儿童癫痫及难治性癫痫

儿童癫痫及难治性癫痫河南省癫痫防治办公室副主任河南省疾控中心癫痫科主任医师景学医一.儿童癫痫1.全国癫痫患者约900万人之多，其中活动性癫痫600万，每年有40万新发病人；2．儿童患者占70％左右。10岁到29岁患者年龄组占近40%；3.婴幼儿期发热惊厥是独立的可能致病因素，1∕10的癫痫患者曾经有过这样的病史。

儿童和青少年是癫痫高发人群儿童癫痫的特点

由于儿童的生理特征与成人不同，所以同是一种癫痫发作表现与成年人也不同：

1、多样性：即同一个病儿，可有几种不同类型的癫痫的发作。如：L-G综合征

2、易变性：有些儿童的癫痫变换无常，在不同时期可有不同类型的发作。如：West20%转为L-G

3、顿挫性：往往是完全的发作，即不表现发作的全过程，而终止于发作的某一阶段。

儿童癫痫的特点

4、不典型性：儿童癫痫常有变异，异乎寻常的性格突然改变等。都可做为儿童癫痫的特殊表现形式。

5、不良因素容易诱发：儿童在不良因素（如发热、生活不规律、暴饮暴食等）的影响下容易发作。如：周末癫痫

6、周期性：儿童癫痫的发作常有较强的规律周期性，即每隔一定的周期时间而反复发作，夏、冬季多发。儿童癫痫的特点

7、智能性格和改变：小儿癫痫未经系统规律地治疗或发作频繁（尤其是大发作或出现过持续状态后），长期不能控制者，智能和性格的改变比较明显，如表现为智能低下、呆傻、迟钝、幼稚、言语不清、沉默寡言、孤僻或暴躁等。

药物治疗儿童癫痫的目标完全控制发作

不良反应最少

保护儿童智力注重心理健康提高生活质量

减少不良反应在控制发作儿童癫痫的治疗原则单一用药

持续用药

不可私自停药儿童癫痫用药原则不仅要治疗癫痫，还要特别注意保护好小儿的智力发育选择对大脑负面影响小的药物，副作用大的药物如苯妥英钠、鲁米那等尽量不要用多种西药不宜同时应用，一般用一种即可，最多不超过两种。苯妥英降低运动和反应速度，解决问题和注意力集中障碍1苯巴比妥思维能力迟缓，注意力集中和记忆障碍1，对认知功能影响较为严重丙戊酸可出现认知速度减慢2卡马西平对认知功能的影响较少，但在血药浓度高时，注意力受到影响，语言流畅性降低2LBrunbech,ASabers。Drugs2002;62(4)：593-604《痴呆诊疗学》传统抗癫痫药物对认知功能有影响拉莫三嗪大量的临床研究证明能保护患者的认知功能2

加巴喷丁略影响注意力,对记忆力无明显影响2奥卡西平有限资料初步证明对记忆力或注意力损害较小11AikiaMetal.EpilepsyRes1992;11(3):199-2032LBrunbech,ASabers。Drugs2002;62(4)：593-604以下新型抗癫痫药物对认知功能影响小抗癫痫药对认知功能的影响汇总表*JorgeAsconape.Oxcarbazepine:therationaleandevidenceforfirst-lineuseinepilepsy.24thInternationalEpilepsyCongress.

低或无影响影响中等影响比较大利必通®拉莫三嗪卡马西平托吡酯加巴喷丁苯妥英扑米酮奥卡西平丙戊酸苯巴比妥氨己烯酸苯二氮卓类唑尼沙胺二.难治性癫痫

20世纪70-80年代，一些研究认为，癫痫是一种严重的疾病，难以治疗。而近年来的研究却得出癫痫是一种预后良好疾病的结论。国内流行病学调查发现，约1/3的病人不通过任何治疗可以自行缓解，同时国内对新诊断的癫痫病人进行长期随诊发现，80％左右的病人应用目前的手段治疗可得到长期的控制，其半数以上的病人停药后可以终生不再复发，这表明癫痫是一种具有良好转归的疾病。但是临床上仍可见到有相当部分病人的发作，通过现有手段难易获得满意的效果。这部分病人称为“难治性癫痫”。

