2014年-W-01心律失常防治基础用药-稳心颗粒-全终端

循证医学对心律失常西药安全性提出质疑和挑战CAST试验：I类抗心律失常药物有效控制心梗后室早的同时，明显增加死亡率Impact试验：美心律增加心梗伴室性心律失常患者死亡率第一页，共22页。传承经典：中医“循证”医学铸就稳心颗粒传承东汉医圣张仲景《伤寒杂病论》：心动悸，脉结代，炙甘草汤主之中国中医科学院广安门医院牵头研制1987年列为中国中医科学院科研课题；1991年列为国家“八五”科技攻关课题；1992年荣获“中国中医科学院科技进步奖”；1995年获生产批号，正式上市（国药准字Z10950026）。一经上市，成绩斐然1998年列入《全国中医医院急诊必备中成药目录》；2009年再次列入《国家医疗保险药物目录》；2010年列入《中华人民共和国药典》；2013年再次列入《国家基本药物目录》。第二页，共22页。超临界CO2萃取设备传统水蒸气蒸馏提取设备有效成份损失大且易分解和氧化收率低质量不稳定生理活性显著降低传统提取工艺收率高质量稳定无溶剂残留和大分子杂质有效成份性质稳定纯度高生理活性显著增加稳心颗粒产品质量、临床疗效、安全性显著提高。超临界CO2萃取工艺精工制造：GAP药源，GMP标准，独特工艺第三页，共22页。国际机制1：房性心律失常，稳心颗粒选择性抑制钠通道HeartRhythm（心律）2012,9(1):125-131IF（影响因子）：4.246AlexanderBurashnikov,DanHu,CharlesAntzelevitch,etal.Atrial-selectiveinhibitionofsodium-channelcurrentbyWenxinKeliiseffectiveinsuppressingatrialfibrillation.HeartRhythm,2012,9(1):125-131.第四页，共22页。国际机制1：稳心颗粒100％终止持续性房颤图1.稳心颗粒(5克/升)可有效终止乙酰胆碱（Ach）介导的持续性房颤，并预防其被再次诱发。图中所示为心电图和动作电位记录图。（1）上图：单用乙酰胆碱时诱导的持续性心房颤动（AF）；（2）左下图：稳心颗粒终止乙酰胆碱（Ach）介导的持续性房颤；（3）右下图：共同灌注乙酰胆碱和稳心颗粒时，快速起搏不能诱发房颤。AlexanderBurashnikov,DanHu,CharlesAntzelevitch,etal.Atrial-selectiveinhibitionofsodium-channelcurrentbyWenxinKeliiseffectiveinsuppressingatrialfibrillation.HeartRhythm,2012,9(1):125-131.第五页，共22页。国际机制1：与其他心房选择性制阻滞剂相比，稳心颗粒终止和预防房颤效果显著稳心颗粒(5g/L)雷诺嗪(10uM)雷诺嗪(5uM)+决奈达隆(10uM)长期胺碘酮(40mg/Kg6weeks)终止房颤100%(3/3)66%(4/6)60%(6/10)预防房颤100%(6/6)80%(8/10)90%(9/10)83%(5/6)AlexanderBurashnikov,DanHu,CharlesAntzelevitch,etal.Atrial-selectiveinhibitionofsodium-channelcurrentbyWenxinKeliiseffectiveinsuppressingatrialfibrillation.HeartRhythm,2012,9(1):125-131.第六页，共22页。国际机制1：稳心颗粒心房独特机制代表世界药物研发方向研究单位：美国密歇根州安阿伯密歇根大学心律失常研究中心和心血管病研究中心负责人：JérômeKalifa,MD,PhD,UmaMaheshR.Avula,MD美国国立心肺血液研究所基金支持

