ω-3鱼油脂肪乳减轻患者全身性炎症反应的临床研究

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三.ω-3鱼油脂肪乳的临床研究四.脂肪乳的不良反应及注意事项一.脂肪乳的构成及分类二.ω-3鱼油脂肪乳的概述第一页，共58页。

一.脂肪乳的构成及分类第二页，共58页。水糖类氨基酸（蛋白质）脂肪电解质水溶性维生素脂溶性维生素多种微量元素……营养支持第三页，共58页。三大营养物质能量密度：4Kcal/g全合一的唯一糖源PH值：3.5-5.5左右葡萄糖能量密度：4Kcal/g氮源，两性物质，具有缓冲作用PH值：5.6（乐凡命）氨基酸能量密度：9Kcal/g能量来源，降低体系的渗透压平均直径：0.25-0.5μm，>6μm时有潜在增加肺动脉栓塞的可能pH值：8（pH<5时脂肪乳的稳定性受到破坏）脂肪乳第四页，共58页。脂肪乳的构成、特点构成：脂肪乳剂注射液系由植物油经注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的灭菌乳状液体。特点：脂肪酸是脂肪乳中主要的物质，其以甘油三酯的形式存在，脂溶性维生素以及其他脂溶性的物质和甘油三酯一起构成脂肪乳微粒的核心。脂肪乳剂是一种水包油性乳剂，加入乳化剂（如卵磷脂）使其变成水溶性溶液可供静脉注射，同时保证脂肪乳微粒的稳定性；加入等渗剂使其与血浆渗透压接近。脂肪乳剂的能量密度高，1g脂肪氧化后可提供9kcal热量。单层磷脂甘油三酯-------------------水第五页，共58页。为什么要用脂肪乳?脂肪乳作为肠外营养（PN）支持的重要组成部分，是主要的能量来源。提供机体必需脂肪酸参与细胞膜的构成及功能发挥促进脂溶性维生素的消化、吸收和转运影响前列腺素物质的合成和表面活性物质的产生第六页，共58页。脂肪乳的适应症临床适用于需要高热量的患者和由于某种原因不能经胃肠道摄取营养的无禁忌症的患者。如：大手术前后不能进食、严重能量消耗、慢性腹泻、大面积烧伤、恶性肿瘤、严重营养缺乏、必需脂肪酸缺乏等症状的治疗。第七页，共58页。脂肪乳的发展Helfrick&Abelson5个月女孩静脉输注10%橄榄油乳剂恢复健康并长大Intralipid100%大豆油LipofundinMCT/LCT物理混合MCT/LCTClinOleic80%橄榄油20%大豆油

Structolipid结构脂肪乳SMOFlipid

大豆油/MCT/鱼油大豆油/MCT/橄榄油/鱼油Omegaven鱼油添加剂1961198419981996194420002005第八页，共58页。点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本脂肪乳分类碳链长度饱和程度：双键数量Omega(ω)分类：第一个双键所在的位置14～24碳---长链甘油三酯（LCT）

6～12碳---中链甘油三酯（MCT）

2～4碳----短链甘油三酯（SCT）饱和脂肪酸（SFA）

无双键，中链脂肪酸属于此类单不饱和脂肪酸（MUFA）油酸为代表(ω-9)多不饱和脂肪酸（PUFA）ω-6：亚油酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸属ω-3：α-亚麻酸、DHA、EPA分类第九页，共58页。1.长链脂肪乳（LCT）以大豆油为原料得到的LCT自1964年问世以来,在临床广泛应用

14-24个碳原子的甘油三酯代谢供能需线粒体膜上的生物氧化酶系统（肉毒碱）参与约60%的脂肪酸为必需脂肪酸第十页，共58页。

长链脂肪乳（LCT）的应用供给人体自身不能合成的必需脂肪酸在创伤、手术后等应激状态下，脂肪的水解增加，利用率增高，而葡萄糖的利用率下降有致命的缺陷：

1.加重炎症反应。2.改变人类T细胞脂质筏的组成，减少细胞膜的流动性，影响细胞膜脂质筏中许多受体和信号蛋白的功能。3.导致T细胞线粒体去极化和氧自由基产生，造成淋巴细胞凋亡。

