阿司匹林安全性理性思考

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阿司匹林的不良反应机理阿司匹林获益远远大于风险安全性对照：阿司匹林vs.其他抗血小板药物正确剖析阿司匹林抵抗现象拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益第一页，共54页。阿司匹林

防治心脑血管事件的基石血栓是多数心脑血管事件发生的根源血小板在血栓形成过程中起着至关重要的作用阿司匹林不可逆抑制血小板聚集，在心脑血管疾病的防治中有着举足轻重的地位无血栓，无事件第二页，共54页。对安全性的过度顾虑

导致目前阿司匹林的使用不足安全性？原因之一阿司匹林使用率低第三页，共54页。阿司匹林的不良反应机理抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜受损在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放第四页，共54页。胃肠道刺激症状是阿司匹林

最常见的不良反应AmJCardiol.2002Oct1;90(7):760-2.发生率(%)颅内出血消化道出血消化不良/恶心/呕吐腹泻皮疹中性粒细胞减少症阿司匹林325mg/d第五页，共54页。目录阿司匹林的不良反应机理阿司匹林获益远远大于风险安全性对照：阿司匹林vs.其他抗血小板药物正确剖析阿司匹林抵抗现象拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益第六页，共54页。问题对于阿司匹林的获益和风险问题，您认为正确地的是：1阿司匹林获益远远大于风险，在脑梗死患者应该广泛应用2

阿司匹林获益和风险相等3

阿司匹林获益远远小于风险，脑梗死患者不应该应用第七页，共54页。心脑血管疾病一级预防阿司匹林获益远远大于风险第八页，共54页。首次心梗危险33.9％

缺血性卒中危险24%NEnglJMed2005,352:1295(p=0.009)随访时间(年)缺血性卒中的累计发生率阿司匹林安慰剂0024680.010.02(p=0.04，大于等于65岁女性)n=39876,阿司匹林100mg/隔日，随访10年女性健康研究（WHS）

阿司匹林降低健康女性首次心梗和卒中危险心梗发生例数0204060阿司匹林安慰剂4162第九页，共54页。小剂量阿司匹林不增加出血性卒中危险和胃肠道不良事件发生率女性健康研究（WHS）

－小剂量阿司匹林安全性良好%NEnglJMed2005,352:1295阿司匹林安慰剂P=NS患者比率P=NS%患者比率出血性卒中胃肠道不良事件第十页，共54页。血压得到控制的患者服用阿司匹林

急性心梗危险减少，未增加脑出血危险HanssoL,etal.Lancet1998;351:1755-1763心梗（P＝0.002)主要心血管事件（P＝0.03)HOT研究(N=18790，ASA75mg/d)36％15％第十一页，共54页。血压得到控制的患者服用阿司匹林

急性心梗危险减少，未增加脑出血危险HanssoL,etal.Lancet1998;351:1755-1763阿司匹林组(75mg/d)(n=9399)安慰剂组(n=9391)p致命出血事件胃肠道脑5232NSNS非致命严重出血胃肠道脑72123412<0.001NS第十二页，共54页。内科医生健康研究（PHS）

阿司匹林获益远远大于风险病例数P<0.00001阿司匹林显著降低健康男性首次心肌梗死危险达44%SteeringCommitteeofthePhysicians'HealthStudyResearchGroup.NEnglJMed.1989;321:129-135.安慰剂阿司匹林第十三页，共54页。内科医生健康研究（PHS）

阿司匹林获益远远大于风险发生率安慰剂阿司匹林P＝NS阿司匹林未增加出血性卒中危险以及胃肠道不良事件发生率SteeringCommitteeofthePhysicians'HealthStudyResearchGroup.NEnglJMed.1989;321:129-135.第十四页，共54页。问题女性健康研究（WHS）和医师健康研究（PHS）结果显示小剂量阿司匹林（多选）：1未导致颅内出血发生率显著增高2未导致胃肠道不良事件发生率显著增高3导致颅内出血发生率显著增高4导致胃肠道不良事件发生率显著增高第十五页，共54页。用于卒中急性期治疗阿司匹林获益远远大于风险第十六页，共54页。IST、CAST研究荟萃分析

