Turner综合症回顾和新近指南

Turner综合症卵巢功能衰竭或缺失身材矮小特征性体征第一页，共70页。身材矮小内眦襞小颌乳头发育不良或乳头内翻短第四掌骨或踯骨凸指甲或指甲发育不良浮肿(出生时可见)肘外翻盾状胸色素痣低位耳蹼颈第二页，共70页。Turner综合症一条X染色体完全或部分缺失经典型:45,X染色体组型50%Turner综合症患者为45,X染色体组型部分缺失型:嵌合型一条X染色体部分缺失缺失部分累及短臂顶端假常染色体区可能也存在一条部分缺失X染色体镶嵌现象例如:45,X/46,X,r(X)第三页，共70页。45,XTurner综合症通常因来自父系的生殖细胞减数分裂时染色体分离失误引起60-80%

Turner综合症女性患者的单条X染色体来自母亲99%of45,X染色体组型的胚胎无法存活过孕28周因此我们可以假设纯合45,X胎儿无法存活那么存活的均是目前无法认定的镶嵌型第四页，共70页。45,XTurnerSyndrome第五页，共70页。镶嵌型20-35%Turner患者为镶嵌型

有些个体体细胞具有一种以上的染色体组型:例如,一部分细胞45,X和一部分细胞46,XX可能因受精后有丝分裂错误造成5-10%Turner综合症女患儿具有Y染色体的细胞株第六页，共70页。异常

X染色体短臂缺失(Xp-)缺失远端Xp22.3患儿发生卵巢功能衰竭可能性小等臂染色体i(X)一条X染色体具有两条长臂而短臂缺失环状染色体–r(X)X;Y易位DavenportandCalikogluTurnerSyndromeIn:PediatricEndocrinologyPescovitzandEugsterEds.2004第七页，共70页。等臂染色体第八页，共70页。环状染色体第九页，共70页。PalmerandReichmannHumGenet35,35-49,1976Turner综合症人群中染色体组型第十页，共70页。特殊染色体组型危险性45,X/46,XX大多仅为轻度感染46,X,iXq发生炎性肠病危险性增高发生自身免疫性甲状腺炎危险性增高46,X,r(X)(或具有标记染色体X)高危发生学习能力缺失具有Y染色体物质的染色体组型发生成性腺细胞瘤危险性增高第十一页，共70页。Turner综合症流行病学发生率近似1/2500存活女婴与父母年龄无关第十二页，共70页。产前诊断超声检查可疑表现:透明颈项增厚膀胱水囊瘤主动脉缩窄其他左侧心缺损短头肾脏异常羊水过多羊水过少生长迟缓

