感染与免疫相关性脑脊髓炎(医师会议2015年)

第一页，共107页。第二页，共107页。第三页，共107页。第四页，共107页。neurosyphilis第五页，共107页。概述病毒感染与神经系统疾病的关系

传统的中枢神经系统病毒性感染的概念 急性起病数小时~数日内 死亡 严重神经功能障碍

后遗症

决定因素：病毒特性、宿主年龄和免疫状况第六页，共107页。神经病毒病可分三类1.普通病毒引起的急性神经病毒病（脑膜炎、脑炎、脑膜脑炎、脑干脑炎、脊髓炎、脑脊髓炎、GBS？）。2.普通病毒引起的慢性神经病毒病：多发性硬化(multiplesclerosis,MS)SSPE、PML、进行性风疹全脑炎、进行性麻疹脑炎、进行性巨细胞病毒脑炎。3.慢病毒病（朊病毒病）（震颤病、克－雅病、变异型克－雅病、GSS、FFI）。第七页，共107页。1.急性病毒感染，随后被宿主免疫系统清除2.急性病毒感染，随后是潜伏性感染及间歇性的再激活3.急性病毒感染，随后是慢性感染4.病毒的慢感染病毒感染的一般形式感染性病毒的水平感染性病毒的水平感染性病毒的水平感染性病毒的水平ttttt第八页，共107页。第九页，共107页。三个概念交集CNS副肿瘤综合征边缘性脑炎自身免疫脑炎第十页，共107页。MemorylossBehavioralorpsychiatricdisturbance,seizuresBizarremovementdisordersImmunotherapyresponsiveAntibodiesto:VGKC,NMDARandGlyRAbsAMPAR,GABAbr,DPPXandothersAneweraofantibody-mediated

CNSgreymatterdiseases

第十一页，共107页。自身抗体介导性的相关脑炎自身抗体抗神经元胞浆抗体抗神经元表面抗体副肿瘤相关肿瘤神经元抗体-抗Hu,Ma2,CV2,amphiphysin抗体抗GABA（B）R抗体

抗NMDAR抗体抗AMPAR抗体抗VGKC复合体抗体抗LGI1抗体抗CASPR2抗体恶性肿瘤相关肿瘤神经元抗体-小细胞肺癌表达的抗ZIC和SOX抗体CNS症状相关非副肿瘤抗体-抗GAD、AK5和Homer3抗体抗神经元突触抗体第十二页，共107页。神经系统副肿瘤综合征

(Paraneoplasticneurologicalsyndrom,PNS)第十三页，共107页。PNS在肿瘤患者中的发病情况系统性肿瘤中，约7%发生PNS其中小细胞肺癌16%胸腺瘤15%卵巢癌11%宫颈癌1.3%直肠癌1.2%第十四页，共107页。第十五页，共107页。边缘性脑炎（Limbicencephalitis）

边缘性脑炎（LimbicEncephalitis，LE）指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等结构，急性或亚急性起病，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作为特点的中枢神经系统炎性疾病。自身抗体介导性LE病毒感染性LE自身免疫疾病伴随LE边缘性脑炎第十六页，共107页。ENCEPHALITIS第十七页，共107页。Limbicencephalitis第十八页，共107页。第十九页，共107页。Myelopathy:TM第二十页，共107页。Myelopathy第二十一页，共107页。Overlappingsyndromes第二十二页，共107页。Overlappingsyndromes第二十三页，共107页。Case1第二十四页，共107页。第二十五页，共107页。第二十六页，共107页。BienandBauer.Nervenarzt2013;84:466–470抗LGI1(leucine-richgliomainactivated1)脑炎致病机制第二十七页，共107页。第二十八页，共107页。10例抗LGI1脑炎患者临床特点