BUTSoybeanoil第十一页，共58页。2.中链脂肪乳（MCT）较少依赖肉毒碱，可迅速进入细胞线粒体氧化不能提供必需脂肪酸含的辛酸具有中枢神经系统毒性,可产生麻醉样作用甚至导致昏迷等【1】可产生酮体,故限制其用于糖尿病、酸中毒和酮中毒的患者【2】【1】MilesJM,CattaliniM,SharbroughFW,etalMetabolicandneurologiceffectsofanintravenousmedium

chaintriglycerideemulsion[J]

JPENJParenterEnteralNutr,1991,15(1):37-41【2】UrichH,PastoresSM,KatzDP,etal1Parenteraluseofmedium2chaintriglycerides:areappraisal[J]Nutrition,1996,12(4):231-381MCTBUT第十二页，共58页。点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本LCT代谢依赖于肉毒碱转运，代谢缓慢，不易产生酮症酸中毒LCT提供必需脂肪酸LCT对免疫有抑制作用MCT/LCT的意义---扬长避短MCT代谢不依赖肉毒碱转运，代谢迅速，易产生酮症酸中毒MCT不能提供必需脂肪酸MCT对免疫抑制作用小第十三页，共58页。

3.中/长链脂肪（MCT/LCT）

中/长链脂肪乳剂将MCT与LCT物理混合

MCT:LCT=1:1MCT位于脂肪微粒的表面,LCT位于脂肪微粒的核心【1】•MCT-主要能量来源•LCT-提供必需脂肪酸的需要【1】齐可民

脂肪乳剂的研究与应用进展[J]1国外医学儿科分册,2003,30(5):251-531第十四页，共58页。中／长链脂肪乳剂的水解率明显高于长链脂肪乳剂【1】【1】昊国豪，ConnieJarstrand。，JorgenNordenstrom长链脂肪乳剂及中／长链脂肪乳剂水解速率的比较研究肠外与肠内营养2002

9（1）：42-44第十五页，共58页。4.结构脂肪乳（STG）MCT和LCT在高温和催化剂的作用下水解再酯化形成的混合物，其中约75%为混合链甘油三酯（在同一个甘油分子上有长链脂肪酸和中链脂肪酸），其余部分为长链甘油三酯、中链甘油三酯。特点：脂肪乳剂的均一性优于物理混合的中/长链脂肪乳剂，有益于作为更稳定的能量来源。STG水解均匀而快速，更为符合人体需求。避免中链脂肪酸的集中释放和过快代谢，减少血中甘油三酯水平的迅速升高，对血脂影响小。第十六页，共58页。5.短链脂肪乳（SCT）尚未生产，处于动物试验和临床试用阶段SCFA是大肠细菌代谢的终产物，有厌氧微生物菌发酵难消化的碳水化合物而产生，是结肠黏膜细胞的主要能量来源用于预防和治疗肠道黏膜的结构和功能损害【1】静脉用短链脂肪酸制剂具有一定毒性【1】RoyCC,KienCL,BouthillierL,etal1Short-chainfattyacids:readyforprimetime[J]?NutrClinPract,2006,21

(4):351-

366第十七页，共58页。6.

SMOF脂肪乳均衡型脂肪乳：同时具有植物来源和动物来源均衡的含有饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸理想的ω-6：ω-3比例2.5:1第十八页，共58页。脂肪乳剂注射液第十九页，共58页。

二.ω-3鱼油脂肪乳的概述Fishoil第二十页，共58页。鱼油的起源70年代初流行病学调查发现，爱斯基摩人不仅冠心病、心肌梗塞的发病率很低，而且类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病也明显低于白种人。分析认为，这与爱斯基摩人大量食用北冰洋的海鱼有重要关系。（BangHO