“母亲四项筛查”异常(甲胎蛋白,HCG,抑制素A,未结合雌三醇)第十三页，共70页。产前诊断必须经染色体检查才能确诊所有病例须在产后再评估染色体产前检出镶嵌型程度无法预测Turner综合症严重表型第十四页，共70页。产前诊断必须经染色体检查才能确诊很难做出终止妊娠决定对于已知及未知可预测结局的问题需提供谨慎咨询个体产后临床特征诊断上存在确认偏倚45,X胎儿因胸腔积液或膀胱水囊瘤而自发流产具有异常超声表现的45,X镶嵌型胎儿比偶尔检测出的45,X镶嵌型胎儿更可能具有Turner综合症表现46,XX/45,X结局产前很难预测第十五页，共70页。产前诊断产后结局很难预测,特别是镶嵌型病例产前鉴定所有病例应产后再评价染色体组型第十六页，共70页。产前诊断所有怀疑Turner综合症女患儿多应检测30个细胞的染色体组型将使10%镶嵌型检出达到90%置信度对于初始结果无异常但高度怀疑Turner综合症患儿需进行进一步检查FISH分析超过30个分裂中期细胞皮肤成纤维细胞核型第十七页，共70页。“Y”染色体确认对于以下所有个体需检测“Y”染色体物质标记染色体(原因不明的染色体片段)患儿具有女性男性化须检查有无性腺或肾上腺肿瘤此时,以PCR为基础检测“Y”染色体物质由于其假阳性并不推荐第十八页，共70页。“Y”染色体确认具有“Y”染色体物质患儿发生成性腺细胞瘤危险性为12%成性腺细胞瘤可能转变为恶性生殖细胞肿瘤因此,对于具有Y染色体Turner综合症的个体应进行腹腔镜下预防性性腺切除第十九页，共70页。那些人需筛查Turner综合症?具有以下情况的女孩:无法解释的生长障碍无法解释青春期延迟或卵巢功能衰竭主动脉缩窄暗示Turner综合症特殊容貌第二十页，共70页。Turner综合症特殊容貌50-75%患者表现指甲发育不良指甲过度凸起高腭弓低位耳后发际低下慢性中耳炎小颌手或足水肿30—50%患者表现肘外翻蹼颈多色素痣短第四掌骨第二十一页，共70页。Turner综合症女患儿筛查研究专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况第二十二页，共70页。Turner综合症女患儿筛查研究专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况第二十三页，共70页。心血管系统:结构异常二叶式主动脉瓣主动脉缩窄部分肺静脉异位回流永存左上腔静脉以上这些症状在10-15%Turner患者中发现二叶式主动脉瓣及主动脉缩窄在蹼颈个体中较其他常见4倍第二十四页，共70页。心血管系统:心电图异常电轴右偏异常T波房室传导加速QT期延长第二十五页，共70页。心血管系统:主动脉夹层罕见,但致命通常伴随疾病:二叶式主动脉瓣主动脉弓异常主动脉缩窄高血压报道有妊娠并发症10%发病的个体无危险因素第二十六页，共70页。心血管系统:主动脉容量在动脉环处或肺动脉分叉水平主动脉直径大于28mm为明显异常根据体形校正的主动脉直径Z值大于2并在后继影像随访中不断增加的被认为是异常根据体形校正的主动脉直径Z值大于3认为是异常第二十七页，共70页。心血管系统:主动脉夹层对于那些有主动脉直径异常患者:积极控制血压若没有静息时心动过速,-阻滞剂是很好的选择连续成像参加剧烈运动是禁忌第二十八页，共70页。心血管系统:主动脉夹层心血管缺陷修复,二叶式主动脉瓣,主动脉扩张或高血压是妊娠相对禁忌症,因为有报道显示妊娠期和产后期主动脉夹层是致命的第二十九页，共70页。心血管检查即可诊断经先天性心脏病专家评估对于女婴应进行心超检查对于年长的女患儿应进行MRI和心超检查心电图检查如果有QTc延长的患儿避免使用延长QTc的药物第三十页，共70页。心血管疾病监控影像学再评估:进入成人期前妊娠前高血压进展期如果开始仅心超检查,当患儿年长配合时可进行MRI成人后每5-10年随访常规监测血压确诊的高血压应治疗高血压患儿应监测主动脉容积心脏医师应对具有心血管疾病的女患儿进行治疗和随访第三十一页，共70页。Turner综合症女患儿筛查研究专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况第三十二页，共70页。泌尿系统30-40%患者具有畸形集合系统(20%)马蹄肾(10%)旋转和位置异常(5%)具有泌尿系统畸形的患者发生高血压和尿路感染的危险性增高第三十三页，共70页。Turner综合症女患儿筛查研究专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况第三十四页，共70页。Turner

综合症听力问题中耳炎高发生率由于咽鼓管功能障碍7岁以内每年进行一次仔细的耳镜检查(有中耳炎病史的患儿需至更长年龄)推荐耳鼻喉科医师治疗:持续中耳积液(>3月)反复急性中耳炎成人期进行性感觉听力丧失可能在6岁时发生对于年长女性患者每2-3年应到听力专家那随访对于有中耳炎合并听力丧失的患者应每年进行随访第三十五页，共70页。Turner综合症女患儿筛查研究专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱后凸或侧凸评价生长情况第三十六页，共70页。骨骼异常短颈肘外翻膝外翻短第四掌骨发生先天性髋关节脱位危险性增高发生脊柱侧凸和后凸危险性增高10to20%第三十七页，共70页。Turner综合症女患儿筛查研究专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况第三十八页，共70页。Turner综合症生长情况身材矮小是Turner综合症常见临床特征多数身材矮小是由于单一矮小同源盒基因(SHOX)缺陷引起SHOX位于