年龄区间42岁～77岁，男女比7:3。以血清和／或抗体阳性、脑电图异常、近记忆障碍、癫痫、轻度低钠血症及不伴肿瘤为特点，经免疫治疗预后相对好（中位mRS＝2）。

第二十九页，共107页。

Dopamine-2

receptor

as

a

putative

autoantigenRadiological

phenotype

localises

to

D2R

expression

in

human

brain

第三十页，共107页。1684年Sydenham首先描述风湿热在神经系统的特征性表现风湿热患者中的发病率10%~30%病因：A型β-溶血性链球菌（GroupAβ-hemolyticStreptococci,GABHS）感染引起的扁桃体炎和咽喉炎

Sydenham舞蹈病

（Sydenham’schorea，SC）第三十一页，共107页。临床特点D2RIgG+基底节脑炎SCPANDAS性别无性别差异男：女1:1.5-1:3.2男：女2.6:1发病年龄数月-15岁

5-15岁

5-15岁病原学无A型β-溶血性链球菌

链球菌，亚型未定运动症状肌张力障碍，帕金森，眼球扑动，肢体抽搐舞蹈病肢体抽搐和（或）声音颤抖病程单病程或复发进展病程

单病程或复发病程缓解-复发病程精神症状相同多种多样：强迫症、运动过度、焦虑、注意力不集中、偏执、和睡眠障碍等相同ASO阳性率不详80%67%ABGA阳性率不详急性期100%，持续期69%60kDa抗原检出率较高D2RIgG抗体100%30%0%预防性使用抗生素不详可预防复发疗效不确切第三十二页，共107页。抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎

抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎是近年来发现的一种机体针对NMDA受体产生特异性IgG抗体所致的自身免疫性脑炎，属边缘性脑炎的一种。

第三十三页，共107页。2023/3/2634流行病学自2005年首次报道，该脑炎成为发病率最高且具有特征表现的自身免疫性脑炎之一。近几年来，报道的病例>700例。任何年龄均可发病，但好发于儿童及青年，尤其是青年女性。[1]SaroshR.Irani,etal.Cell-SurfaceCentralNervousSystemAutoantibodies:ClinicalRelevanceandEmergingParadigms.ANNNEUROL2014;76:168-184第三十四页，共107页。研究背景

2005年美国宾夕法尼亚大学神经病学教授JosepDalmau首先报道了本病。

2007年Dalmau及同事确定靶抗原为海马神经元胞膜上的NMDA受体，并命名该病为抗NMDA受体脑炎。

。

2010年在JosepDalmau教授的协助下，报道了国内首例抗NMDA受体脑炎病人。[1]VitalianiRetal.AnnNeurol.2005;58:594-604.[2]DalmauJetal.AnnNeurol.2007;61:25-36.[3]XuCLetal.BMCNeurology.

2011;11:149.第三十五页，共107页。第三十六页，共107页。第三十七页，共107页。第三十八页，共107页。研究背景

2004年美国Lennon首先报道。

2006年改版的WingerchuckNMO诊断标准。

2014年Wingerchuk建议将NMO和视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）合并成NMOSD一种疾病，分为AQP4抗体阳性与阴性两种情况。[1]VitalianiRetal.AnnNeurol.2005;58:594-604.[2]DalmauJetal.AnnNeurol.2007;61:25-36.[3]XuCLetal.BMCNeurology.

2011;11:149.第三十九页，共107页。抗NMDAR受体脑炎发病机制正常NMDAR位于突触后膜抗体结合NMDARNMDAR“内化”第四十页，共107页。NMDAR减少包括心律失常，各种心动过速或心动过缓，瞳孔散大，呼吸急促，出汗，血压升高或降低等。自主神经功能失调精神症状，肌张力障碍等躯体症状；口面和肢体的异常运动

兴奋性谷氨酸途径去抑制影响脑干中枢模式发生器

抗体介导的NMDA受体进行性缺失和抗体滴度降低后其功能逐渐恢复可能是抗NMDA受体脑炎患者病情进展加重和康复的原因.呼吸功能障碍，肺通气不足γ-氨基丁酸（GABA）能神经元活性下降