难治性癫痫是指采用正规的药物治疗，通过多种努力仍不能控制其发作的癫痫，但其名称和内涵，不同学者间则有不同看法。在文献中难治性癫痫一词虽然常用，但也有称为“耐药性癫痫”，“顽固性癫痫”，“慢性癫痫”，“治疗困难性癫痫”，等，之所以名称之多，可以从不同侧面反映了难治性癫痫的不同特征，从中不难看出难治性癫痫是指慢性的，对常用抗癫痫药物耐药的顽固性癫痫。

多年来各国一些有影响的学者从不同角度对难治性癫痫下了不同定义，如：

1986年一种说法：发作持续多年，用多种药物合理治疗，在最大耐受下仍有发作者称为“难治性癫痫”；

1990年另一种说法：尽管使用大剂量的抗癫痫药2-3年，仍没有缓解发作的癫痫；

1991年第三种说法：使用一线抗癫痫单药或多药治疗2年以上仍不能控制发作称为“难治性癫痫”。

而国内吴逊、沈鼎烈教授（1998）对难治性癫痫的定义作了这样概述：频繁的癫痫发作，至少每月4次以上，应用适当的抗癫痫药物正规治疗，而且血药浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制且影响日常生活，同时排除进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变。以上是今年来对难治性癫痫的认识及不同学者所给予的定义。

在国内很多医院的癫痫门诊中，难治性癫痫患者大约占20～25％。本组325例坚持治疗1年以上的患者中，被定为难治癫痫者56例，其中35例在原有2种以上抗癫痫药基础上加用拉莫三嗪。按最低要求4周达最小目标剂量，然后维持，目前应用2个月以上25例，完全控制8例，发作减少>=50%以上15例，总有效率60%。

可以肯定的是，当正规应用多种抗癫痫药物，疗效不佳的情况下，可以加用拉莫三嗪治疗难治性癫痫。还是可以使一部分病人达到控制发作的理想效果。治疗方法

在原服用AEDs基础上加用利必通治疗，小剂量开始，逐渐加量，经1～2个月加至目标剂量。根据疗效及不良反应，再进一步调整剂量。待发作明显减少或基本控制后，再逐一减掉原服AEDs。利必通的起始剂量及加量方法

成人和体重50Kg以上的儿童开始50mg.qd.每2周加50mg,至目标剂量200-400mg.

原服用VPA者，开始25mg.qd.每1-2周加25mg.至目标剂量100-200mg儿童起始剂量0.3～0.6mg/Kg.qd.1-2周后加0.3～0.6mg/Kg/日原服用VPA者，利必通0.15～0.3mg/Kg.qd.1-2周后加0.15～0.3mg/Kg/日原服用CBZ者或其它肝酶诱导剂AEDs，利必通0.6～0.8mg/Kg.qd.1-2周后加0.6～0.8mg/Kg/日.于4～8周根据疗效再酌情加量。难治性癫痫患者的认知障碍

国外资料显示癫痫患者认知障碍发生率30～40％，国内洪震等的研究表明：成人癫痫患者智商低于临界值者29.6％，儿童33.7％，即30％癫痫患者有认知功能障碍，其中20-25％明显障碍，难治性癫痫患者更为突出，因此癫痫患者认知障碍受到广泛关注——

新的抗癫痫指南趋势之一：强调患者的认知功能。

1.认知障碍发生的原因：（1）癫痫反复发作，无法控制，影响认知功能。（2）抗癫痫药物对认知功能的影响。苯妥英、苯巴比妥、苯二氮卓类对认知功能影响较为突出影响较小的药物：奥卡西平；加巴喷丁；拉莫三嗪2.临床现状：比利时康复和癫痫中心BoelMJ的调查结果：（1）573名难治性儿童癫痫患者，46.5％存在认知障碍，其中交际障碍8％，注意力障碍7.5％，丧失自尊9％，智能障碍15％（其中LGS，West综合征、严重婴儿肌阵挛几乎100％发生智能障碍）。（2）成人患者尤其是老年人的认知障碍也见。（3）医务工作者对癫痫患者认知障碍认识不足，造成了临床上大量的患者未得到及时治疗。BoelMJ.Behaviouralandneuropsychologicalproblemsinrefractorypaediatricepilepsies.EurJPaediatrNeurol.2004;8(6):291-7.3.防治原则：（1）积极控制癫痫发作（2）合理选择AEDs尤其是对儿童、老人、孕妇（对胎儿的影响）等认知功能易受损的人群，考虑AEDs的认知副作用。（3）改善认知药物治疗：抗胆碱酯酶药物；改善脑循环药物；脑代谢活化剂等（4）心理及康复治疗：应早期开始，认知障碍早期是可逆的。1.发作后精神异常或谵妄2.发作间期精神分裂症样精神病3.抗癫痫药物引起的精神异常4.焦虑和抑郁难治性癫痫患者的精神障碍1.积极控制癫痫发作2.合理选择抗癫痫药物3.对症处理防治原则1.排除医源性难治性癫痫（1）诊断方面分类错误

