肝功能不全病理生理机制病理生理机制

关于肝功能不全病理生理机制病理生理机制第一页，共七十六页，编辑于2023年，星期三Kupffercell第二页，共七十六页，编辑于2023年，星期三肝小叶模式图小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉第三页，共七十六页，编辑于2023年，星期三二、肝脏细胞与肝功能不全肝小叶结构第四页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

肝细胞电镜模式图第五页，共七十六页，编辑于2023年，星期三第一节

概述肝脏的功能物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）参与凝血和抗凝血的调节免疫：枯否细胞生物转化:药物、毒物、激素等第六页，共七十六页，编辑于2023年，星期三最大的腺体：胆汁对脂肪的消化和吸收；最大代谢器官：合成、分解、转化、储存、解毒排泄；维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体。肝脏的功能第七页，共七十六页，编辑于2023年，星期三一、肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能障碍黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病。

第八页，共七十六页，编辑于2023年，星期三二、原因：病原微生物、毒物和药物、遗传因素、免疫性因素、营养因素等。第九页，共七十六页，编辑于2023年，星期三AlcoholicFattyLiverNormalliver第十页，共七十六页，编辑于2023年，星期三第十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期三三、肝脏功能障碍(一)物质代谢障碍低血糖:糖贮存、分解、糖利用。低蛋白血症：白蛋白合成第十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期三（二）能量代谢障碍：肝功能严重障碍

葡萄糖-6-磷酸酶各种酶系统受抑制活性↓丙酮酸脱氢酶系

能量生成↓第十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

1、肝性腹水

机制：①门脉高压

②血浆胶体渗透压↓局部因素

③淋巴循环障碍

④GFR↓⑤醛固酮↑

⑥“排钠激素”活性↓

全身因素（三）水、电解质紊乱：第十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期三第十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

肝硬变时肝腹水的发生机制第十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期三2、电解质紊乱(1)低钾血症：醛固酮生成、灭活

(2)低钠血症：ADH生成、灭活稀释性低钠血症

第十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

（四）胆汁分泌和排泄障碍：高胆红素血症（黄疸）胆红素摄取、运载、酯化、排泄障碍肝内胆汁淤积症

第十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期三（四）凝血障碍：出血及出血倾向凝血因子合成凝血因子消耗抗凝物质纤维蛋白溶解血小板量与功能异常第十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期三（五）生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）第二十页，共七十六页，编辑于2023年，星期三第二十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期三（六）免疫功能障碍：肠源性内毒素血症１、内毒素入血增加：肝硬化内毒素绕过肝脏肠壁水肿肠黏膜屏障严重肝病２、内毒素清除减少：Kupffer.C功能受抑第二十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期三小结

1、细胞因子直接损害病因→肝脏激活Kupffer细胞等肝实质细胞→肝脏各种细胞相互作用→细胞因子网络激活释放多种细胞因子一些细胞因子吸引、激活巨噬细胞、单核细胞→释放更多细胞因子→肝功能障碍第二十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期三2、Kupffer细胞及其释放的细胞因子作用十分重要

（1）TNF-α是其他细胞激活的始动因子

（2）其抗原提呈→激活免疫系统→T淋巴细胞（CTL）→杀伤感染病毒的肝细胞第二十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期三【肝性脑病，hepaticencephalopathy】是指继发于肝功能紊乱的一系列严重的精神、神经综合症。第二节肝性脑病第二十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期三一、肝性脑病的分型、特点、分期(一)分型A型：急性严重肝病相关的脑病（内源性）。B型：门体旁路相关不伴有固有肝细胞疾病的脑病。C型：肝硬变门脉高压或伴门-体分流相关脑病（外源性）。

第二十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

（二）特点：

A型（内源性肝性脑病）起病急，很快进入昏迷状态(病程仅数日、病情凶险)，常无诱因，预后差。B型无固有肝细胞疾病。C型（外源性肝性脑病）起病缓慢，病程长，反复发作，有名显诱因。

第二十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期三临床表现

1、一期（前驱期）：性格、行为轻度异常，可有扑翼样震颤。2、二期（昏迷前期）意识错乱、睡眠障碍、行为失常。3、三期（昏睡期）昏睡、精神错乱。4、四期（昏迷期）神志丧失、不能唤醒。第二十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期三肝性脑病第一期第一期：轻微的性格及行为异常记忆力下降，学习、定向障碍(前驱期)第二十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期三肝性脑病第二期第二期：睡眠障碍，行为失常、肌张力增高、扑翼样震颤

(昏迷前期)第三十页，共七十六页，编辑于2023年，星期三肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期)第三十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期三肝性脑病第四期第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒(昏迷期)第三十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期三二、肝性脑病的发病机制

急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。◆氨中毒学说◆假性神经递质学说◆血浆氨基酸失衡学说◆γ－氨基丁酸学说第三十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

生理情况下体内氨的来源①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨

氨的清除

①肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外②肾小管上皮产氨与H+

结合成胺盐排出（一）氨中毒学说NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性第三十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期三尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-粪

鸟AA循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3正常人血氨的来源与去路NH3第三十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期三肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP第三十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

氨增多的原因（1）、产生增多①肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌↓）→细菌↑分解蛋白质↑→产氨↑↑②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑③上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑④肌肉收缩↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤肾脏产生少量氨⑥肠道pH的影响血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3第三十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期三(2)氨清除不足肝功能障碍：

①

代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足

②鸟氨酸循环的酶活力降低③门体分流→血流不经过肝脏血氨增高的原因第三十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