阿司匹林获益远远大于风险复发性缺血性卒中1.6%2.3%二次卒中和死亡8.2%9.1%1.0%0.8%出血性卒中0861042阿司匹林组安慰剂组发生率（％）P=0.07P<0.000001P=0.001n=40541,ASA325mg/d或160mg/dInternationalStrokeTrialCollaborativeGroup,Lancet1997;349;1569-81CAST(ChineseAcuteStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1641-49第十七页，共54页。用于二级预防阿司匹林获益远远大于风险第十八页，共54页。抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床研究的协作荟萃分析抗栓治疗试验协作组BMJ2002;324;71-86Collaborativemeta-analysisofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath,myocardialinfarction,andstrokeinhighriskpatients（ATC）第十九页，共54页。ATC荟萃分析

阿司匹林保护各种血管事件高危患者363836922每1000例患者受益平均治疗时间（月）271 29 0.722P值<0.001<0.001<0.0010.009<0.001AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86校正后的血管事件发生率％阿司匹林安慰剂第二十页，共54页。获益（事件减少）风险（胃肠道出血）每1000例患者ATC研究

小剂量阿司匹林获益远远大于风险既往卒中/TIA患者急性卒中患者既往心肌梗死患者急性心肌梗死患者BMJ2002;324;71-86第二十一页，共54页。心脑血管事件的危险度越高

阿司匹林治疗获益越大第二十二页，共54页。结局与基线相比冠心病事件5年风险评估1%3%5%避免冠心病事件3(1–4)8(4–12)14(6–20)出血性脑卒中1(0–2)1(0–2)1(0–2)胃肠道出血3(2–4)3(2–4)3(2–4)AspirinforthePrimaryPreventionofCardiovascularEventsUSPreventiveServicesTaskForce.AnnInternMed2002;136:157–60.冠心病危险越高的人群

阿司匹林获益越多第二十三页，共54页。每1000例患者获益（阿司匹林治疗1年）安慰剂治疗年血管事件发生率健康人群稳定型心绞痛心梗存活者不稳定型心绞痛01050540301020601520％0PatronoC,etal.Chest2001;119:39S-63S风险越高的人群从阿司匹林获益越多第二十四页，共54页。小结规范使用阿司匹林，获益远远大于风险心脑血管疾病的防治，抗血小板药物首选阿司匹林，安全有效心脑血管事件的危险度越高，阿司匹林治疗获益越大第二十五页，共54页。目录阿司匹林的不良反应机理阿司匹林获益远远大于风险安全性对照：阿司匹林vs.其他抗血小板药物正确剖析阿司匹林抵抗现象拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益第二十六页，共54页。阿司匹林安全性显著优于抵克力得*有统计学显著差异阿司匹林抵克力得所有不良反应腹泻皮疹发生率(%)7010062.353.220.49.8*11.95.2*2.00.3*0.90*2030405060严重粒细胞减少荨麻疹HassWK,etal.NEnglJMed1989;321:501–7.第二十七页，共54页。荟萃分析显示：

小剂量阿司匹林安全性最好目的：评估各类抗血小板药的出血风险1988-2002年发表的51个临床试验共338，191例患者VictorLetal.Am.J.Hematol.75:40–47,2004.第二十八页，共54页。荟萃分析显示：

小剂量阿司匹林安全性最好60％50％40％30％20％10％00％ASA<100mg13337ASA100-325mg43489ASA>325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷18574IVGPIIb/IIIa22501口服GPIIb/IIIa20529出血事件发生率VictorLetal.Am.J.Hematol.75:40–47,2004.患者数出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关第二十九页，共54页。氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件比较研究（CAPRIE）ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEvents第三十页，共54页。N=19185发生率(%)阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异0510所有出血氯吡格雷（75mg/d)阿司匹林(325mg/d)6.024.614.463.369.279.28严重皮疹腹泻P<0.05P<0.05

P>0.05CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.第三十一页，共54页。如果使用阿司匹林最佳长期剂量（75－150mg/d），则阿司匹林的不良反应将进一步降低与氯吡格雷相比，阿司匹林具有良好的安全性随着剂量增加，阿司匹林的不良反应亦增加CAPRIE研究阿司匹林325mg/dCAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.第三十二页，共54页。问题CAPIRE研究显示阿司匹林（325mg/d）和氯吡格雷在总的出血并发症方面：1

