肠道功能异常与常见皮肤病的探讨

关于肠道功能异常与常见皮肤病的探讨第一页，共三十九页，编辑于2023年，星期三

肠道粘膜屏障

人体肠道内栖息着大量的正常微生物，正常情况下并不损害机体继康，这完全依赖于机体完整的肠道粘膜屏障功能:

机械屏障免疫屏障化学屏障生物屏障

防止肠道内有害物质和病原体进人机体内环境，并维持机体内环境稳定的一道重要屏障。以上任何一方面损害均可能造成细菌及内毒素易位第二页，共三十九页，编辑于2023年，星期三肠道机械屏障与化学屏障

由肠道粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接等构成

肠上皮细胞:

吸收细胞:

吸收细胞侧面和质膜在近肠腔侧与相邻的细胞连接形成紧密连接复合体，只允许水分子和小分子水溶性物质有选择性通过

杯状细胞:

分泌粘液糖蛋白，可阻抑消化道中的消化酶和有害物质对上皮细胞的损害。并可包裹细菌；还与病原微生物竞争抑制肠上皮细胞上的粘附素受体，抑制病菌在肠道的粘附定植从而可预防小肠细菌过度增生和肠源性感染。

潘氏细:具有一定的吞噬细菌的能力，并可分泌溶菌酶、天然抗生素肽、人类防御素5和人类防御素6，抑制细菌移位、防治肠源性感染。

细胞间连接有:

紧密连接、缝隙连接、黏附连接及桥粒连接等，紧密连接最为重要,由紧密连接蛋白组成，包括咬合蛋白(occludin)、闭合蛋白(claudin)家族、带状闭合蛋白(zonula

occludens，ZO)家族、连接黏附(junctional

adhesion

molecule，JAM)等。

第三页，共三十九页，编辑于2023年，星期三肠道生物屏障

肠道的细菌库组成，99％左右为专性厌氧菌，微生态系统平衡即构成肠道的生物屏障

专性厌氧菌(主要是双歧杆菌等)通过粘附作用与肠上皮紧密结合，形成菌膜屏障，竞争抑制肠道中致病菌与肠上皮结合，抑制它们的定植和生长

第四页，共三十九页，编辑于2023年，星期三肠道免疫屏障

包括肠相关淋巴组织(GALT)和弥散免疫细胞肠相关淋巴组织分布于肠道的集合淋巴小结，即Peyer结:是免疫应答的诱导和活化部位弥散免疫细胞则是肠粘膜免疫的效应部位

1、

M细胞：主要负责抗原的提呈

2、粘膜层淋巴细胞(LPL)：含T、B细胞，分泌细胞因子，中和外来抗原

3、肠上皮内淋巴细胞：主要功能是细胞杀伤作用

4、肠巨噬细胞：起抗原呈递的作用，又具有吞噬灭菌的功能

5、分泌型IgA：是胃肠道和粘膜表面主要免疫效应分子，它是防御病菌在肠道粘膜粘附和定植的第一道防线

具体免疫学等作用极待深入研究第五页，共三十九页，编辑于2023年，星期三肠道屏障功能的认识进展1986年Carrico等人提出“肠道是多器官功能衰竭的启动器官”1988年Wilmore提出创伤、手术后患者“肠道是应激的中心器官”2006年中华医学会消化病学会提出“肠道屏障功能损伤不仅是MODS的靶器官，更是MODS的启动者”第六页，共三十九页，编辑于2023年，星期三常见诱发肠道屏障功能损伤原因炎性肠病、肠梗阻、重症急性胰腺炎、重症胆管炎、梗阻性黄疸、肝硬化、心、肺、肾功能障碍、严重创伤、休克、感染、烧伤、白血病、内毒素血症、肠外营养支持等烧、烫伤，器官移植，外科手术及创伤，出血性休克等胃肠道细菌过度生长药物感染静脉营养物理性损伤外科应急肠道屏障功能损伤化疗及放射性肠道损伤等多种疾病营养不良第七页，共三十九页，编辑于2023年，星期三我们检查发现：

