百年经典再思考：阿司匹林用于缺血性卒中预防疗效和安全性格式

阿司匹林通过使COX-1不可逆乙酰化进而抑制TXA2发挥抗血小板作用1.WeiC.Lau,etal.PharmaceuticalResearch,Vol.23,No.12,December2006阿司匹林抑制TXA2激活血小板聚集的作用路径第一页，共34页。1977年，AITIA研究首次证实

阿司匹林可预防卒中复发1977年发表于美国《Stroke》的一项研究首次证明阿司匹林可以预防卒中复发安慰剂组TIA比率远远高于阿司匹林组（20vs8）两组患者随机化后6个月的临床结果1.FieldWS,etal.Stroke,1977;8(3):301-314第二页，共34页。此后，阿司匹林用于缺血性卒中预防的疗效

被更多研究证实1.RuthM,etal.CurrNeurolNeurosciRep,2013;13:327US阿司匹林研究加拿大研究AICLA研究ESPS研究1977年1987年ATC研究WARCEF研究1997年2012HAEST研究WARSS研究ATC研究WASID研究2007年SPAF研究UKTIA研究DutchTIA研究ATC研究ESPS2研究CAST研究IST研究SPIRIT研究第三页，共34页。荟萃分析显示：

阿司匹林预防缺血事件疗效有限13%10项研究的荟萃分析阿司匹林仅预防13%的血管事件，对缺血性脑血管疾病仅有中等保护作用需要使用更为有效的药物！1.AlgraA,vanGijnJ.JNeurolNeurosurgPsychiatr,1996;60:197-199第四页，共34页。荟萃分析：增加阿司匹林剂量

不能减少缺血事件发生率1.AlgraA,vanGijnJ.JNeurolNeurosurgPsychiatr,1996;60:197-199第五页，共34页。ATC荟萃分析：增加阿司匹林剂量

不能减少血管事件发生率1.AntithromboticTrialists‘Collaboration.BMJ,2002;324(7329):71-862002年抗栓试验协作组发表的一项荟萃分析，共纳入287项随机临床研究。其中抗血小板治疗安慰剂对照研究共涉及135000例患者，不同抗血小板方案对照研究共涉及77000例患者。第六页，共34页。低剂量阿司匹林已显著增加胃肠道出血风险，尤其是Hp感染患者1.KawasakiK,etal.DigDisSci.2014Nov1.2.A.LANAS,etal.AlimentPharmacolTher2002;16:779–786.3.中国幽门螺杆菌科研协作组.现代消化及介入诊疗.2010;15（5）:265-10.第七页，共34页。大型Meta分析结果显示，阿司匹林显著增加任何大出血、胃肠道大出血和颅内大出血事件发生风险1.McQuaidKR,LaineL.AmJMed,2006;119(8):624-638第八页，共34页。2009年ATTMeta分析：

阿司匹林显著增加颅外大出血的发生风险2009年ATTMeta分析，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究。1.AntithromboticTrialists'(ATT)Collaboration,etal.Lancet,2009;373(9678):1849-1860第九页，共34页。2009年ATTMeta分析：

阿司匹林显著增加出血性卒中的发生风险2009年ATTMeta分析，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究。1.AntithromboticTrialists'(ATT)Collaboration,etal.Lancet,2009;373(9678):1849-1860第十页，共34页。学术界始终致力于寻找比阿司匹林疗效及

安全性更优的药物第十一页，共34页。1.Warden,B.

A.et

al.Nat.Rev.Neurol.8,223–235(2012).2.BiochemicalPharmacology,Vol.59,pp.347–356,2000.\不同于阿司匹林，氯吡格雷选择性抑制ADP与P2Y12受体结合，多途径抗血小板聚集第十二页，共34页。氯吡格雷用于治疗缺血性卒中的证据不断增加1.RuthM.,etal.CurrNeurolNeurosciRep(2013)13:327第十三页，共34页。CAPRIE研究：

氯吡格雷与阿司匹林的头对头对照研究-目的:

-比较氯吡格雷75mg/d和活性对照阿司匹林325mg/d的有效性和安全性-方法:

-双盲、随机、多中心、前瞻性研究(16个国家的384个中心)-人群:

-19185位患者

（已排除阿司匹林不耐受患者）:

缺血性卒中,<6个月

心肌梗死(MI),<35天

外周动脉病随访1-3年(平均1.9年)-主要复合终点:-缺血性卒中、心梗和血管性死亡冠心病脑血管病外周动脉病24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;348(9038):1329-1339第十四页，共34页。CAPRIE研究：氯吡格雷较阿司匹林可显著降低

包括卒中在内的缺血性终点事件发生风险8.7%1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;348(9038):1329-1339复合终点包括：缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡阿司匹林n=9586氯吡格雷n=9599RRR：8.7%，P=0.043前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d第十五页，共34页。CAPRIE研究：对合并糖尿病患者，氯吡格雷较

阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险1.BhattDL,etal.AmJCardiol,2002;90(6):625-6282.HirshJ,etal.ArchInternMed,2004;164(19):2106-2110P=0.042来自CAPRIE针对合并糖尿病患者的亚组研究，纳入3,866例患者。*终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血/出血再入院第十六页，共34页。CAPRIE研究：对伴缺血性卒中史患者，氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险P=0.045来自CAPRIE针对既往有缺血性卒中史患者的的亚组研究，纳入4496例既往有缺血性卒中或心梗史的患者。患者平均随访1.6年，其中12.8%的患者坚持用药达3年。终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡1.RinglebPA,etal.Stroke,2004;35(2):528-532P=0.039第十七页，共34页。2014最新研究：氯吡格雷较阿司匹林