VEEG确定非痫性发作（2）治疗方面选药错误搭配不当血药浓度监测调整方案用量不足（3）依从性正确的卫生宣教（4）诱发因素寻找可能的诱发因素并尽可能避免难治性癫痫的处治策略2.新病人潜在难治性因素的评价针对发作类型尽早足量、联合用药3.I级：联合用药+尝试新的抗癫痫药

II级：尝试新的抗癫痫药

III级：推荐手术治疗1.抗癫痫药物治疗：（1）主张合理的多药联合用药a.特发性全面性癫痫：丙戊酸+卡马西平；苯妥英钠；苯巴比妥；苯二氮卓类；妥泰；拉莫三嗪；奥卡西平；b.症状性部分性发作：卡马西平（奥卡西平）+苯巴比妥；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪；加巴喷丁c.症状性全面性癫痫：丙戊酸+妥泰；拉莫三嗪；苯二氮卓类难治性癫痫的治疗

d.癫痫综合征的治疗：大田原综合征：ACTH；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪

West综合征：ACTH；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪；苯二氮卓类；活血素；VitB6Lennox-Gastaut综合征：丙戊酸+苯二氮卓类；拉莫三嗪；妥泰；KDKojewnikow综合征：卡马西平；苯妥英钠；苯巴比妥；奥卡西平；妥泰；拉莫三嗪拉莫三嗪治疗儿童癫痫

国外试验拉莫三嗪治疗儿童癫痫

国外试验拉莫三嗪单药治疗儿童癫痫安慰剂对照拉莫三嗪添加治疗儿童部分性发作试验拉莫三嗪和丙戊酸作为一线药物治疗新发典型失神发作开放式、随机试验研究拉莫三嗪治疗全身性发作相关的

Lennox-Gastaut综合症拉莫三嗪单药治疗儿童癫痫Barronetal:PEDIATRICNEUROLOGY2（2000）Vol.23No.2160－1631995.4－1997.4回顾性研究年龄8.7岁（18个月－20岁）随访期平均8.9月(4－24月),随访患者治疗时间至少6个月剂量范围：1.7－27mg/kg/dN=83男36例女47例发作类型分类：部分性发作43例全面性发作：32例其他：8例拉莫三嗪治疗后的疗效36%36%77%无发作比例Barronetal:PEDIATRICNEUROLOGY2（2000）Vol.23No.2160－163LTG抗癫痫谱广，对部分性，全面性和不能分类的癫痫发作疗效都非常显著44%注：LTG不良事件发生率低，病人耐受性高，同时可以改善认知和学习水平。5例皮疹患者有3例短期撤药后又成功重新应用Barronetal:PEDIATRICNEUROLOGY2（2000）Vol.23No.2160－163拉莫三嗪研究显示其不良反应发生率低(整体行为)(学校成绩)(组织)(心境)(注意力)(运动失调)(皮疹)(头痛)(神经功能失调)(恶心)随机，双盲安慰剂对照，26周N=201年龄：2－16（美国）,2－12（法国）发作类型：部分性发作发作情况：最近4周至少四次发作Duchowny,NeurologyVolume8(1999)vol53(8),1724-1731

安慰剂对照拉莫三嗪添加治疗儿童部分性发作试验部分继发全身性发作Duchowny,NeurologyVolume8(1999)vol53(8),1724-1731

LTG治疗部分性发作，包括部分继发全身性发作疗效显著单纯部分性发作(安慰剂)(基线)(安慰剂)(1-18周)(7-18周)(LTG)(LTG)Duchowny,NeurologyVolume8(1999)vol53(8),1724-1731