长期接受激素、免疫抑制剂治疗患者

脓包型银屑病患者

聚合型痤疮患者

接受阿维A治疗患者

均有肠道微生态的明显异常第八页，共三十九页，编辑于2023年，星期三胃肠道异常与相关皮肤病疾病胃肠道与皮肤病相关疾病主要机理肠病相关性皮病-关节炎综合征细菌抗原以糖多肽的形式释放入血，形成免疫复合物，然后沉积于皮肤及滑膜肠道病毒在淋巴组织中复制并通过病毒血症扩散，病毒可复制在皮肤和黏膜上肠病性肢端皮炎肠道吸收功能紊乱，基本氨基酸吸收不良导致蛋白质和脂肪代谢障碍肠道血管瘤黏膜皮肤色素沉着症机理不清，后者可引发反复严重出血肠杆菌属感染的皮肤表现肠杆菌属是一类革兰氏阴性杆菌，此菌属包括产气杆菌及阴沟杆菌，在机体免疫功能低下是，容易发生感染，多形性皮疹第九页，共三十九页，编辑于2023年，星期三胃肠道异常与相关皮肤病疾病胃肠道与皮肤病相关疾病主要机理食管鳞癌掌踱角化症发生后5年中15~25外可发展为食管鳞癌,而65岁后食管癌的发生率高达95外胃癌与黑棘皮病

局部皮肤乳头状角质增生和色素沉着,左右对称,好发于腋、会阴、颈项、口唇、眼睑、脐周、肛门等皮肤粘膜部位胃肠道息肉综合征

伴有出血、肠套叠、腹泻、吸收不良和癌变外，皮肤色素异常类癌综合征

皮肤角化及色素异常，肠蠕动亢进、腹痛、水样泻、消化不良;其它表现胰腺癌

游走性血栓性静脉炎:常可由胰头癌引起,而且是胰腺癌中最常见的一种皮肤表现胰腺炎血从胰尾延至后腹膜造成左腰胁部青紫腹腔内出血沿镰状韧带和园韧带扩展至脐部造成脐周青紫,即为Cullen征胰高糖素瘤综合征

以皮炎、口炎、血清高糖素增高、糖耐量异常、体重减轻和贫血为主要特征第十页，共三十九页，编辑于2023年，星期三中医理论中的肠与皮肤肺与大肠相表里肺主皮毛其华在脸第十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期三….肠道菌群异常与常见皮肤病是否有关？第十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期三益生菌(Probiotic)源于希腊语“对生命有益”，是定植于人体肠道内，能产生确切健康功效的活的有益微生物的总称早在上个世纪初(1907年)，著名细菌学家、诺贝尔奖得主梅切尼科夫即提出益生菌可以延年益寿的假说第十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期三人类胃肠道微生态菌群种类厌氧菌兼性厌氧菌需氧菌专性厌氧菌占97％一99％由于胃酸的关系，胃内菌群数相对较少，能分离到乳酸杆菌、酵母菌、肠球菌等，十二指肠和空肠相对无菌，分离的菌群和胃类似类杆菌、双歧杆菌均占90％以上，为肠道的优势菌群JeanMK．KlausC，KaemmererE，eta1．Intestinalbarrier：molecularpathwaysandmodifiers[JJ．WorldJGastrointestPathophysiol，2013．4(4)：94．99．DOh10．4291／wjgp．v4．i4．94．专性厌氧菌需氧菌兼性厌氧菌第十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期三益生菌对人体有益的机制

促进有益菌的繁殖和抑制有害菌的生长益生菌在改变宿主肠道菌群的同时，也使其自身的益生特性得到发挥。益生作用主要是通过直接或者间接的调整宿主肠道微生物的组成。激活宿主内源性微生物群或者免疫系统的活性来实现第十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期三肠道菌群异常益生菌减少益生菌死亡增加菌群移位第十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期三肠道菌群失调引发过敏性皮肤病的可能机制菌群失调所致肠道黏膜通透性增加，后者与心血管病疾病、哮喘、食物过敏、AD／湿疹、荨麻疹、银屑病、疱疹样皮炎、自身免疫性疾病、代谢性疾病、炎症性肠病等密切相关。肠道的益生菌通过刺激分泌白细胞因子：白介素10、转化生长因子B抑制Th2诱导的过敏反应，并诱导产生口服免疫耐受，促进IgA分泌，增强黏膜防御机制，起到抗过敏作用。SuezJ，KoremT，ZeeviD，eta1．AriticialsweetenersinduceglucoseintolerancebyalteringthegutmicrobiotalJJ．Nature，2014，514(7521)：181．186．DOI：10．1038／naturel3793．第十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期三肠道菌群失调引发过敏性皮肤病的可能机制研究发现，食物过敏婴儿与非过敏婴儿之间的肠道定植菌群存在差异，过敏婴儿肠道内的双歧杆菌和乳酸杆菌明显减少，而大肠杆菌却显著增加。婴儿期肠道梭状芽孢杆菌定植数量增多可增加日后患过敏性湿疹和哮喘的概率。PendersJ，ThijsC，vandenBrandtPA，eta1．Gutmicrobiotacompositionanddevelopmentofatopicmanifestationsininfancy：theKOALABirthCohortStudy[J]．Gut，2007，56(5)：661—667．DOI：10．1136／gut．2006．100164．第十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期三肠道益生菌与常见皮肤病第十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期三胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病

