肿瘤转移的分子机制

关于肿瘤转移的分子机制第一页，共十八页，编辑于2023年，星期三肿瘤转移的基本过程转移性肿瘤细胞的特征微环境(microenvironment)及基质（stroma）在肿瘤转移调控中的作用第二页，共十八页，编辑于2023年，星期三第三页，共十八页，编辑于2023年，星期三影响肿瘤转移的因素：细胞黏附（细胞－细胞细胞－外基质）、细胞运动（定向迁移）、血管发生、穿透（基底膜和血管壁）能力、微环境第四页，共十八页，编辑于2023年，星期三粘附分子种类：钙黏着素整合素免疫球蛋白类选择素类第五页，共十八页，编辑于2023年，星期三与肿瘤细胞侵袭转移有关的部分整合素第六页，共十八页，编辑于2023年，星期三基质金属蛋白酶间质胶原酶（InterstitialCollagenase），如MMP-1、MMP-5、MMP-8、MMP-13等，作用底物主要为间质胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ型胶原，但不能降解明胶和Ⅳ型胶原。明胶酶(Gelatinase)又称Ⅳ型胶原酶，如MMP-2、MMP-9，作用底物主要是Ⅳ型胶原和明胶，还可以降解Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ型胶原，但不能降解间质胶原。基质溶解素（Stromelysin）,如MMP-3、MMP-7、MMP-10和MMP-11等，作用底物主要是基质中的蛋白多糖和糖蛋白，如纤维连接蛋白（FN）、层黏连蛋白(LN)等。此外，基质溶解素对胶原的作用不同于间质胶原酶间质和胶原酶，他们能降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ型胶原的非螺旋区及Ⅰ型胶原的氨基末端。膜型金属蛋白酶（Membrane-typeMMPs,MT-MMPs）,目前已发现四种，包括MT1-MMP、MT2-MMP、MT3-MMP和MT4-MMP。MT-MMPs主要定位于肿瘤细胞及其基质成纤维细胞的细胞膜上，是MMP的受体，也是MMP的激活剂，还可以降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型胶原和FN，其表达受刀豆蛋白、癌基因等因素的调解。

第七页，共十八页，编辑于2023年，星期三基质金属蛋白酶组织特异性抑制因子家族

(Tissueinhibitorofmetalloprotease,TIMPs)TIMP自1983年首次被报道以来已经发现4种，分别是TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMPs在组织和体液中分布广泛，肿瘤细胞和间质细胞均可以表达，TIMP-1、2、4为可溶性分泌蛋白，TIMP-3是一种能结合ECM的不可溶性蛋白。能以非共价键结合至等分子数活性MMPs分子内高度保守的Zn2+结合位点，从而抑制MMPs的活性。TIMP对MMPs的抑制既有特定的选择性又有一定的交叉性TIMP-1除了能与MMP-1、MMP-3以1：1结合外，还能与MMP-9结合从而抑制其活性。TIMP-2既能与MMP-1、MMP-3以1：1结合发挥抑制作用，也能结合MMP-2。TIMP-2对MMP-2的作用具有双重性，即TIMP-2既参与MMP-2的激活，又能抑制其活性。一方面，TIMP-2与MMP-2相结合是MMP-2激活过程中必不可少的步骤。只有通过TIMP-2的介导，MMP-2才能连接到MT1-MMP上，从而使后者得以发挥催化活性。因此，少量TIMP-2是MMP-2酶原激活所必需的。另一方面，当TIMP-2的分子数目远远超过MMP-2时，活化的MMP-2因处于与TIMP-2结合的状态而失活。TIMPs其他生物功能如引起细胞形态改变、刺激多种细胞生长、参与类固醇激素合成和两性生殖细胞成熟过程等

第八页，共十八页，编辑于2023年，星期三细胞运动调控在肿瘤转移中的作用形态学改变：(Epithelial-mesenchymaltransitions,EMT)趋化因子：细胞骨架及其附属结构：肌动蛋白小体、影响细胞骨架聚合解聚的酶类和信号转导途径（Rho家族）第九页，共十八页，编辑于2023年，星期三第十页，共十八页，编辑于2023年，星期三第十一页，共十八页，编辑于2023年，星期三第十二页，共十八页，编辑于2023年，星期三第十三页，共十八页，编辑于2023年，星期三人乳腺巨腺纤维瘤第十四页，共十八页，编辑于2023年，星期三第十五页，共十八页，编辑于2023年，星期三肿瘤转移的遗传学基础肿瘤转移基因CD44肿瘤转移抑制基因E-cadherinnm-23遗传易感性

SIPA1GTPase-activatingprotein(Signal-inducedproliferation-associatedgene1)BreastCancer2760G>A–313G>ALN

第十六页，共十八页，编辑于2023年，星期三Aremarkablechangehasoccurredinthethinkingaboutepithelial-derivedcancerinrecentyears:Fromalmostentirelyfocusingononcogenesandtumorsuppressorgeneshascometherealizationthatthetumormicroenvironmentisacoconspiratorinthecarcinogenicprocess.Manytypesofstromalcells,includingfibroblasts,adipocytes,macrophages,mastcells,andcell