LTG安全性高，缓慢加量时，皮疹发生率与安慰剂相当(安慰剂)(皮疹)(嗜睡)(呕吐)(头痛)(鼻炎)

拉莫三嗪和丙戊酸作为一线药物治疗新发典型失神发作开放式、随机试验研究CoppolaG,Epilepsia,45(9):1049–1053,2004选取病人，随机分为两组N=38（17男，21女）年龄3－13岁用药方法

LTG:每天1.0mg/公斤体重，连续2周；此后，每5天每天增加0.5-1.0mg/公斤体重，直至癫痫发作控制(5-15mg/kg/d)

VPA:

起始剂量10mg/kg/d；此后，每3天增加1次,每次增加

5mg/kg/d,直至癫痫发作控制(30-40mg/kg/d)一年内，每月对病人进行检测CoppolaG,Epilepsia,45(9):1049–1053,2004*1个月无发作率p<0.013个月,12个月无发作率无显著差异LTG治疗需缓慢加量以寻找病人最佳个体化剂量，长期的疗效跟VPA相当考虑到儿童癫痫患者服用VPA对肝脏功能以及体重增加的长期影响，可以选择LTG作为失神发作治疗的一线药物拉莫三嗪治疗全身性发作相关的Lennox-Gastaut综合症MotteJ,etal.NEJM.1997;337:1807-12.双盲安慰剂对照N=169安慰剂组90人拉莫三嗪组79人年龄范围：3－25岁方法：4周单盲基线期，16周双盲期MotteJ,etal.NEJM.1997;337:1807-12.全身性发作发作频率变化(LTG)(安慰剂)强直阵挛发作发作频率变化跌倒发作发作频率变化最常见的不良事件报告†P=0.05(咽炎)(发烧)(传染)(呕吐)(意外事故)(支气管炎)(皮疹)(便秘)(感冒)(鼻炎)(头痛)(嗜睡)(耳病)(更多发作)总结儿童癫痫的特点使我们在选择治疗药物时应尽量选择广谱，高效，低毒，特别是不会对患儿认知功能产生损害的药物利必通®是新一代广谱抗癫痫药，对几乎所有的发作类型都有很好的疗效，包括儿童难治性癫痫利必通®良好的安全性特别是能保护患儿的认知功能，是其突出的优势利必通®可作为癫痫儿童的理想用药

谢谢！附录资料：不需要的可以自行删除儿童孤独症早期筛查名称问题自闭症、孤独症、kanner综合征婴儿精神分裂广泛性发育障碍：孤独症、阿斯伯格综合征、雷特综合征、退化性精神病、不能分类的广泛性发育障碍孤独症谱系障碍（ASD）：包括孤独症、阿斯伯格综合征、未分类的广泛性发育障碍。孤独症的主要表现1、交流障碍2、语言障碍3、狭隘兴趣和重复刻板行为孤独症的语言障碍

