2014年-MD-02木丹颗粒防治糖尿病周围神经病变研究

DPN发病机制1、多元醇代谢通路

活性增高2、蛋白非酶糖化

终产物的形成3、蛋白激酶C

通路激活血管障碍及血液流变学的变化神经营养因子减少血管活性物质减少代谢紊乱毛细血管基底膜增厚血栓形成微循环障碍神经内膜血管缺血缺氧Na+-k+-ATP酶下降组织内肌醇降低神经结构和功能改变

神经传导速度减慢磷酸肌醇代谢改变外周神经髓鞘蛋白糖基化破坏髓鞘的完整性损害神经功能影响神经微管系统改变神经内膜微环境血管通透性增加基底膜增厚血管内皮细胞增殖血液动力学改变神经递质合成减少；神经元生成和逆向转运降低抑制NO合成酶活性，NO减少，血管收缩神经组织缺血神经细胞水肿轴索变性神经脱髓鞘神经病变发生高血糖免疫因素，遗传因素第一页，共29页。DPN发病机制：糖代谢紊乱高血糖糖尿病神经病变多元醇途径（醛糖还原酶→山梨醇）NO↓谷胱甘肽↓AGE蛋白非酶糖化产物↑氧化应激NO↓PARP↑细胞因子生长因子↓炎症因子

↑第二页，共29页。多元醇通路激活：渗透应激多元醇通路激活山梨醇果糖细胞内渗透压神经细胞损伤第三页，共29页。多元醇通路激活：Na+-K+-ATP酶活性降低多元醇通路激活：肌醇代谢障碍和细胞膜Na+-K+-ATP酶活性的降低山梨醇在细胞内积聚而形成的渗透压梯度以及高水平葡萄糖与肌醇载体的竞争性结合，使细胞内肌醇水平降低。肌醇酯对于维持神经细胞的正常功能是极为重要的。细胞内肌醇的耗竭会严重影响细胞功能（如引起细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低），这在神经病变的发生发展中起着重要作用。第四页，共29页。蛋白非酶糖基化蛋白非酶糖基化终产物的形成损害神经功能影响神经微管系统改变神经内膜微环境外周神经髓鞘蛋白糖基化破坏髓鞘的完整性高血糖葡萄糖醛基或酮基蛋白质赖氨酸氨基数小时数天Schiff碱Amadory产物AGEs数月到数周＋第五页，共29页。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.11:333-340.

脂代谢紊乱胰岛素相对/绝对缺乏脂代谢障碍（γ-亚麻酸生成障碍）神经膜结构障碍前列腺素神经血流障碍神经功能障碍第六页，共29页。Joslin糖尿病学.2007.50:874-875.HounsomL，CorderR,PatelJ,etal.Diabetologia,2001,44:424-428氧自由基损害氧化应激自由基神经细胞结构、功能障碍神经细胞凋亡第七页，共29页。神经血管病变AVeves,ClinicalMangement,SecondEdition第八页，共29页。循环纤维蛋白原水平升高（导致血液粘滞度升高、纤维蛋白沉降）血小板活性升高、聚集性升高红细胞细胞膜变形能力下降，导致红细胞硬化，并且趋于易发生聚集血液处于高凝状态Joslin糖尿病学.2007.50:873.施晓红，周湘兰，等.中国临床医学，2004，11(4)∶502-503L.L.TeunissenN.C.NotermansJ.H.J.Wokk.EurNeurol2000;44:1–7神经组织缺血、缺氧血液流变学异常第九页，共29页。氮氧化物降低：NO,血管舒张功能障碍1前列腺素降低：血小板聚集，血管舒张功能障碍2粘附分子升高：血小板粘附，微血管阻塞3神经组织缺血缺氧，结构、功能障碍1.KiharaM,LowPA.ExpNeurol,1995,132:180-1852.ShimizuK,MuramatsuM,KakegawaY,etal.Diabetes,1993,4:1246-12523.JudeEB,AbbottCA,YoungMJ,etal.Diabetologia,1998,41:330-336