无显著性差异2

阿司匹林低于氯吡格雷3

阿司匹林高于氯吡格雷第三十三页，共54页。曾因阿司匹林引起的溃疡出血患者

加用PPI比换用氯吡格雷更安全研究目的：曾因阿司匹林导致胃肠道溃疡出血的高危患者（目前无活动性出血），是换用氯吡格雷，还是应用阿司匹林＋质子泵阻滞剂更安全？研究设计：随机、双盲、对照研究320例曾因阿司匹林导致胃肠道出血的高危患者氯吡格雷组161例，阿司匹林＋奥美拉唑组159例随访12月观察终点：复发溃疡出血FrancisK.L.Chan,etal.NEnglJMed2005;352:238-244.第三十四页，共54页。FrancisK.L.Chan,etal.NEnglJMed2005;352:238-244.氯吡格雷（75mg/d)0.7%（n=159）7.9%（P=0.001）8.6%（n=161）阿司匹林（80mg/d）加奥索美拉唑1086420024681012随访（月）累计再发性溃疡出血的(%)既往有溃疡史的再出血高危患者

阿司匹林安全性优于氯吡格雷320例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者，再次服用阿司匹林＋PPI或氯吡格雷：第三十五页，共54页。抗血小板药物均会导致不同程度出血氯吡格雷（例）噻氯匹定（例）中性粒细胞减少症

1426粒细胞缺乏症422其他白细胞减少症4

6血小板减少症4219血小板减少性紫癜

45全血细胞减少症12贫血194总报告数88181AustralianAdverseDrugReactionsBulletinVolume23,Number4,August2004氯吡格雷和噻氯匹定引起血液疾患的报告第三十六页，共54页。目录阿司匹林不良反应的机理阿司匹林获益远远大于风险安全性对照：阿司匹林vs.其他抗血小板药物正确剖析阿司匹林抵抗现象拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益第三十七页，共54页。问题临床处理阿司匹林“抵抗”的选择包括（多选）？

1坚持规范使用阿司匹林

2去除干扰阿司匹林疗效的药物（布洛芬），戒烟

3换用其他抗血小板药物4停用所有抗血小板药物第三十八页，共54页。正确理解阿司匹林“抵抗”现象生物学意义上的阿司匹林抵抗在血小板功能测验中未能达到预期效果临床阿司匹林抵抗服用阿司匹林不能对患者发生心血管事件提供保护作用BMJ2004;328:477–9第三十九页，共54页。服用阿司匹林患者

再次发生缺血性血管事件的可能原因非动脉粥样硬化性血栓引起的血管事件阿司匹林生物利用度降低

-依从性差

-剂量不合适

-同时服用其他非类固醇类抗炎药血小板通过其他途径活化血小板更新加快遗传多态性

HennekensCHetal.Circulation.2004Sep21;110(12):1706-8.第四十页，共54页。阿司匹林“抵抗”尚有许多未知尚无可靠的试验和诊断方法尚未建立用来确定阿司匹林生化耐药的血小板功能异常的定性与定量方法它们与临床事件的相关性尚未明确尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议HennekensCHetal.Circulation.2004Sep21;110(12):1706-8.第四十一页，共54页。关于阿司匹林“抵抗”达成的明确共识抗血小板药物的抵抗广泛存在，包括氯吡格雷各种药物抵抗的发生率可能是相近的不能以可能的药物抵抗为理由而放弃抗血小板药物治疗EuropeanHeartJournal(2004)25,166-1812004年ESC明确指出第四十二页，共54页。阿司匹林“抵抗”的处理分析原因：非血栓事件？去除其他影响因素：药物相互作用，吸烟等确保阿司匹林的规范使用：剂量？疗程？剂型？2006年AHA/ASA指南：对“抵抗”患者换用其他抗血小板药物目前无循证医学支持BMJ2004;328:477–9第四十三页，共54页。目录阿司匹林的不良反应机理阿司匹林获益远远大于风险安全性对照：阿司匹林vs.其他抗血小板药物正确剖析阿司匹林抵抗现象拜阿司匹灵精确肠溶，安全保障第四十四页，共54页。酸性环境中溶出率为0拜阿司匹灵仿制品阿司匹林1仿制品阿司匹林2仿制品阿司匹林3体外酸性环境中的溶出率%规范使用阿司匹林

--最佳剂型拜阿司匹灵：胃内不溶解，不损伤胃粘膜第四十五页，共54页。拜阿司匹灵

肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜第四十六页，共54页。拜阿司匹灵肠溶片胃肠道耐受性和安慰剂等同与普通阿司匹林相比，拜阿司匹灵肠溶片使上腹部不适主诉下降 病休率下降78%住院率下降64%Dammannetal.1999arius1999拜阿司匹灵

耐受性最好的肠溶剂型60%第四十七页，共54页。100mg拜阿司匹灵/天100mg200mg300mg400mg500mg血小板释放反应（%）100mg80604020血小板释放反应拜阿司匹灵（mg）选择最佳剂量-拜阿司匹