etal,Lancet1971;1:1143–1145）第二十一页，共58页。EPA、DHA主要的生理功能调节免疫细胞的功能氧化供能调控机体的炎症反应影响生物膜的构成和功能调控基因的表达参与细胞结构组成鱼油第二十二页，共58页。实验研究成果1、给结肠穿孔和静脉注射链球菌的大鼠分别喂养大豆油和鱼油，后者可明显降低PG2的产生，减轻肺水肿，降低病死率。2、给小鼠注射少量内毒素后，喂养鱼油脂肪乳，肝脏和肠系膜淋巴结内活菌的数量明显减少，表明鱼油对宿主免疫系统杀菌有正性的辅助作用。第二十三页，共58页。大豆油脂肪乳与鱼油脂肪乳的区别大豆油脂肪乳鱼油脂肪乳来源大豆油鱼油主要成份亚油酸和亚麻酸的比例为7:1，亚油酸为ω-6长链多不饱和脂肪酸(18碳2烯酸，18:2)富含亚麻酸（ALA），亚麻酸为ω-3长链多不饱和脂肪酸(18碳3烯酸，18:3)代谢产物花生四烯酸，前列腺素2、促凝血素2、白三烯2EPA，DHA，前列腺素3、促凝血素3、白三烯5炎症反应促炎作用抑制炎症作用代谢竞争EPA和DHA可增加细胞膜磷脂成分,调节机体内一系列细胞因子的水平并增强免疫功能；DHA与炎症因子竞争相同的酶学途径，减少炎症反应的发生；第二十四页，共58页。3-PUFAs可以通过多种机制调控机体的炎症反应和免疫功能，影响多种免疫细胞的功能，在临床上有很好的应用前景FurstP,KuhnKS.Fishoilemulsions:whatbenefitscantheybring?[J].ClinNutr,2000,19(1):7-14.HellerAR,RosselT,GottschlichB,etal.Omega-3fattyacidsimproveliverandpancreasfunctioninpostoperativecancerpatients[J].IntJCancer,2004,111(4):611-616.第二十五页，共58页。点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本抑制炎症反应降低炎性介质活性抑制炎性介质基因转录减少炎性细胞活化细胞基因转录分子水平第二十六页，共58页。如何减少炎性细胞的活化？20碳5烯酸（EPA），和22碳6烯酸（DHA），是鱼油的主要成分，其代谢中间产物（RvE1、RvD1、DT和PD1）是发挥此作用的关键人物。作用机制：

1.阻断中性粒细胞的跨膜聚集和活化，诱导中性粒细胞凋亡，促进巨噬细胞对中性粒细胞的吞噬。2.增强T淋巴细胞对趋化因子的清除。3.抑制DC的迁移和IL-12的产生。4.抑制血栓素介导的血小板聚集。第二十七页，共58页。如何抑制炎性介质基因转录？鱼油可以抑制炎性介质信号传导和基因转录，下调炎性介质基因的表达。作用机制：

通过抑制蛋白激酶的活性，来抑制第二信使的激活，从而阻断膜受体介导的胞内信号传导通路，下调炎性介质信号的传导。抑制核转录因子的活化，阻断核内炎性介质基因转录，减少炎性介质的基因表达第二十八页，共58页。如何减少炎性介质的合成？ω-6和ω-3多不饱和脂肪酸是人体细胞膜脂质池的主要成分，均通过共同的环氧合酶和脂氧酶途径代谢。作用机制：

5系白三烯如：LTB5,LTC5,LTD54系白三烯如：LTB4,LTC4,LTD42系前列腺素如：TXA2,PGE2,PGI23系前列腺素如：TXA3,PGE3,PGI3脂氧合酶环氧合酶EPA（二十碳五烯酸）和AA（花生四烯酸）的类花生酸衍生物抗炎性介质促炎性介质EPAω-3脂肪酸AAω-6脂肪酸第二十九页，共58页。“为了降低过度炎症情况下全身炎症反应的程度，应该给患者增加

-3脂肪酸的补充”AdolphMetal,ClinNutr2001

2个大型研究显示-6/-3比值为2:1-4:1输注可以改善病人的临床结局Jiangetal.ClinNutr2005；Helleretal.CritCareMed2006第三十页，共58页。肠外营养中脂肪酸摄入的推荐原则Omega-6脂肪酸Omega-3脂肪酸-3/-6比值31第三十一页，共58页。2:1-4:1是最佳的ω-6和ω-3脂肪酸输入比例MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2008;11(2):121-7.第三十二页，共58页。尤文®-第一个静脉用鱼油脂肪乳1998年上市剂型： 脂肪乳脂肪来源: 鱼油含量: 10%特征:高浓度的-3脂肪酸目的:补充-3脂肪酸包装: 50&100ml,玻璃瓶储存: 0-25°C有效期: 18月第三十三页，共58页。

三.ω-3鱼油脂肪乳的临床研究第三十四页，共58页。鱼油对肿瘤病人术后临床结局和免疫功能的影响Jiangetal.ClinNutr20051鱼油组(n=100)1g/kg/d大豆油+0.2g/kg/d鱼油203例肿瘤手术病人对照组(n=103)1.2g/kg/d大豆油研究指标:

感染率,SIRS,住院时间,CD4/CD8T细胞计数,TNF,IL-6,BMI,医疗费用前瞻，随机双盲，对照术后给予8天等热卡的TPN第三十五页，共58页。Jiangetal.2005鱼油显著降低感染率、SIRS发生率并缩短住院时间%%[days]p=0.07p=0.04p=0.04结果第三十六页，共58页。*FOgroupReferencegroupFOgroupReferencegroup*在鱼油组及对照组中，术后8天血清中

IL-6水平在鱼油组及对照组中，术后8天CD4+/CD8+的比率结直肠癌患者术后肠外营养中应用-3脂肪酸对临床结局及免疫调节的影响Liangetal.WorldJGastroenterol2008前瞻、随机、双盲研究,n=42,肠外营养超过7天对照组:LCT1.2克/公斤体重/天鱼油组:LCT1.0克+鱼油0.2克/公斤体重/天鱼油组对照组鱼油组对照组*p=0.0392第三十七页，共58页。腹部大手术患者围手术期使用鱼油临床结果观察（PEMA-T)患者: 249名大手术患者TPN: 常规肠外营养分组: 1)对照组(不使用鱼油脂肪乳)( n=110) 2)术后使用鱼油脂肪乳

(n=86) 3)术前术后均使用鱼油(n=53)用量:最多100ml尤文评价标准: 死亡率，机械通气使用,伤口感染,住院时间和ICU停留时间

Tsekosetal,20043第三十八页，共58页。结果Tsekosetal,2004应用尤文：－减少机械通气－减少重入ICU机率－减少住院时间－降低死亡率第三十九页，共58页。需要肠外营养的患者中肝细胞的完整性比较:一种新型的鱼油的脂肪乳VS基于橄榄油/大豆油的脂肪乳前瞻性随机研究,n=44,术后肠外营养超过5天Piperetal,ClinNutrSuppl2008404第四十页，共58页。在急性重症胰腺炎患者的肠外营养中应用ω-3脂肪酸能够降低炎症反应并且减少全身性疾病的后遗症前瞻、随机、双盲研究,n=40,肠外营养超过5天肠外营养超过5天的患者中，应用鱼油组C反应蛋白(CRP)的水平明显低于对照组Wangetal,JPEN20085第四十一页，共58页。在败血症患者中，应用鱼油脂肪乳对血浆中游离脂肪酸、细胞因子及临床结局的影响：一项随机、对照的临床试验Barbosaetal,ClinNutrSuppl2008(A)

前瞻性随机研究,n=25,入住ICU后2-5天内肠外营养中包含脂肪乳剂Controlgroup:MCT/LCT(1/1)Fishoilgroup:MCT/LCT/Fishoil(5/4/1)接受MCT/LCT脂肪乳组及MCT/LCT/FO组患者住院时间的比较*MCT/LCT(1/1)MCT/LCT/FO(5/4/1)6第四十二页，共58页。前瞻性随机研究,n=54腹腔感染患者接受肠外营养超过5天时，肠外营养中鱼油对患者临床结局的影响20912305101520SOSO+FOICUStayHospitalStayDaysp<0.05p<0.058/262/28010203040SOSO+FOp<0.05%再手术率住院时间Grecuetal,ClinNutr2003(A)7第四十三页，共58页。对于手术患者：