血氨增多引起肝性脑病的机制NH3是弱碱性血中是NH4+形式，仅有1%是NH3。

脑中↑的原因：

①PH↑→血NH3↑→入脑NH3↑；

②血脑屏障通透性↑，即使血NH3正常，入脑也↑。1、NH3使脑内神经递质发生改变影响谷氨酸、GABA等N元活性，强于肝性脑病发展中N传递障碍代谢障碍。早于第三十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期三第四十页，共七十六页，编辑于2023年，星期三（2）脑内神经递质改变

①兴奋性神经递质减少谷氨酸、乙酰胆碱②抑制性神经递质增多γ-氨基丁酸、谷氨酰胺第四十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期三草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×第四十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期三（1）对谷氨酸能N传递的影响

早期NH3一定范围↑谷氨酸能N元兴奋性↑，

晚期NH3更高谷氨酸能N元受抑制。

第四十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期三①昏迷前期以前

а-酮戊二酸脱氢酶明显

NH3↑抑制→糖代丙酮酸脱氢酶弱

谢а-酮戊二酸↑合酶其他氨基酸转氨基谷氨酸↑→谷氨酰胺↑→

NH3↑发挥类似抑制性N递质作用。同时诱导星形胶质细胞肿胀、自由基大量生成。第四十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期三②晚期

а-酮戊二酸脱氢酶脑内NH3↑↑均抑制→丙酮酸脱氢酶三羧酸循环抑制

а-酮戊二酸↓N传递障碍。谷氨酸生成↓

第四十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

注意：

肝性脑病中全脑谷氨酸↓，突触间隙↑。

可能：①NH3↑→钙依赖性谷氨酸过度释放；

②N元、胶质细胞谷氨酸转运体（EAAT2）表达降低→谷氨酸摄取↓。第四十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期三（2）对GABA能N传递作用：（3）对其他N递质的影响：丙酮酸氧化脱羧↓→乙酰辅酶A↓→Ach↓。

第四十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期三小结：谷氨酸↓谷氨酰胺↑

入脑NH3↑近似抑制性递质Ach↓GABA↑及信号转导通路变化兴奋性递质↓脑内N递质失衡功能紊乱。

抑制性递质↑第四十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

①-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓②NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP2干扰脑的能量代谢NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP第四十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期三3氨对神经细胞质膜的作用①NH3干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性

②NH4+与K+竞争入胞；影响K+在神经细胞膜内外的正常分布→影响膜电位、兴奋性及传导活动。

Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞第五十页，共七十六页，编辑于2023年，星期三③血NH3↑→线粒体内膜，膜通透转换孔开放→线粒体膜电位↓或消失、肿胀→能量代谢障碍、自由基大量生成。目前认为:

第五十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

目前认为：氨中毒学说是肝性脑病中心学说；其基础是星形胶质细胞功能受损。因为：乳酸

а-酮戊二酸它为N元提供营养物质。谷氨酰胺丙酮酸直接影响N元功能代谢；星形胶质细胞异常参与肝性脑病的发生发展。第五十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期三(二)GABA学说

GABA是:能介导突触前和后突触后的抑制性神经递质；和苯二氮卓类物质作为GABA-A受体复合物激动剂可活化GABA-A受体导致CI-通道开放。

第五十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期三Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意图第五十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期三突触后抑制：突出前神经元末梢→释放GABA

→后膜GABA受体→后膜CI-通道开放→CI-

内流→后膜超级化→突触后神经元抑制。突触前抑制：

中间神经元释放GABA；

轴突轴浆内浓度比轴浆外高。

第五十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期三GABA神经元在肝性脑病抑制活动增强，1、基于：（1）GABA-A受体复合物结合能力的变化；（2）内源性GABA-A受体变构调节物质浓度升高2、机制：一定范围[NH3]→GABA能神经元活动↑。（1）NH3促使GABA-A受体复合物与其配体结合力↑；氨对脑内中枢抑制性递质介导的中枢抑制有协同作用。第五十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期三摄取GABA↓（2）氨可降低星形胶质细胞

→突轴释放GABA↑

间隙GABA水平↑；（3）脑内[NH3]↑→线粒体外膜外周型苯二

氮卓受体（PTBR）↑、活化→线粒体孕烯醇酮（神经类固醇前体）合成↑→GABA受体强激活剂神经类固醇类物质↑→变构调节GABA-A受体活性→GABA-A受体复合物内源性配体作用↑→中枢抑制↑。

第五十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期三（三）假性神经递质学说

由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。第五十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期三脑干网状结构上行激动系统功能

◆维持大脑皮质的兴奋性

◆睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质

◆乙酰胆碱

◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸第五十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期三假性神经递质生成途径假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。第六十页，共七十六页，编辑于2023年，星期三（四）血浆氨基酸失衡学说特征：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支链氨基酸（BCAA)减少

缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸

原因及机制：

胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢芳香族氨基酸释放入血

肝功能障碍芳香氨基酸↑芳香氨基酸降解减少胰岛素↑→组织摄取和利用支链氨基酸↑→支链氨基酸↓

血NH3↑→转氨于α-酮戊二酸→参与解氨毒第六十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期三苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓抑制×××苯丙aa酪aa色aa第六十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。

第六十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期三（五）综合学说血氨增高胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑GABA转氨酶活性↓促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常递质↓脑内GABA↑+谷氨酸第六十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期三1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短链脂肪酸-----8个碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用其他毒性物第六十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期三

毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用

氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调

高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA

、AAA

第六十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期三当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；基本倾向于上述四个致病机制；各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病；