表观遗传研究生一级

白云第三军医大学基础部医学遗传学教研室——DNA甲基化表观遗传学当前1页，总共114页。遗传、变异和环境是生物进化的三大因素拉马克主义（Lamarckism）：用进废退达尔文主义（Darwinism）：优胜劣汰孟德尔遗传学—分子遗传学第一节

遗传与表观遗传当前2页，总共114页。基因型(Genotype)-->表型(Phenotype)当前3页，总共114页。基因表达模式一个多细胞生物机体的不同类型细胞相同的基因型

不同的表型

当前4页，总共114页。从受精卵发育分化成200多种不同类型细胞的调控机制是什么？导致同一个细胞内DNA序列完全相同的等位基因发生功能差异的机制是什么？组织和细胞特异性基因表达模式的建立，及其传递和维持的机制是什么？环境因素影响表型的机制是什么？需解释的问题：当前5页，总共114页。基因组包含两类遗传信息；一类提供合成生命必须的RNA和蛋白质的模板，称遗传编码信息；另一类提供何时、何地、以何种方式去应用遗传编码信息，称为表观遗传信息表观遗传信息构成了基因和表型间的关键信息界面。它拓展了经典的遗传信息所涵盖的意义，使生物在保持遗传稳定的同时能够更好地适应环境当前6页，总共114页。Agouti小鼠的A基因编码一种旁分泌的信号分子,能使毛囊黑色素细胞从合成黑色素转为合成黄色素。在鼠毛生长的中间阶段，A基因的一过性短暂表达在每根鼠毛的毛尖下方形成黄色条带，使野生型Agouti小鼠呈现特征性的棕褐色环境因素对基因表达的调控当前7页，总共114页。在A基因5’端上游插入一个源自逆转座子的IAP(intracisternalAparticle)序列后，A基因受IAP中的启动子调控而持续异位表达，造成携有该突变的小鼠毛色变黄，肥胖。插入了IAP的A基因称为AVY等位基因(Agoutiviableyellowgeneallele)

J.Nutr.127,1902S–1907S(1997).FASEBJ.12,949–957(1998).当前8页，总共114页。IAP启动子区域CpG岛的甲基化会使有些细胞中的AVY基因表达受抑。所以，即使在近交系同窝仔鼠中，AVY小鼠也会出现以黄色为主到杂以大小不等的棕褐色斑块的不同表型J.Nutr.127,1902S–1907S(1997).FASEBJ.12,949–957(1998).当前9页，总共114页。EffectofmaternaldietarysupplementationonthephenotypeandepigenotypeofAvy/aoffspring.Mol.Cell.Biol.23,5293–5300(2003).当前10页，总共114页。当前11页，总共114页。

（1）表观遗传修饰对环境因子的敏感性可以用来解释遗传学上完全一样的个体在不同的环境中可产生明显的表型差异，也提示表观遗传修饰在基因和环境的相互作用中起着重要的作用Agouti小鼠实验的深刻启示在于：

（2）基因组中可转座因子的异常甲基化，会引起个体在细胞水平上的表观遗传镶嵌性，扩大了表型变化的范围当前12页，总共114页。表观遗传学(epigenetics)：研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化机制，或者说是研究从基因型演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支表观遗传的异常会引起表型的改变、机体结构和功能的异常，甚至导致疾病当前13页，总共114页。遗传学与表观遗传学当前14页，总共114页。当前15页，总共114页。表观遗传学（epigenetics）揭示了基因表达调控机制的两个特征：一是它们长久地可以受到自然性的后天影响（可获得性），二是它们可以遗传（可遗传性）。这两种因素结合在一起，那么获得性遗传就是有可能的了如此，至少在某种程度上，表观遗传学让拉马克主义复活了，它也许能够成为达尔文进化思想的一个补充当前16页，总共114页。表观遗传机制DNA甲基化组蛋白修饰和染色质重塑非编码RNA调控第二节表观遗传密码概述当前17页，总共114页。

基因组DNA上胞嘧啶的第5位碳原子和甲基共价结合，被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mC)，是最重要的表观遗传修饰形式之一1.DNA甲基化(DNAmethylation)

当前18页，总共114页。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpGislands)DNA甲基化哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%-7%，绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷(CpGdoublets)当前19页，总共114页。通常，DNA甲基化与基因沉默(genesilence)相关；非甲基化与基因活化(geneactivation)相关；去甲基化与沉默基因的重新激活(reactivation)相关

当前20页，总共114页。

基因启动子所含CpG岛中的5-mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合，抑制转录DNA甲基化序列与MeCP、MBD结合后，募集转录阻遏蛋白质到局部，使组蛋白去乙酰化、染色质重构、异染色质化，抑制基因表达DNA甲基化调节基因转录CpG频率5’Rb基因3’当前21页，总共114页。