血管活性因子改变第十页，共29页。神经生长因子胰岛素样生长因子其他神经营养因子神经细胞损伤、再生能力下降

YasudaH,TeradaM,MaedaK,etal.ProgNeurobiol,2003,69(4)∶229.神经营养因子缺乏第十一页，共29页。抗氧化应激，改善营养与血供等严控血糖和多重危险因素干预缓解疼痛减轻症状对症治疗对因治疗预防第十二页，共29页。强化降糖达标可降低DPN风险控制血糖要平稳治疗前，神经纤维一直处于高血糖状态。用一般方法皮下注射胰岛素治疗，特别是对于1型糖尿病，用量不足糖代谢紊乱不能控制，神经病变会继续发展，如用量过多，血糖急剧下降，会出现治疗后神经病或胰岛素性神经炎。第十三页，共29页。基本病机：消渴病日久，肝肾不足，气血两虚，络脉瘀阻。治疗总则：益气养阴，活血化瘀，通络止痛。黄芪：抗氧化丹参、黄芪、川芎：抑制醛糖还原酶槲皮素：抑制蛋白非酶糖化三七、红花：抗凝、抗血栓形成中医中药治疗DPN木丹颗粒组方黄芪：大补元气，使气旺血行，能去瘀而不伤正。延胡索：活血化瘀，行气止痛。三七：活血散瘀，止痛，更能祛瘀生新。赤芍：散瘀止痛，丹参：为活血化瘀之要药，红花：活血化瘀，通调经脉。川芎：活血行气。苏木：活血祛瘀。鸡血藤：补血活血。第十四页，共29页。国药准字Z20080033发明专利ZL01106342.4国家医保乙类品种中国首创明确治疗糖尿病周围神经病变的现代专利中药解除麻木疼痛；修复受损神经；改善微循环；中国医学科学院证实具有胰岛修复作用;联合丹红、甲钴胺或α硫辛酸协同增效;7盒一疗程，可连续服用两个疗程.木丹颗粒第十五页，共29页。修复DPN受损神经，提高神经传导速度提高Na+-K+-ATP酶活性增加神经中cAMP和cGMP的含量显著抑制红细胞山梨醇含量改善神经代谢物质水平显著的止痛镇痛功效热甩尾时间显著增加，减少醋酸诱发小鼠扭体次数。改善血浆-EP水平,显著提高DPN患者的痛阈改善血液微循环，提高神经内膜血液供应改善血液流变学，具有显著的活血作用提高神经营养因子，改善神经传导提高神经生长因子基因表达提高血管活性物质，减少血管损伤木丹颗粒减少危险因素，阻断多重机制，降低神经病变第十六页，共29页。Na+-K+-ATP酶活性**##**与模型组比较**P＜0.01；与弥可保组比较##P＜0.01木丹颗粒药效学研究，沈阳药科大学木丹颗粒提高Na+-K+-ATP酶活性****△△与模型组比较*P＜0.05与弥可保组比较△P＞0.05cAMP、cGMP含量木丹颗粒增加cAMP、cGMP含量木丹颗粒改善神经代谢物质水平第十七页，共29页。木丹颗粒对链脲霉素糖尿病模型大鼠红细胞山梨醇含量有显著的影响，含量远低于模型组（P＜0.05），也低于弥可保组，说明木丹颗粒能够降低红细胞山梨醇的含量，有利于受损神经的恢复，优于弥可保。与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较#P＜0.05***#*木丹颗粒药效学研究，沈阳药科大学木丹颗粒降低山梨醇含量，修复受损神经木丹颗粒改善神经代谢物质水平第十八页，共29页。木丹颗粒组大鼠尾神经传导速度接近于正常组，与链脲霉素糖尿病模型组有显著的差异（P＜0.01），也优于弥可保组，提示木丹颗粒有着显著的提高神经传导速度的作用。STZ-DM大鼠尾神经传导速度*###***与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较#P＜0.05，##P＜0.01木丹颗粒药效学研究，沈阳药科大学木丹颗粒显著提高神传传导速度第十九页，共29页。试验组：常规治疗（控制血糖）+木丹颗粒对照组：常规治疗（控制血糖）+弥可保片治疗前后，两组对FBG、2hPG无影响。治疗前后临床症状与体征比较：试验组四肢发凉、感觉异常改善优于对照组，自发性疼痛、四肢麻木、肢软无力改善与对照组无差异。