HeartRhythm（心律）评论（J.K.RO1-HL087055）节选：稳心颗粒是一种新型的心房选择性钠通道阻断剂：大幅缩短动作电位时程（APD90）同时延长复极后不应期，可能是抗心律失常药物另一个范式。JérômeKalifa,UmaMaheshR.TheChineseherbextractWenxinKeli:AtrialselectivityfromtheFarEast.HeartRhythm,2012,9(1):132-133.第七页，共22页。国际机制2：室性心律失常，稳心颗粒选择性抑制晚钠电流PACE-PacingAndClinicalElectrophysiology临床起搏与电生理2013,36(6):732-740IF（影响因子）：1.746XIAOLINXUE,DONGLINGUO,GAN-XINYAN,etal.WenxinKeliSuppressesVentricularTriggeredArrhythmiasviaSelectiveInhibitionofLateSodiumCurrent.PACE,2013,36(6):732-740.第八页，共22页。国际机制2：稳心颗粒对快钠和晚钠电流均有抑制作用，但是优先选择性抑制晚钠电流图2.稳心颗粒对兔心室肌细胞快钠和晚钠电流的影响（A）对照组和稳心颗粒组（5mg/ml）的快钠电流轨迹图。记录的固定电压为-80mV，除极电压从-70mV到+20mV，先记录对照组快钠电流，然后灌流5mg/ml稳心颗粒。3分钟后记录此时的快钠电流。（B）稳心颗粒对快钠电流影响的剂量-反应曲线。半数抑制浓度10.6±0.9mg/ml。（C）图中为所记录的晚钠电流，分别为对照组和稳心颗粒组（3mg/ml和5mg/ml）。记录的固定电压为-140mV，除极电压从-140mV到-20mV。（D）稳心颗粒对晚钠电流影响的剂量-反应曲线。XIAOLINXUE,DONGLINGUO,GAN-XINYAN,etal.WenxinKeliSuppressesVentricularTriggeredArrhythmiasviaSelectiveInhibitionofLateSodiumCurrent.PACE,2013,36(6):732-740.第九页，共22页。国际机制2：稳心颗粒可完全消除多非利特诱发的EAD图3.稳心颗粒对Ikr阻滞剂多非利特诱导的早后除极（EAD）的影响（A）对照组的心内膜动作电位和心电图。（B）在0.5Hz的起搏频率条件下，多非利特(0.03μM)诱导4个兔左心室楔形肌均产生了EAD。（C）稳心颗粒在1mg/ml时降低了EAD的幅度。（D）稳心颗粒在3mg/ml时消除了全部多非利特诱发的EAD。XIAOLINXUE,DONGLINGUO,GAN-XINYAN,etal.WenxinKeliSuppressesVentricularTriggeredArrhythmiasviaSelectiveInhibitionofLateSodiumCurrent.PACE,2013,36(6):732-740.第十页，共22页。国际机制2：稳心颗粒明显抑制细胞内Ca2+超载所诱发的DAD图4.稳心颗粒对Na+-K+-ATP酶抑制剂地高辛诱导的晚后除极（DAD）的影响（A）对照组的心内膜动作电位和心电图。（B）在1Hz的起搏频率条件下，地高辛(3μM)诱导了所有4个兔左心室楔形肌产生DAD。（C）稳心颗粒在1mg/ml时降低了EAD的幅度。（D）稳心颗粒在3mg/ml时消除了全部地高辛诱发的DAD。XIAOLINXUE,DONGLINGUO,GAN-XINYAN,etal.WenxinKeliSuppressesVentricularTriggeredArrhythmiasviaSelectiveInhibitionofLateSodiumCurrent.PACE,2013,36(6):732-740.第十一页，共22页。国际机制3：遗传性心律失常，稳心颗粒抑制瞬时外向K电流(Ito)和拟交感神经HeartRhythm（心律）2013,10(7):1054-1062IF（影响因子）：4.246YoshinoMinoura,DanHu,CharlesAntzelevitch,etal.EffectofWenxinKeliandquinidinetosuppressarrhythmogenesisinanexperimentalmodelofBrugadasyndrome.HeartRhythm,2013,10(7):1054-1062.第十二页，共22页。国际机制3：稳心颗粒10g/L可100%抑制模型标本的2相折返（P2R）和多型性室速（pVT）图5.稳心颗粒（10g/L）抑制NS5806引起的BrS综合征表型该图同步记录了冠状动脉灌注右心室外膜侧二个位点、内膜侧一个位点的跨膜动作电位，下图为跨壁心电图记录。A：对照。