等受体活化→G蛋白→信号转导→细胞功能3）拥有酪氨酸激酶活性的受体如胰岛素、表皮生长因子受体等受体活化→酪氨酸激酶→信号转导→细胞功能4）调理基因表达的受体或核受体如肾上腺皮质激素受体、雌激素受体等受体活化→转录因子→基因表达（二）受体调理1、向下调理长久应用激动剂→激活受体→表达↓亲和力↓→药效↓→耐受性2、向上浮理长久应用拮抗剂→阻断受体→表达↑亲和力↑→药效↑→超敏性忽然停药→反跳现象23、同种调理配体作用于其特异性受体，使自己受体发生变化。如胰岛素受体等4、异种调理异种调理：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调理作用。胰岛素受体与表皮生长因子受体四、受体学说（一）占据学说（Clark（英），1937）1、药理效应与药物占据受体数目成正比2、药物与受体互相作用是可逆的；3、浓度与效应听从质量作用定律；4、所有受体占据后效应达到最大Emax5、合适激动剂（二）备用受体学说（1950s）和速率学说（1960s）1、效应达到最大Emax受体不必定被所有占据2、药物产生生物效应起码具备两种特征：亲和力和内在活性3、药物作用与单位时间内药物的联合速率常数及解离速率常数有关（三）变构学说和能动受体学说1、受体自己起码有两种构象即无活性的静息态和有活性的活化态2、药物可引诱构象改变：引诱切合3、激动剂和拮抗剂分别与有活性的活化态和无活性的静息态4、能动受体学说：说明受体在细胞内运动、偶连、传达和放大信息。第三节药物与受体一、药物与受体作用的动力学受体与药物间的互相作用切合质量作用定律D+RDREKD=[D][R]/[DR]RT=[R]+[DR]KDT）/[DR]=[D]（[R]-[DR][D][RT]α=E/Emax用表示内在活性。0≤≤1=1（100%）—完整激动剂（亲和力强、内在活强）<1（100%）—部分激动剂（亲和力强、内在活弱）=0—拮抗剂（亲和力强、内在活性为0）E/Emax=[D][RT]=[D]/（[D]+[KD]）[D]=0E=0[D]>>>KDE=EmaxKD=[D][DR]/[R]=50%即EC50TKD，均衡解离常数，表示亲和力，即惹起最大效应一半的药物浓度，与受体亲和力成反比。亲和力指数：pD2=-㏒KD，与受体亲和力成正比配体－受体联合动力学参数的求算：Scatchard作图法（放射配体-受体联合实验）3以[DR]/[D]为纵坐标，以[DR]为横坐标作图：直线斜率：－1/KD；与纵坐标交点=[RT]/KD；与横坐标交点=[RT]，即Emax二、作用于受体的药物（一）激动剂和部分激动剂1、激动剂或完整激动剂（吗啡）高亲和力高内在活性（=1.0）可产生最大效应（Emax）量效关系曲线：双曲线、S形曲线、直线量效曲线（1）以药物浓度[D]（mol/L）为横坐标，以药物的效应E为纵指标作图，呈双曲线。（2）以对数剂量lg[D]为横坐标，以最大反响百分率为纵坐标作图，则体现S形曲线。（3）横坐标:药物浓度的倒数,纵坐标:效应百分率的倒数，则为向来线2、部分激动剂（喷他左新）高亲和力低内在活性(0<<1)产生较弱的效应既有激动作用又有拮抗作用部分激动剂对完整激动剂量效关系曲线的影响1）既有共同作用又有拮抗作用2）激动剂A在低浓度时两药作用相加3）曲线交点—激动剂A在该点的效应EA不受B的影响，此时A的效应相当于B的最大效应4）跟着[B]的增添，对A出现竞争性拮抗5）双重性：小剂量激动，大剂量拮抗（二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂1、竞争性拮抗剂拮抗剂(antagonist)(纳络酮)高亲和力无内在活性(=0)不产奏效应,且阻断激动剂与受体联合竞争性拮抗的动力学激动剂在[D]浓度下产奏效应E。激动剂[D]浓度与[B]浓度拮抗剂适用时，效应降落。E/Emax=[DR]/[RT]=[D]/{[D]+KD（1+[B]/KB）}若保持效应E不变，须增添激动剂浓度（[D]→[D’]）[D]/{[D]+KD（1+[B]/KB）}→[D’]/[D]-1=[B]/K