湿疹湿疹的高发年龄是婴幼儿期，可能与个体早期肠道菌群建立迟缓或肠道菌群结构破坏而造成机体免疫功能和肠道屏障功能发育不完善有关，尤其当Th1／Th2平衡失调时，易引发变态反应性疾病Alm等对5000多例婴儿调查发现：在出生后1个月内如接受抗生素药物治疗，其患过敏性疾病的危险明显增高AimB，ErdesL，MtjllborgP，eta1．Neonatalantibiotictreatmentinariskfactorforearlywheezing[J3．Pediatrics,2008．121(4)：697-702．DOh10．1542／peds．2007．1232．第二十页，共三十九页，编辑于2023年，星期三胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病

湿疹临床中许多反复发作或顽固性的大面积湿疹，可因某种手术或感冒原因应用抗生素后症状得到短时缓解湿疹患者，在消化道疾病积极治愈后，湿疹得到明显改善

提示消化道炎症或胃肠道微生态变化可能与湿疹的发病、播散与反复发作有关。BoderaP，ChcialowskiA．Immunomodulatoryeffectofprobioticbacteria[J]．RecentPatInflammAllergyDrugDiscov，2009，3(1)58．64．DOI：10．2174/187221309787158461．第二十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期三胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病

AD研究显示，若儿童在婴幼儿期肠道菌群多样性减少，则学龄期患AD等过敏性疾病的风险明显增大。许多婴幼儿或青少年AD患者常有剖腹产、牛奶喂养、早期抗生素应用史、或有便秘、大便干结、恶臭等，提示其可能与肠道菌群紊乱有密切关系成人AD患者粪便中双歧杆菌及乳酸杆菌的数量明显低于健康组，提示成人AD患者存在肠道菌群失调的情况。FooladN，ArmstrongAW．Prebioticsandprobiotics：thepreventionandreductioninseverityofatopicdermatitisinchildren[JJ．BenefMicrobes，2014，5(2)：151-160．DOI：10.3920／BM2013.0034．第二十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期三胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病

慢性荨麻疹研究发现：慢性荨麻疹患者发病与寄生于人口腔及胃黏膜层的胃幽门螺杆菌(Hp)的感染与其关系密切Hp阳性患者经抗Hp治疗2周可有良好效果，甚至不复发。有学者认为，Hp参与了慢性荨麻疹的发病过程PersechinoS，AnnibaleB，CaperchiC，etal．ChronicidiophaticurticariaandHelicobacterpylori：aspecificpatternofgastritisandurticariaremissionafterHencobacterpylorieradication[J]．IntJImmunopatholPharmacol，2012．25(3)：765-770．第二十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期三胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病

慢性荨麻疹Hp免疫机制可能是：①打破机体的免疫应答平衡，处于Thl或Th2占优势的极化状态，而慢性荨麻疹也存在着Thl／Th2比例失衡

②Hp产生的空泡毒素A在增加胃黏膜的渗透性同时，可促进抗原物质和过敏原的吸收，进而与致敏肥大细胞结合，导致荨麻疹的发生；

③释放IL-1，肿瘤坏死因子(TNF)，干扰素(IFN)1等炎症介质，导致肥大细胞脱颗粒，促发组胺释放

④作为一种完全抗原可引起机体免疫反应产生Hp特异性IgE抗体，使机体发生过敏反应

⑤胃Hp除引发胃黏膜的损伤以外，还伴有肠道菌群失调，这种胃肠道微生态的变化可能在慢性荨麻疹发病中起到重要作用。PersechinoS，AnnibaleB，CaperchiC。eta1．Chronicidiophaticurticariaand日卅jcobacterpflori：aspecificpatternofgastritisandurticariaremissionafterHencobacterpylorieradicationlJj．IntJImmunopatholPharmacol，2012．25(3)：765．770．第二十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期三胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病

银屑病有研究发现：

应激反应(如，感染、饥饿、创伤等)发生时，机体为维持心脑脏器的血流，在肠绒毛的血管袢处发生血流短路

动脉血不经肠绒毛的毛细血管网直接进入肠绒毛静脉，肠黏膜因缺血缺氧坏死、肠道黏膜受损，

肠道内细菌可易位入血，形成一过性菌血症，入血的细菌为适应环境变化形成部分或完全破壁的L型细菌，

这种细菌作为抗原，长期刺激机体引发免疫反应，长此以往会引起机体产生多种炎症因子，机体免疫功能失调[161，形成了皮肤炎症反应，引发银屑病ZhengJ．InvestigationsintoinflammatoryskindisordersthrouIghtheinnateimmunesystem[J]．ChinJDermatol，2007，40(1)：2-3．DOI：10．3760/j.issn：0412-4030.2007.01.002．第二十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期三胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病