当前22页，总共114页。识别、结合甲基化序列的蛋白质当前23页，总共114页。

从头甲基化

胚胎期，对称，Dnmt3a、b完成

维持甲基化成熟体细胞，

Dnmt1完成DNA甲基化状态的遗传当前24页，总共114页。DNA甲基化状态的保持DNA主动去甲基化DNA全新甲基化当前25页，总共114页。5-羟甲基胞嘧啶——第六种碱基的奥秘

5mC和5hmC的生成图示当前26页，总共114页。Science,2009,324(5929):929–930

当前27页，总共114页。当前28页，总共114页。Science,2009,324(5929):930–935

当前29页，总共114页。TET蛋白家族结构示意图当前30页，总共114页。SchematicdiagramsoftheTetproteins当前31页，总共114页。

5hmC在基因组中的分布当前32页，总共114页。

5hmC在DNA去甲化过程中的作用当前33页，总共114页。RelationshipofTet1/5hmCandtranscriptioninmouseEScells.当前34页，总共114页。

2.组蛋白修饰与染色质重塑当前35页，总共114页。

组蛋白的N端会受到不同的化学修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等修饰组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型组成了组蛋白密码（histonecode）组蛋白的结构修饰可使染色质的构型改变，与基因的表达调控密切相关。以核小体变化为基本特征的染色质结构变化过程称为染色质重塑当前36页，总共114页。染色质结构状态当前37页，总共114页。乙酰化：大多发生在H3、H4的Lys残基上，一般与活化的染色质构型相关甲基化：发生在H3、H4的Lys和Asp残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，取决于被修饰的位置和程度磷酸化：发生与Ser残基，一般与基因活化相关泛素化：一般是C端Lys修饰，启动基因表达SUMO（一种类泛素蛋白）化：可稳定异染色质组蛋白修饰种类当前38页，总共114页。组蛋白乙酰化修饰大多集中在H3的第9、14、18、27位赖氨酸及H4的第5、8、12和16位的赖氨酸组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰基酶(HDAC)协调催化完成，是一个可逆的动力学过程，可以调节基因的转录组蛋白乙酰化修饰当前39页，总共114页。HATandHDAC40KAT:lysine(K)acetyltransferase当前40页，总共114页。41当前41页，总共114页。组蛋白甲基化多发生于组蛋白H3、H4的赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基上，可发生一甲基、二甲基和三甲基化。研究最多的位点是H3K4,H3K9,H3K27,H3K36,H3K79和H4K20。组蛋白甲基化由特异的组蛋白甲基转移酶(histonemethyltransferase,HMT)催化完成，去甲基化是由赖氨酸去甲基酶(lysine-specificdemethylase1,LSD1)催化完成。组蛋白甲基化修饰当前42页，总共114页。NatureReviewGenetics,2012,13(5):343当前43页，总共114页。当前44页，总共114页。组蛋白修饰种类与功能当前45页，总共114页。当前46页，总共114页。DNA甲基化、组蛋白乙酰化、染色质重塑与转录调节当前47页，总共114页。4.RNA调控当前48页，总共114页。lncRNomeNONCODELNCipediaDIANA-LncBase

starBase:/index.php

lncRNAdatabase当前49页，总共114页。真核细胞中,存在着一个由DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质结构重塑和ncRNA系统组成的一个表观遗传修饰网络，能动地调控着具有组织和细胞特异性的基因表达模式。机体的表观遗传模式的变化在整个发育过程中是高度有序的，也是严格受控的

当前50页，总共114页。表观遗传调控作用基因组印迹基因表达编程X染色体失活第三节DNA甲基化与表观遗传现象当前51页，总共114页。1956年,A.Prader和H.Willi

父源染色体15q11-13区段缺失Prader-Willi综合征当前52页，总共114页。Angelman综合征

1968年H.Angelman

母源染色体15q11-13区段缺失当前53页，总共114页。

PWS和AS这一对综合征表明父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影响，这种现象被称为基因组印迹(genomicimprinting)。也称为遗传印记（geneticimpriting）

基因组印记(genomicimprinting)是在受精卵形成过程中，特异性地对源于父亲或母亲的等位基因做一印记，使其只表达父源或母源等位基因，在子代中产生不同表型。是一种不符合孟德尔遗传规律的表观遗传现象1.基因组印记

(genomicimprinting)当前54页，总共114页。近年研究表明，基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化造成了一个亲本等位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持单等位基因活性。