Xp

拟常染色体区域第三十九页，共70页。Turner综合症典型生长方式轻度宫内发育迟缓婴儿期生长缓慢儿童期生长障碍缺乏青春期生长加速成年平均身高低于遗传目标身高20cm第四十页，共70页。第四十一页，共70页。生长激素生长激素分泌通常是正常的生长激素检测仅提示相对于Turner综合症生长异常(使用Turner生长曲线)第四十二页，共70页。NoneedtoexploreGHfunctioninTurnergirlwiththisgrowthpatternEvaluatethisTurnergirlforabnormalitiesaffectinggrowth:Thyroid,celiacdisease,inflammatoryboweldisease,GHfunction第四十三页，共70页。生长激素生长激素治疗可以提高Turner

综合症患者最终身高大量研究显示患者比计划最终身高增高了近8cm一些研究身高仅增高

0-5cm第四十四页，共70页。生长激素生长激素治疗重要性研究结果存在差异加拿大随机对照试验(JCEM90:3360)增高7.2cm7-13岁开始试验平均治疗5.7年0.3mg/kg/wk荷兰女孩

(JCEM88:11190)试验开始平均年龄为6.6岁;平均治疗时间为8.6年治疗剂量为0.475mg/kg/wk最终增高15.7cm对照基于Lyon曲线最终计划身高第四十五页，共70页。生长激素ToddlerTurner研究对于９月龄的患儿生长激素能有效增高身高

(JCEM92:34062007)有生长缺陷表现即应考虑进行治疗尽早治疗可以防止青春期延迟荷兰关于青春期研究将青春期诱导到12岁(至少经４年生长激素治疗)美国研究证明0.375mg/kg/wk是合理的起始计量更大的剂量仅使身高近似目标身高第四十六页，共70页。生长激素对于小于9岁女患儿开始仅给予生长激素在合适年龄开始青春期诱导比较理想对于大于9岁确诊女患儿考虑同时给予非芳香结构雄激素治疗给予≤0.05mg/kg/d氧雄龙治疗Rosenfieldetal.JPediatr132:319生长激素治疗组身高增高8.4cm生长激素结合氧雄龙治疗组身高增高10.3cm生长激素治疗终点:近目标身高(生长速度小于2cm/年)达到满意的身高第四十七页，共70页。生长激素-安全性生长激素治疗不影响主动脉直径或顺应性NCGS资料中有5例死于主动脉破例的病例(年龄在14-16岁)率为

19/100,000患者年与先前估计0-19岁Turner综合症女患儿率14/100,000患者年无太大差异JCEM93:3442008第四十八页，共70页。生长激素-安全性罕见并发症颅内高压进行性脊柱侧凸股骨头骺脱位液体潴留生长激素治疗引起并发症发生率非Turner综合症患儿是Turner综合症患儿的2倍

(JCEM93:3442008)第四十九页，共70页。生长激素-安全性:恶性肿瘤NCGS研究–5220Turner综合症女患儿,~20,000患者年6个缺乏其他危险因素Turner综合症女患儿发生了恶性肿瘤血管肉瘤肝转移甲状腺乳头癌成松果体细胞瘤Wilms肿瘤脑肿瘤成骨肉瘤估计有2.91人发病–由于可信区间较宽，因此2.91人与观察6人之间无太大区别Turner综合症女患儿恶性肿瘤发生率无法确切获得潜在非整倍体可能增加了危险性JCEM93:3442008第五十页，共70页。其他关于0-4岁