B[D’]/[D]为剂量比，马上[D]增添[D’]/[D]倍就能战胜[B]的拮抗作用，取决于[B]/KB。以lg（[D’]/[D]-1）—lg[B]作图，斜率为1。横坐标交点：-lgKB，即PA2=-lgKB=-lg[B]4[D’]/[D]=2）竞争性拮抗剂1）拮抗剂与激动剂互相竞争同样的受体2）拮抗作用是可逆性3）拮抗作用强弱取决于二者浓度和亲和力4）拮抗剂[B]增添，使激动剂A量效关系曲线平行右移，斜率和最大效应不变。2、非竞争性拮抗1）拮抗剂与激动剂不抢夺同样的受体，但阻碍激动剂与特异受体联合，使不可以达到最大效应2）曲线右移、斜率和Emax降落三、药物与受体作用后的信号转导1、药物作用G蛋白偶联受体后的信号转导（1）G蛋白（鸟嘌呤核苷调理蛋白）G-GDPG-GTP++G蛋白有多种，差别主要表此刻亚基上蛋白的作用：催化效应酶；调理离子通道可转导信号、放大信号。2）G蛋白-效应蛋白转导信号的方式：激活腺苷酸环化酶（-R）ACGs蛋白PDE（IV）ATPcAMP5’-AMPAPK②克制腺苷酸环化酶（2-R）ACGi蛋白ATPcAMP③激活钙和肌醇磷脂代谢（ATII-R）PLCG蛋白（Gq、Go）PIP2IP3+DAG内质网CPKCa④激活鸟苷酸环化酶（GC）（如ANP-R）GCG蛋白PDE（I、II、VI）GTPcGMP5’-GMPGPK⑤G蛋白介导的离子通道K+（M-R）、Ca2+（-R）、Na+（N-R）、Cl-（GABA-R）等离子通道。直接调理（M-R）；间接调理（-R）2、药物作用拥有酪氨酸蛋白激酶活性受体后的信号转导多肽激素如胰岛素、表皮生长因子等。5D+RDR构象改变（二聚体化）胞内区自己磷酸化酪氨酸蛋白激酶活性催化下游蛋白激酶生物学效应。别的，还有鸟苷酸环化酶、丝/苏氨酸蛋白激酶（转变因子β受体等）拥有酶活性的受体3、药物作用含离子通道受体的信号转导产生和传导电信号，介导迅速信号传达，无需产生其余细胞内信使物质。分为阳离子通道和阴离子通道如乙酰胆碱受体、氨基丁酸受体等。4、药物作用细胞内/核内受体的信号转导脂溶性高药物与受体联合区联合，转位到细胞核，辨别基因上游调控区，调理基因表达。如肾上腺皮质激素、性激素、维生素D、甲状腺素等。第四节药物的量效关系Dose-responseRelationship）药理效应与剂量在必定范围内成比率——剂量效应关系量效关系曲线（量反响和质反响）定量剖析和说明药物剂量与效应之间的规律。认识药物作用性质，为临床用药供给参照。量反响的量-效曲线量反响：药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示（连续性的变量）1、以药物剂量或浓度为横坐标，以效应（高低/多少）为纵坐标（数字/量分级）作图，则为先陡后平的曲线（直方双曲线）。2、以对数剂量为横坐标，以最大效应百分率为纵坐标作图，则体现S形曲线。药物效能（efficacy）Emax代表药物的效能，指药物分子惹起生理反响的能力。取决于药物自己的内在活性和药理作用特色。作用强度(或效价强度，potency)在互相比较药物的作用时，产生同样效应所需要的剂量或浓度的大小。◆常用ED50表示（50%效应处斜率最大）；◆其值越小，作用越强；◆反应药物与受体的亲和力；◆用于作用性质同样药物间作用强度的比较质反响（quantalresponse）量-效曲线◆质反响：药理效应用阳性或阴性表示，如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等，结果以反响的阳性率或阴性率作为统计量，这类反响种类称为质反响。以对数剂量为横坐标，以反响率为纵坐标作图，则体现对称的S形曲线◆求50%反响的剂量：多半有效量ED50多半致死量LD50◆求治疗指数、安全指数、安全界线质反响的量-效曲线以对数剂量为横坐标，反响率为纵指标作图，则体现对称的S形曲线。50%反响的剂量→指标不一样→多半有效量（ED50）、多半致死量（LD50）最小有效量或阈剂量(minimaleffectivedose,thresholddose):在量效关系研究中，能惹起药理学效应的最小剂量（或最小浓度）。极量（MaximalDose）：出现疗效的最大剂量。6最小中毒量（minimumtoxicdose）：出现中毒症状的最小剂量安全性评论指标治疗指数（TherapeuticIndex,TI）=LD50/ED50一般来说，TI越大越安全（未考虑最大有效量的毒性）安全指数和安全界线安全指数=最小中毒量LD5/最大治疗量ED95安全界线=（LD1-ED99）/ED99安全界线=0安全界线0安全界线0安全范围：最小有效量和最小中毒量之间的距离第五节药物作用体制药效学核心内容药物为何起作用？怎样起作用？什么是原发生用？什么是继发生用？种类:非特异