银屑病疾病表型会随微生物菌落在不同个体间发生转移银屑病有数十种易感基因，不同易感基因的银屑病患者，是否也因胃肠道微生态变化不同而启动了不同的炎症免疫学发病机制，而发生不同类型的银屑病开展这方面的研究将对银屑病的发病机制探讨及治疗模式的改变提供有力的证据作用

OnsunA，ArdaUlusalH，SuO，eta1．ImpactofHejicobaeterpyJodinfectiononseverityofpsoriasisandresponsetotreatmentlJJ．EurJDermatol，2012，22(1)：117—120．DOh10．1684／ejd．2011．1579．第二十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期三胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病

过敏性紫癜(HSP)过敏性紫癜(HSP)HSP患儿急性期存在肠道菌群结构紊乱，导致肠黏膜上皮细胞损伤，对受体的识别与结合异常，导致宿主对肠道共生菌“感知”错误，产生异常排斥反应而发病LuoW，XuH，ChenXQ．IntestinalmicroflorachangesinchildrenwithHenoch-SchSnleinpurpura[J]．JClinPediatr，2014，32(10)：907-911．DOI：10．3969/j．issn．1000-3606．2014．10．04．第二十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期三胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病

过敏性紫癜(HSP)HSP的发病可能与Hp感染有关腹型HSP患儿胃肠黏膜活检可检出Hp，阳性率达68.89％一75.00％。根治Hp有利于HSP尤其是腹型HSP的康复。可能是Hp感染削弱了胃黏膜屏障功能，增加了机体与消化道内食物、病原体等变应原的接触机会，放大了机体过敏反应程度而导致HSPSasiL，BaumS，Agmon-LevinN，eta1．Autoimmunebullousdiseasesthespectrumofinfectiousagentantibodiesandreviewofthe1iteraturelJj．AutoimmunRev，2011，10(9)：527—535．DOh10．10160．autrev．2011．04．003．第二十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期三胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病

其他免疫相关性皮肤病Hp可能参与了干燥综合征、多形性红斑、疱病、自身免疫性疾病、皮肤淀粉样变性、瘙痒症、痒疹、斑秃、口腔溃疡等发病。胃肠道微生态的变化带来的菌群失调，肠道黏膜通透性增加，可能还与疱疹样皮炎、痤疮、肠源性肢端皮炎、色素沉着一息肉综合征、脂溢性脱发、白癜风等有关MaksimovaOV，GervazievaVB，ZverevW．Intestinemicrobiotaandallergicdiseases[J]．ZhMikrobiolEpidemiolImmunobiol，2014，(3)：49—60。第二十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期三肠道菌群的调节及其对皮肤病的治疗思考第三十页，共三十九页，编辑于2023年，星期三ESICM（欧洲重症监护医学会）推荐治疗原则肠道功能损伤通透性增加（D-乳酸）肠粘膜损伤（DAO）细菌移位（LPS）Ⅰ及时给予肠内营养，避免给予胃肠动力药Gln+肠内营养抗生素+抗菌素肠内—肠外Ⅱ促动力肠内营养+胃肠动力药Gln+促动力肠内营养抗生素+抗菌素肠外Gln+促动力肠内营养Ⅲ对症处理+肠外—肠功能修复—肠内营养预防SIRS、MODSⅣ对症处理+肠外—肠功能修复—肠内营养预防SIRS、MODS注：Gln——谷氨酰胺SIRS——全身炎症反应综合征，可导致MODS（多器官功能衰竭综合征）第三十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期三ESICM（欧洲重症监护医学会）推荐治疗原则肠道功能损伤通透性增加（D-乳酸）肠粘膜损伤（DAO）细菌移位（LPS）Ⅰ及时给予肠内营养，避免给予胃肠动力药Gln+肠内营养抗生素+抗菌素肠内—肠外Ⅱ促动力肠内营养+胃肠动力药Gln+促动力肠内营养抗生素+抗菌素肠外Gln+促动力肠内营养Ⅲ对症处理+肠外—肠功能修复—肠内营养预防SIRS、MODSⅣ对症处理+肠外—肠功能修复—肠内营养预防SIRS、MODS注：Gln——谷氨酰胺SIRS——全身炎症反应综合征，可导致MODS（多器官功能衰竭综合征）第三十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期三肠道菌群的保护不滥用抗生素类药物、激素、免疫抑制剂及吃有害的垃圾食品在接受对肠道菌群及功能有损伤的药物和手段时，应同时进行保护性治疗加强身体锻炼，提高自身免疫力第三十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期