显著降低缺血性卒中复发风险1.LeeM,etal.BMJOpen2014;4:e006672.回顾性队列研究，纳入2003-2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在卒中发生后接受至少30天的阿司匹林治疗，后改为氯吡格雷74.6mg/d治疗或阿司匹林100.9mg/d继续治疗。平均随访时间2.4年。第十八页，共34页。2014最新研究：

氯吡格雷降低复合终点事件的疗效更优1.LeeM,etal.BMJOpen2014;4:e006672.主要终点事件：所有类型卒中（包括缺血性和出血性）、心梗第十九页，共34页。ASOP研究：氯吡格雷显著增加缺血性卒中患者

5年无复合血管事件生存率和5年总生存率1.MilionisHJ,etal.ArchMedRes,2011;42(6):443-450复合心血管事件：卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主动脉瘤破裂、外周动脉粥样硬化血管病变、猝死雅典5年回顾性研究，纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，氯吡格雷组平均剂量为75mg/d，平均治疗随访39个月，阿司匹林组的平均剂量104mg/d，平均治疗随访41个月，最长达5年第二十页，共34页。氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板机制不同导致出血机制及风险不同阿司匹林氯吡格雷1.JeffreyS,etal.MAmJCardiol2013;112:737e7452.olecularmechanismofClopidogrelandAspirintherapy-inducedbleedingepisodes第二十一页，共34页。CAPRIE研究：

氯吡格雷胃肠道出血风险显著低于阿司匹林1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;

348(9038):1329-1339前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d第二十二页，共34页。2014最新研究：

氯吡格雷较阿司匹林显著降低颅内出血风险1.LeeM,etal.BMJOpen2014;4:e006672.第二十三页，共34页。荟萃分析显示，与双抗相比，

阿司匹林颅内出血事件发生风险相当，

而氯吡格雷可显著降低颅内出血事件发生风险1.LeeM,etal.AnnInternMed.2013;159:463-470纳入7项长期随访1年以上的随机对照研究的荟萃分析，共涉及患者39574例患者1.46（1.17-1.82）0.99（0.70-1.42）颅内出血事件RR（95%CI）双抗vs阿司匹林双抗vs氯吡格雷单药组更优双抗组更优双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫中的一种第二十四页，共34页。CAPRIE研究：氯吡格雷因胃肠道不良反应

导致的停药率低于阿司匹林P<0.051.CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;

348(9038):1329-1339第二十五页，共34页。因为出血风险与获益无法平衡，

2014年FDA不支持阿司匹林用于卒中一级预防FDA回顾数据后，认为这些证据不足以支持阿司匹林用于心脏病发作和卒中一级预防在一级预防获益不明确的情况下使用阿司匹林，可能造成相关的严重风险，包括增加胃出血和脑出血的风险第二十六页，共34页。1.54(1.30-1.82)颅外大出血年事件率比（95%CI）阿司匹林vs对照组阿司匹林更优安慰剂更优2009年ATT荟萃分析，阿司匹林用于卒中一级预防，颅外大出血发生风险显著增加2009年ATT研究，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究进行荟萃分析。1.AntithromboticTrialists'(ATT)Collaboration,etal.Lancet,2009;373(9678):1849-1860第二十七页，共34页。2012年Meta分析：阿司匹林用于卒中一级预防出血风险升高70%共纳入9项随机安慰剂对照，不少于1000例患者参与的阿司匹林一级预防研究，共涉及患者102621例，平均随访6.2年1.SeshasaiSR,etal.ArchInternMed,2012;172(3):209-216与安慰剂相比，阿司匹林总出血风险升高了70%第二十八页，共34页。2014JPPP研究：阿司匹林用于亚洲人群卒中一级预防出血风险显著增加85%JPPP研究纳入了日本14464例年龄在60-85岁的参与者，来自1007个初级保健诊所，因高血压、血脂异常或糖尿病就诊。随机接受非盲法的阿司匹林治疗组（100mg/d）或非阿司匹林治疗组。对于年龄≥60岁，且存在动脉粥样硬化危险因素的日本患者，每日低剂量阿司匹林不显著降低心血管死亡、非致死卒中和非致死心梗组成的复合终点风险，但出血风险显著增加85%1.85(1.22-2.81)，P=0.004需要输血或住院治疗的严重颅外出血HR（95%CI）阿司匹林更优安慰剂更优第二十九页，共34页。JPPP研究结果提示，使用阿司匹林进行卒中一级预防需要考量出血风险JPPP研究结果与此前的一级预防研究（主要包括极低危者）结果在很大程度上是一致的，除了相比西方人群，亚洲人群使用阿司匹林的的颅内出血风险更高极低危险患者不应使用阿司匹林进行一级预防，甚至更低剂量也不应使用虽然某些风险水平患者在使用阿司匹林一级预防时获益可能超过风险，但不能确定风险水平使用阿司匹林进行一级预防的时机，应个体化评估患者的获益和风险！第三十页，共34页。2014AHA/ASA指南较2011版

阿司匹林用于一级预防的推荐级别降低GoldsteinLB,etal.Stroke,2011;42(2):517-584;MeschiaJF,etal.Stroke,2014;45(12):3754-383210