影响多巴胺能，去甲肾上腺素能和胆碱能系统

影响脑桥脊髓呼吸结构

发病机制Neurol.2011January;10(1):63-74

第四十一页，共107页。第四十二页，共107页。

NMDAR脑炎与感染的研究第四十三页，共107页。正式命名常用名病毒亚科重要生物学性状所致疾病人类疱疹病毒1型（HHV-1）单纯疱疹病毒1型（HSV-1）繁殖快、杀细胞性感染感觉神经节中潜伏唇疱疹、龈口炎、角膜结膜炎、脑炎等（成人）人类疱疹病毒2型（HHV-2）单纯疱疹病毒2型（HSV-2）同上生殖器疱疹、（新生儿、青少年）疱疹人类疱疹病毒3型（HHV-3）水痘-带状疱疹病毒（VZV）同上水痘、带状疱疹、脑炎人类疱疹病毒4型（HHV-4）Epstein-Barr病毒（EBV）淋巴细胞中繁殖与潜伏传染性单核细胞增多症Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌（?）等人类疱疹病毒5型（HHV-5）人类巨细胞病毒（CMV）常在淋巴细胞、肾脏及分泌腺体中潜伏先天性巨细胞包涵体病、单核细胞增多症、间质性肺炎、先天性畸形、肝炎人类疱疹病毒6型（HHV-6）人类疱疹病毒6型同人巨细胞病毒婴儿急疹、间质性肺炎、骨髓抑制人类疱疹病毒7型（HHV-7）人类疱疹病毒7型同人巨细胞病毒未明确人类疱疹病毒8型（HHV-8）人类疱疹病毒8型同EB病毒Kaposi肉瘤弥猴疱疹病毒1猿猴B病毒同HSV脊髓炎、出血性脑炎疱疹病毒第四十四页，共107页。第四十五页，共107页。第四十六页，共107页。第四十七页，共107页。第四十八页，共107页。ThaısArmangue,ANNALSofNeurology.Volume75,No.2第四十九页，共107页。第五十页，共107页。术中见肿瘤为左卵巢畸胎瘤，大小12×8×7cm，行左附件切除术第五十一页，共107页。结果肿瘤情况

国内首例患者的盆腔CT和卵巢畸胎瘤病理表现。第五十二页，共107页。线状双链DNA20面体衣壳包膜双层膜包膜糖蛋白球形，直径150～200nm，核心为线性双链DNA，衣壳为20面体立体对称，有包膜。EB病毒第五十三页，共107页。一年后随诊血清EBV-VCA-IgM转阴Xuetal.BMCNeurology,2011,11:149.第五十四页，共107页。一年后随诊血清抗NMDAR抗体仍阳性病人血清阴性对照Xuetal.BMCNeurology,2011,11:149.第五十五页，共107页。内侧颞叶癫痫：HSV-6慢性感染内侧颞叶癫痫：HSV-6慢性感染MTLE:最常见的癫痫综合征，属难治性癫痫。病理学特征：海马CA1和CA3区为主的神经元脱失和神经胶质细胞增生。MTLE患者手术切除的脑组织标本，HHV-6DNA异常高表达；切除标本的星形细胞培养发现只有HHV-6DNA阳性者能够表达HHV-6的特异性蛋白。第五十六页，共107页。NMDAR脑炎病人部分自身免疫性抗体及病原体检测45例患者行20种中枢神经系统病原体检查：6例（13%）患者血清风疹病毒IgM阳性[A]；1例患者血清抗单核细胞增多李斯特氏菌IgM阳性[B]。第五十七页，共107页。抗NMDAR脑炎的脑脊液细胞学演变：类似病毒性脑炎表现

发病25天发病30天发病36天第五十八页，共107页。头颅MRI

45例患者发病后首次头颅MRI检查结果，可见15例异常，余30例均未见异常。第五十九页，共107页。25岁女性布鲁菌病患者，曾误诊为多发性硬化。A.轴位MRIFLAIR像可见右侧中脑大脑脚病变。B.轴位MRIT1WI增强像显示病变呈环形强化