降低感染并发症发生率

降低SIRS的发生率

改善肝功能

缩短ICU住院时间及总住院时间对于危重患者：

降低再手术率发挥抗炎和免疫调节作用，减少过度炎症反应

改善呼吸及肾脏功能缩短ICU住院时间及总住院时间临床益处第四十四页，共58页。

四.脂肪乳的不良反应及注意事项第四十五页，共58页。1.脂肪乳体内代谢过程及不良反应第四十六页，共58页。

脂肪乳从静脉进入体循环后的途径：A：载脂蛋白的粘附及酯酶水解B：RES（内皮网状系统的摄取）静脉输注脂肪乳剂后,外源性甘油三酯首先在肝外组织的内皮细胞脂蛋白酯酶(LPL)的作用下水解出游离脂肪酸。脂蛋白酯酶的作用需载脂蛋白参与,外源性的脂肪乳剂颗粒不含载脂蛋白,故其必须从血浆高密度脂蛋白(HDL)中获取载脂蛋白。未能被水解的脂肪乳剂颗粒被网状内皮细胞摄取或肝细胞摄取在肝酯酶的作用下进行细胞内水解。第四十七页，共58页。游离脂肪酸可氧化供能，也可作为中性脂肪贮存或转化为其他活性物质；脂肪酸氧化最活跃的组织是肝和肌肉，其最主要的氧化形式是β-氧化。脂肪酸在脂酰辅酶A合成酶的催化下被活化成为脂酰CoA，活化后的脂酰CoA进入线粒体内进行β-氧化供能。第四十八页，共58页。长链脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜，它进入线粒体需肉毒碱脂酰转移酶进行转运，而中链脂酰CoA并不完全依赖肉毒碱脂酰转移酶进行转运。所以MCT/LCT更易被组织氧化，供能更快。第四十九页，共58页。通过分析脂肪乳的代谢过程我们可以清晰的了解到为什么快速或大剂量输注脂肪乳会造成临床不良反应：如果快速或大剂量输注脂肪乳剂时，由于得不到足够的载脂蛋白，脂肪乳剂的水解就可能发生障碍，造成血中大量甘油三酯聚集，不能被水解的脂肪乳颗粒就会被网状内皮系统或肝细胞摄取进行细胞内水解。A、肝脏是脂肪合成和代谢的重要器官，但不能储存脂肪。脂肪颗粒被肝脏摄取，如不能及时水解，就会蓄积在肝脏造成淤胆、脂肪浸润。B、如果血中大量的甘油三酯不能被及时代谢，就会造成高甘油三酯血症或脂质超载综合症，临床表现高甘油三酯血症、发热、头痛、疲倦等症状。C、如果乳粒被网状内皮系统所吞噬就有可能影响内皮系统功能和产生变态反应，临床表现为胸闷、气急、全身不适或发热等症状。所以输注脂肪乳时应按照说明书建议，控制输注速度。（建议：20%250ml，第1个10分钟为10滴/分钟；第2个10分钟为20滴/分钟；第3个10分钟为30滴/分钟，观察无不适，保持30滴/分钟的输注速度。）脂肪乳体内代谢过程及不良反应第五十页，共58页。在有些病理状态下，脂类和脂蛋白代谢会发生相当大的改变，这些疾病的患者脂肪乳是禁用的。1、严重凝血障碍。因为脂肪乳黏稠，加重血液的高凝状态、微循环障碍；脂肪乳代谢产生脂肪酸，造成血管内皮损伤，激活凝血系统诱发DIC(弥漫性血管内凝血）。2、休克状态或虚脱状态。休克状态下，全身有效血流量减少，微循环出现障碍，导致重要的生命器官缺血缺氧。作为对重症疾病代谢反应的一部分，脂肪分解速度加快，导致释放的脂肪酸超过机体的能量需求。脂肪组织释放的脂肪酸在肝脏和静止肌肉中只能被部分氧化，剩余的脂肪酸会再次酯化成甘油三酯。这会导致肝脏和肌肉组织发生脂肪侵润，严重缺氧状态下，甘油三酯的水解和脂肪氧化能力下降，如还输入外源性的脂肪乳，势必会导致脂毒性。故休克状态下不能输入脂肪乳。2.脂肪乳的禁忌症第五十一页，共58页。3、急性血栓栓塞。急性血栓栓塞的病因可能有以下几种：A血液凝固性增高B血管壁损伤和破坏C血流减慢和血粘稠度增高。如果此时输入脂肪乳，可能因为脂肪乳黏稠，加重血液的高凝状态，微循环障碍，加重病情。4、脂肪栓塞。脂肪栓塞综合症是指直径为10-40μm的血管内脂肪颗粒阻塞血管壁，而引起一系列病理生理改变的临床综合症。此时外源性再输注脂肪乳，可能会导致病情进一步恶化。急性心梗、酮症酸中毒性昏迷、代谢不稳定状态等；脂肪乳的禁忌症第五十二页，共58页。3.临床使用脂肪乳的注意事项一、掌握病人的脂肪廓清能力、监测甘油三酯浓度在输入脂肪乳注射液时，应掌握病人血液循环中脂肪的廓清情况。使用脂肪乳时间较长时，还须掌握病人的血象、凝血情况、肝功能及血小板数等。如果成人的血清甘油三酯浓度超过3mmol/L，儿童超过1.7m