B：瞬间外向K通道激动剂NS5806（15μM）加大外膜侧动作电位切迹和心电图J波，引起外膜侧位点2动作电位穹隆消失，而位点1穹隆仍存在。不均匀的穹隆消失可引起P2R并引起pVT。C：稳心颗粒（10g/L）消除NS5806引起的P2R和多形性室速/室颤，并恢复动作电位穹隆和一致性，并终止所有心律失常活动。YoshinoMinoura,DanHu,CharlesAntzelevitch,etal.EffectofWenxinKeliandquinidinetosuppressarrhythmogenesisinanexperimentalmodelofBrugadasyndrome.HeartRhythm,2013,10(7):1054-1062.第十三页，共22页。国际机制3：稳心颗粒（5g/L）可抑制60%P2R以及50%pVT的发生；合用低浓度奎尼丁（5μM）则可100%的抑制P2R和pVT图6.稳心颗粒(5g/L)和奎尼丁(5μM)抑制NS5806引起的BrS综合征表型该图同步记录了冠状动脉灌注右心室外膜侧二个位点、内膜侧一个位点的跨膜动作电位，下图为跨壁心电图记录。A：对照。B：瞬时外向K通道激动剂NS5806（15μM）加大外膜侧动作电位切迹和心电图J波，引起外膜侧位点2动作电位穹隆消失，而位点1穹隆仍存在。非均一性穹窿丢失引起短联律间期P2R异位激动和多形性室速。C：稳心颗粒（5g/L）可抑制室颤但不能抑制P2R的发生。D：稳心颗粒(5g/L)和奎尼丁(5μM)恢复穹窿均一性，并终止所有心律失常活动。YoshinoMinoura,DanHu,CharlesAntzelevitch,etal.EffectofWenxinKeliandquinidinetosuppressarrhythmogenesisinanexperimentalmodelofBrugadasyndrome.HeartRhythm,2013,10(7):1054-1062.第十四页，共22页。循证证据1：稳心颗粒循证医学临床试验-防治早搏首选国际研究注册号：ChiCRT-TRC-12002159组长单位：国家心血管病中心/中国医学科学院阜外心血管病医院统计单位：卫生部心血管病防治研究中心生物统计部监察单位（CRO)：北京国信泽鼎国际医药科技有限公司参研单位（60家）：首都医科大学附属北京宣武医院首都医科大学附属北京朝阳医院中国人民解放军总医院中国中医科学研究院西苑医院中国中医科学研究院广安门医院北京中医药大学东直门医院上海市胸科医院上海交通大学医学院附属新华医院上海交通大学医学院附属仁济医院第二军医大学附属长征医院复旦大学附属中山医院上海市徐汇区中心医院上海市杨浦区中心医院上海市普陀区中心医院上海长宁区中心医院上海市第一人民医院上海市第九人民医院广东省中医院南方医科大学珠江医院中山医科大学第一附属医院汕头大学医学院第一附属医院海南省人民医院天津市胸科医院河北医科大学第四医院浙江大学医学院附属第一医院南京军区总医院湖南省人民医院中南大学湘雅第二医院陕西省人民医院山西医科大学第一医院山西医科大学第二医院第三军医大学附属大坪医院河南省人民医院郑州大学第二附属医院湖北省人民医院山东省立医院青岛医学院附属医院四川大学华西医院四川省人民医院辽宁省人民医院大连医科大学第二附属医院宁波市第一医院粤北人民医院甘肃省人民医院吉林大学第二医院内蒙古医学院附属医院南昌大学第二附属医院安徽医科大学第一附属医院安徽省立医院福建省立医院厦门中山医院心脏中心贵阳医学院附属医院昆明医学院第一附属医院新疆医科大学附属第一医院苏北人民医院青海省人民医院青海大学附属医院兰州大学第一医院宁夏医科大学附属医院第十五页，共22页。图3稳心颗粒防治早搏24小时动态心电图（Holter）有效率（PPS）注：FAS分析和PPS分析的结果均表明：经Wilcoxon检验，室性早搏次数疗效分布，稳心颗粒组和安慰剂组组间差异均有统计学意义(P＜0.05)。

循证证据1：稳心颗粒防治房早和室早总有效率分别为83.6%和83%第十六页，共22页。循证证据1：稳心颗粒显著改善房早和室早自觉症状，尤其是心悸、胸闷、失眠、乏力图4稳心颗粒对早搏症状改善情况注：稳心颗粒组与安慰剂组用药后的评分均比用药前降低，经配对t检验，差异均有统计学意义(P＜0.001)，用药后及前后差值组间差异均有统计学意义(P＜0.05)。第十七页，共22页。循证证据1：稳心颗粒防治早搏安全性好，