确诊Turner综合症女患儿检查研究评估髋关节脱位儿科眼科医师进行眼睛检查1岁后8%患儿存在红绿色盲发生率无性别差异斜视和远视发生率为25-35%使患儿存在发生弱视危险性第五十一页，共70页。其他关于4-10岁

确诊Turner综合症女患儿检查研究甲状腺功能测试TSH24%会发展为自身免疫性甲状腺功能减退2.5%会发展为Graves甲状腺功能亢进腹部检查组织转谷氨酰胺酶IgA抗体患病率为4-6%教育或心理评估牙齿情况评估7岁后进行第五十二页，共70页。其他关于4-10岁

确诊Turner综合症女患儿检查研究甲状腺功能测试TSH24%会发展为自身免疫性甲状腺功能减退2.5%会发展为Graves甲状腺功能亢进腹部检查组织转谷氨酰胺酶IgA抗体患病率为4-6%教育或心理评估牙齿情况评估7岁后进行第五十三页，共70页。认知学习表现大多Turner综合症女患儿智力正常那些小环状X染色体患儿发生精神发育迟缓危险性增高第五十四页，共70页。认知学习表现发生非语言能力选择性缺陷的危险增加(但擅长言语)立体视觉构建缺乏空间方位感不佳社交认知困难无法敏锐理解社交标准问题解决存在困难数学运动缺陷动作较慢适合无时间限制测试第五十五页，共70页。其他关于≥10岁

确诊Turner综合症女患儿检查研究研究方法与4-10岁确诊患儿的相同评价卵巢功能或雌激素替代治疗检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐、血尿素氮骨密度18岁后第五十六页，共70页。其他关于≥10岁

确诊Turner综合症女患儿检查研究研究方法与4-10岁确诊患儿的相同评价卵巢功能或雌激素替代治疗检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐、血尿素氮骨密度18岁后第五十七页，共70页。青春期诱导有30%

女患儿可能有部分自发青春期发育2-5%患者可能自然受孕基本上，超过90%患者存在卵巢功能缺乏第五十八页，共70页。青春期诱导开始雌激素治疗使目标年龄与正常青春期年龄达到同步新近数据提示合理饮食疗法可以在12岁时诱导青春期同时不影响最终身高应早期进行生长激素治疗雌激素初始小剂量荷兰研究,初始为0.125mg/d马结合雌激素第五十九页，共70页。青春期诱导雌激素初始小剂量相当于1/10-1/8成人替代治疗剂量每2-4年逐渐增加剂量开始雌激素治疗后至少2年才能进行黄体酮治疗(或直到出现月经初潮时才开始)第六十页，共70页。青春期诱导10-11岁通过测试FSH水平来监测青春期自发12-13岁缺乏自发发育和FSH峰的患儿需进行小剂量雌激素治疗12.5-15岁间隔2年以上才能逐渐增加雌激素剂量14-16岁在雌激素治疗2年后或出现月经初潮时可以开始黄体酮周期治疗第六十一页，共70页。雌激素替代治疗雌二醇等效初始剂量长效黄体酮-雌二醇

(IM)0.2-0.4mg/m雌二醇（IH）

6.26g/day微粒化雌二醇0.25mg/dpo成人常规剂量雌二醇（IH）

100-200g/d微粒化雌二醇2-4mg/d乙炔雌二醇20g/d马结合雌激素1.25-2.5mg/d第六十二页，共70页。黄体酮替代治疗雌激素单独治疗2年使乳房子宫正常发育口服微粒化黄体酮每月周期第20-30天200mg/d

或3月周期中第100-120天选择性进行口服或皮下避孕剂第六十三页，共70页。其他关于≥10岁

确诊Turner综合症女患儿检查研究研究方法与4-10岁确诊患儿的相同评价卵巢功能或雌激素替代治疗检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐、血尿素氮骨密度18岁后第六十四页，共70页。其他关于≥10岁

确诊Turner综合症女患儿检查研究研究方法与4-10岁确诊患儿的相同评价卵巢功能或雌激素替代治疗检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐、血尿素氮骨密度18岁后第六十五页，共70页。骨代谢Whenadjustedforsize