第六十页，共107页。Axialfluid-attenuatedinversionrecoverymagneticresonanceimagingshowingmultipleareasofabnormalsignalintensitycompatiblewithacutedisseminatedencephalomyelitis.A)Coronal,gadolinium-enhancedT1-weightedmagneticresonanceimagingfromateenagerwithherpessimplexviruse1encephalitisshowsbilateralenhancementintheinsularcortices(circles).(B)CoronalT2-weightedmagneticresonanceimagingobtained3monthslaterinthesameteenagerwithherpessimplexviruse1encephalitisshowsbilateralencephalomalaciaandcysticdegeneration,right(circle)greaterthanleft(arrows).第六十一页，共107页。第六十二页，共107页。第六十三页，共107页。2023/3/2664最新进展额颞叶谷氨酸的高代谢及相应的枕叶低代谢，这种脑组织的谷氨酸代谢梯度能够反应疾病的严重程度，而疾病治愈时梯度随之消失。LeypoldtF,etal..JNeurolNeurosurgPsychiatryEpub2012May7第六十四页，共107页。第六十五页，共107页。Myelopathy第六十六页，共107页。MyelopathyInflammatoryMyelopathiesViralBacterialMycobacterialFungalParasiticInfectionsMyelopathies第六十七页，共107页。InfectionsMyelopathies

第六十八页，共107页。58岁女性患者发病12月后MRI脊髓像。A.为T2WI矢状位像，可见脊髓中央部高信号，B.为对应的轴位像；C.为Gd-DTPA增强后矢状位T1WI像；D.为对应的轴位像，可见Th4~9双侧皮质脊髓束增强；E.和F.为治疗后3周的T2WI矢状位像及对应的轴位像；G.和H.为Gd-DTPA增强后矢状位及对应的轴位像，可见治疗后增强病灶消失第六十九页，共107页。ViralMyelitis:HTLV-1Endemicregions:Caribbean,C/SAmerica,S.Japan,regionsofAfricaCausesadultT-celllymphomaandtropicalspasticparaparesis(TSP)orHTLV-1-associatedmyelopathy(HAM)Sexual/parenteral/maternal-infanttransmissionCSF:mildpleocytosis,mayhaveOBMaymimicPPMSNoproveneffectivetherapy第七十页，共107页。26岁男性,急性起病，出现截瘫和尿潴留，脊髓MRI的T2WI显示脊髓高信号病变第七十一页，共107页。

空泡性脊髓病（HIV感染引起脊髓病变）第七十二页，共107页。

81岁，男性下肢无力伴腹痛4天检查:T10水平感觉异常WBCof15,000CSF:65WBC(25%中性

，75%淋巴细胞)蛋白85mg/dL细胞学检查（—）第七十三页，共107页。CSFVZVPCR(+)VesicularVZVculture第七十四页，共107页。InflammatoryMyelopathies第七十五页，共107页。Transversemyelitisisanymyelopathydueto

aninflammatoryprocessTransversemyelitis–Myelopathyduetoinflammatoryprocess–Incidenceisdifficulttodeterminebutrangesfrom1-8permillionperyear–Upto85%ofpatientswithMShaveevidenceofmyelitisatautopsy第七十六页，共107页。Transversemyelitismayresultfromdamageto

whitematter,graymatter,orbothTransversemyelitis–Maybecompleteorincomplete–Classicallythoughttobedemyelinatingwhitematterprocess(e.g.inMS)–Mayalsoinvolvegraymatter(e.g.poliomyelitis)orbothgrayandwhitematter(e.g.NMO)–Mayinvolveprocessesotherthandemyelinationneuropathology第七十七页，共107页。Transversemyelitismaybedueto

monophasicinflammationMonophasic–Post-infectiousorpostvaccination–Acutedisseminatedencephalomyelitis–IdiopathicTM第七十八页，共107页。Transversemyelitismaybeduetounderlying

recurrent/progressivediseaseRecurrent/progressive–Multiplesclerosis–Neuromyelitisoptics–Connectivetissuedisease(lupus,Sjögren)–Sarcoidosis–Paraneoplastic第七十九页，共107页。ConnectivetissuediseaseParaneoplasticmyelopathySyndromeAntibodyCancerNMO-likesyndromeCRMP-5SCLSeverespastic“tractopatrhy”amphiphysinBreastProgressivemyelopathyOvariannon-SCLStiff-mansyndromeGAD-65non-brainstem/ataxiaDiagnosis:

第八十页，共107页。WingerchukDM,etal.LancetNeurol.2007;6:805-815第八十一页，共107页。SpinalCordLesionPhenotypeNMOMSNMOWingerchukDM,etal.LancetNeurol.2007;6:805-815第八十二页，共107页。TheContributionofImmuneandGlialCellTypesinExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitisandMultipleSclerosisImmuneandglialcellsubtypesandtheircontributionstothepathogenesisofEAEandMS.DuringthedevelopmentandprogressionofEAEandMS,avarietyofcellsrepresentingboththeinnateandadaptiveimmunesystembreachthebloodbrainbarrierandinvadethebrainparenchyma.ResidentglialcellsalsobecomeactivatedandplayanimportantroleinthepathogenesisofEAEandMS.Someofthecelltypesinvolvedareproinflammatoryandpromotedemyelination,axonaldamage,andtheformationofdiseaseplaques,whilstothercelltypeshaveanti-inflammatoryand/orregulatorypropertiesandinhibitdiseaseprogressionbyfacilitatingtissuerepair.MultipleSclerosisInternationalVolume2014,ArticleID285245,17pages第八十三页，共107页。第八十四页，共107页。第八十五页，共107页。A.MRI轴位FLAIR像可见双侧颞叶高信号，左侧为著。D.脊髓矢状位T2WI像显示C2~C6髓内高信号病灶。E.脊髓T7到圆锥和马尾。B,C,F,G,H为FDG-PET像，C,G,H为PET/CT叠加像。箭头提示淋巴结高代谢表现（引自Bolatetal2009）。

neurosarcoidosis

第八十六页，共107页。第八十七页，共107页。BrainLesionsAssociatedwithNMOPittocketal.ArchNeurol2006;63:390-396第八十八页，共107页。SerumNMOIgGshouldbeconsideredinall

patientswithtransversemyelitisSerum–IgGtopairwithCSFforindex–HIVforallpatientstoexcludeimmunodeficiency–NMOIgGspecificforNMO–NMOmaybepositiveinatypicalTM(notjustLETM)–ANA,Ro,LatoassessforCTD–ACEforsarcoidosis(althoughinsensitive)–ConsiderparaneoplasticAbformoreindolentcourseortractopathies–ConsiderB12andcopper,espforposterolateralcolumnsyndromeSystemic第八十九页，共107页。CSFcanhelpdetermineetiologyCSF–Oligoclonalbands,elevatedIgGindex,<5WBCMS–>5WBC,lowglucosesarcoidosis–ConsiderVZVPCRforimmunosuppressedorinflammatory第九十页，共107页。MRIspineismosturgenttoexclude

compressionandcharacterizemyelitisMRIspine–Considerimagingentirespineascervicallesionsmaypresentwithparaparesis–MostacuteTMwillbeassociatedwithenhancement–Short/incomplete/dorsalMS–Longitudinallyextensive/complete/centralNMO,CTD–Tractspecificparaneoplastic–Meningeal,radicular+cordsarcoid第九十一页，共107页。MRIbraincandeterminepresenceorriskfor

multiplesclerosisMRIbrain–Withandwithoutcontrast,includingsagittalFLAIR–CanidentifypatternsuggestiveofMS–NormalbrainMRIandnegOCB10-30%riskforMS–BrainstemorcervicomedullaryjunctionNMO第九十二页，共107页。WhatShouldBeStandardTestingfor

TransverseMyelitis?第九十三页，共107页。第九十四页，共107页。第九十五页，共107页。NMDARNMOMOG

NMDARencephalitisNMO/