不会说话或说话迟，是就诊首位原因半数以上患儿终身无语？（15%）语言倒退自言自语、听不懂或无意义的语言电视广告语言语言刻板、重复、鹦鹉式语言你我（人称代词）不分自我中心的话题语言倒退与孤独症09年的一项研究表明语言技能丧失是孤独症儿童特有的现象15%的孤独症谱系障碍儿童显示出语言丧失孤独症的交流障碍不（少）看不点头不（少）指不摇头不（少）应不寻求安慰不（少）说该怕不怕不参照不该怕却怕不炫耀该笑（哭）不笑（哭）孤独症的交流障碍缺乏目光对视，“目中无人”独自嬉玩，不合作通常不怕陌生人不喜欢拥抱或避免与他人接触无恰当的身体语言，例如点头摇头极少微笑、难相处与父母的依恋情感障碍或延缓不恰当、奇怪的或延迟的交流或情感反应孤独症的刻板行为种类繁多，各个儿童不同时期表现不一重复动作（看手、转圈、摇晃等）重复行为（开关、撕纸、看电视广告、天气预报、同一首歌、天线宝宝）重复刻板语言强迫行为（睡眠、路线、排便、座位）强迫思维（重复问题、难以摆脱的痛苦）对某些物件或事情（科学事实）不寻常兴趣孤独症儿童的智力半数以上正常或超常优秀机械记忆力音乐、绘画和艺术能力科学领域的兴趣和能力，少数在某一或几方面有特殊能力智障学者现象智力正常范围儿童智力结构显著异常，通常PIQ>VIQ孤独症儿童的感觉异常听知觉敏感，喜爱某些声音，对另一些声音特别恐惧触觉异常，表现在对物件的好恶痛觉异常，多不怕痛视觉异常：对特别图像的喜好或厌恶、喜欢斜视、倒视本体觉异常：喜欢坐车、怕坐电梯、喜旋转。运动一般十分灵活孤独症的其他表现多数儿童多动明显，来回跑动不知疲倦少数儿童有癫痫不听话、违拗、攻击、自伤、冲动、固执、激动等行为多见，可能与父母教育方式有关日常生活自理能力差孤独症的诊断没有特异性实验室诊断手段CT,MRI,SPECT,PET,脑电图，染色体等检查有助于鉴别诊断根据典型临床表现孤独症诊断不难诊断可根据DSM-Ⅳ或ICD-10为标准CHAT,CARS,ABC是国内常用筛查量表ADI-R,ADOS是诊断“金标准”，新的筛查量表如SRS考虑了谱系障碍的问题孤独症筛查的重要性孤独症流行病学研究：发病率的变迁1/110孤独症的病因学研究：尚未明了，遗传主导、环境改变表型孤独症的诊断现况：自由诊，年龄偏大孤独症的治疗研究：尚无药物，但可治早期合理系统化干预训练，绝大部分儿童会有不同程度改善，一部分孩子可能获得基本痊愈或基本具备自主生活、学习和工作能力（痊愈率为3%~25%）早期筛查的必要性大多数孤独症儿童的父母开始肯定的担心与寻求帮助是在2岁时90%的儿童在24月以内表现异常，50-60%在12月以内表现异常；出现症状到引起父母担心的时间间隙达1年，从父母开始担心到被转诊评估的时间间隙至少1年以上孤独症筛查的意义早期筛查早期诊断早期训练已证明：始于2岁以内的早期开展高强度科学行为干预，可以显著改善ASD的预后扩大公众对孤独症的认识形成合适、完善的孤独症患儿康复指导公共服务体系构建一个和谐的社会、提高我国人口素质AAP指南建议在健康儿童保健中心对18-24月龄进行ASD筛查初级保健工作者在9个月常规保健中，关注婴儿的目光接触、与母亲交往能力，建立多级的预警机制，以期早发现对于1岁左右存在可疑危险因素的儿童都应该给予干预和随访，不必追求一个精确的诊断有研究报道：1、在2岁以下诊断的ASD相对比较稳定，尤其是孤独症诊断比ASD诊断更稳定；2、在随访时不再被诊断为ASD和孤独样症状较轻、较高认知、较多语言能力、没有刻板行为、接收更多ABA训练时间有关。孤独症早期特征性症状分享注意缺陷假装游戏缺陷早期社会交流损害一岁以内孤独症表现特点极端的气质与行为，如易怒、令人担忧的被动眼神接触差对声音反应差，特别是对叫名字时互动游戏的企图差注视物体的兴趣强于注视人的兴趣对需求和分享时的手指指示延迟或缺乏反复的咿呀发声少快乐情绪的分享和互动性表达的缺乏孤独症的高危特征表现6月龄后：逗弄时不表现快乐，眼睛很少注视人10月龄：对叫自己名字没反应，听力正常12月龄：对于任何言语指令没有反应，没有咿呀学语，没有手势语言，不能进行目光跟随；对于动作模仿不感兴趣16月龄：不说任何词汇，对语言反应少，不理睬别人说话18月龄：不能用手指指物或用眼睛追随他人手指指向，没有展示盒给与行为24月龄：没有自发的双词短语任何年龄：出现语言功能倒退或社交技能倒退孤独症筛查量表的选择一级筛查工具用于在普通人群中发现ASDs可疑人群CHAT、M-CHAT、CHAT-23、CAST等二级筛查工具用于在ASDs可疑人群中排除其他发育障碍协助诊断ASDS/ABC/ASSQ/