2组治疗后胫神经、腓总神经和腓浅神经传导速度比较均有显著性差异(p＜0.05)，试验组治疗后腓肠神经传导速度明显快于对照组(p＜0.05),2组治疗后神经传导速度与治疗前比较均有明显改善。在改善感觉神经传导速度方面效果优于弥可保。木丹颗粒与弥可保治疗糖尿病周围神经病变疗效比较,现代中西医结合杂志,2011.9木丹颗粒显著提高神经传导速度第二十页，共29页。扭体次数热甩尾反应时间木丹颗粒能显著延长链脲霉素糖尿病大鼠热甩尾反应时间，提高其痛域，显示具有显著的镇痛作用。木丹颗粒能够显著减少醋酸诱发小鼠扭体次数（P＜0.01），提示木丹颗粒有着显著的止痛作用。****与模型组比较*P＜0.05与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01木丹颗粒药效学研究，沈阳药科大学木丹颗粒具有显著的镇痛作用第二十一页，共29页。木丹颗粒对急性血瘀模型大鼠的血液流变学变化有着显著的影响，其全血比粘度、血浆比粘度、红细胞压积都远低于血瘀模型组，而阿司匹林组和弥可保组差异都不显著。提示木丹颗粒有着显著的活血作用。血瘀模型组木丹颗粒药效学研究，沈阳药科大学木丹颗粒改善血液流变学，显著的活血作用第二十二页，共29页。试验结果提示，糖尿病模型组成模6周时坐骨神经NGFmRNA表达明显下降，提示与糖尿病性周围神经病变的发生密切相关。木丹颗粒能够上调NGFmRNA表达，这可能是其防治糖尿病性周围神经病变的机制之一。NGF含量与正常组比较**P＜0.01与模型组比较△P＜0.05****△**△木丹颗粒药效学研究，沈阳药科大学木丹颗粒能够上调NGFmRNA表达正常对照组模型组木丹颗粒组弥可保组第二十三页，共29页。木丹颗粒对糖尿病大鼠胰岛细胞凋亡作用及TNF-α、Caspase-3表达的影响，辽宁中医药大学学报，2012，4本实验研究表明，木丹颗粒中高剂量组可明显降低TNF-α、Caspase-3的表达，抑制胰岛细胞凋亡。胰岛β细胞凋亡观察木丹颗粒对TNF-α的表达影响木丹颗粒对Caspase-3表达的影响木丹颗粒抑制胰岛细胞凋亡第二十四页，共29页。与正常对照组相比,各糖尿病组大鼠血清sVCAM-1、sZCAM-1含量明显升高(P<0.01),与模型组相比各治疗组情况明显改善(P<0.01),且木丹颗粒疗效优于弥可保(P<0.05)。结论:木丹颗粒对DPN大鼠血清sVCAM-1、sICAM-1含量有一定下调作用,从而达到防治DPN的作用。糖末宁对实验性DPN大鼠血清sVCAM-1、sICAM-1含量的影响.实用糖尿病杂志第5卷,第2期木丹颗粒防治DPN组别NsICAM-1sVCAM-1正常对照组1087.3±11.50.74±0.278模型组8176.6±24.233.61±0.62弥可保组8122.1±15.661.94±0.48**木丹颗粒组9106.0±11.48**1.31±040**各组大鼠血清sVCAM-1、sICAM-1含量比较（均数±标准差）与正常组相比*P<0.05，**P<0.01；与糖尿病模型组相比，##P<0.01，与弥可保组比P<0.05第二十五页，共29页。木丹颗粒明显改善DPN患者症状木丹颗粒的临床试验显示，总有效率为93.23%。木丹颗粒治疗糖尿病神经病变的优势在于较短时间内改善患者的临床症状，如四肢麻木、疼痛、面色晦暗、倦怠乏力、自汗等均有较好的治疗作用。木丹颗粒（糖末宁）治疗糖尿病周围神经病变（气虚络阻证）432例临床研究中医证候疗效四肢麻木、疼痛、面色晦暗、倦怠乏力、自汗第二十六页，共29页。木丹颗粒提高DPN患者MNCVSNCV显效：神经传导速度恢复正常或增加5m/s以上。有效：神经传导速度较前增加3m/s以上。无效：神经传导速度增加不足3m/s。肌电图疗效肌电图疗效分析显示，经木丹颗粒组治疗后神经传导速度明显改善，有显著性差异（P＜0.01），与弥可保