当前55页，总共114页。当前56页，总共114页。

在父源和母源染色体上，这些调控元件的CpG岛呈现甲基化型的明显差异。

在PWS和AS患者中发现，微小染色体缺失集中的区域有成簇排列的富含CpG岛的基因表达调控元件，称为印迹中心(imprintingcenters,ICs)SNRPN的23个CpG二联核苷父源非甲基化完全甲基化母源例如

差异甲基化(differentialmethylation)：父源和母源染色体上的ICs的甲基化呈现出分化状态当前57页，总共114页。Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)是一种过度生长综合征,常伴有肥胖和先天性脐疝等症状，并有儿童期肿瘤易患倾向当前58页，总共114页。

在长约1Mb的该区段中至少有12个成簇排列的印迹基因，其中有些呈父源等位基因表达模式，另一些呈母源等位基因表达模式，这些基因分属两个印迹域(imprinteddomain)，它们的印迹状态分别受控于印迹调控区(impritingcontrolregions，ICR)源于染色体11p15.5区段的多种能造成该区段印迹基因表达失衡的遗传学和表观遗传学调节机制异常当前59页，总共114页。当前60页，总共114页。差异甲基化区（ICE）、锌指蛋白（CTCF）和增强子（E）对Igf2和H19的交互易换式印迹调节模式当前61页，总共114页。已发现100多个印迹基因，大多成簇排列，其中许多与疾病相关多数印迹基因的作用机制尚不清楚，但都与DNA甲基化型的异常相关不同亲本来源的印迹基因的DNA甲基化型是在生殖细胞成熟过程中建立的

当前62页，总共114页。印迹基因的DNA甲基化型在生殖细胞成熟过程中的建立原始性细胞（2n）配子（n）合子（2n）当前63页，总共114页。

基因组印迹是性细胞系的一种表观遗传修饰，由一整套分布于染色体不同部位的印迹中心来协调印迹中心介导印迹标记的建立及其在发育全过程中的维持和传递，并以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个，而使另一个沉默。哺乳动物中相当数量的印迹基因与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关

当前64页，总共114页。发育是一个高度有序的生物学过程，是从一个全能的受精卵开始，到建成一个由200多种结构和功能各异的细胞组成的整体的过程2.基因重新编程(reprogramming)一个生物机体的所有细胞虽具有完全一样的基因组，却有不一样的基因表达模式。与组织和细胞特异性的基因表达模式的建立和维持相关的细胞信息，必需是可以通过细胞分裂而遗传的，同时也应该具备被删除和重建的潜在可能性

当前65页，总共114页。

“多莉”克隆绵羊的诞生雄辩地证明：一个来自成年的哺乳动物的高度分化的体细胞仍然保持发育成为完整个体的能力，也就是说细胞的分化并没有造成不可逆的遗传物质修饰当前66页，总共114页。已完全分化的细胞，其基因组在特定条件下可经表观遗传修饰重建而为胚胎发育中的基因表达重新编程，赋予发育全能性，为胚胎发育和分化发出正确的指令。胚胎发育中表观基因组重新编程的差误将会导致多种表观遗传缺陷性疾病当前67页，总共114页。多莉：死掉了…IanWilmutDolly多莉：生于1996年7月5日，死于2003年2月14日当前68页，总共114页。早期原始生殖细胞在沿着生殖系统管腔移行时，原属体细胞型的表观遗传修饰(包括基因组印迹)会被删除。在生殖细胞发生与成熟过程中表观遗传标记重新建立当前69页，总共114页。受精后，会进行除印迹基因以外的表观遗传修饰的删除与重建，重建后的表观基因组在组织特异性定型后被稳定地维持当前70页，总共114页。Dynamicchangesof5mCand5hmClevelsinthepaternalandmaternalgenomesduringpreimplantationdevelopment.当前71页，总共114页。LevelsofmC,hmC,andtheTETenzymesduringcellulardevelopment当前72页，总共114页。CellStemCell.2013Mar13.

当前73页，总共114页。Tet1actsattheOct4locitopromote5mC-to-5hmCconversionandfacilitatestheDNAdemethylationandtranscriptionalreactivationduringOSKMiPSCinduction.Tet1(T)canreplaceOct4andinitiatesomaticcellreprogramminginconjunctionwithSox2(S),Klf4(K),andc-Myc(M).EstablishedanefficientTSKMsecondaryreprogrammingsystem5hmCenrichmentisinvolvedinthedemethylationandreactivationofgenesandregulatoryregionsthatareimportantforpluripotency.当前74页，总共114页。ASchematicModelofTSKM-MediatedReprogrammingandQuantificationof5mCand5hmCiniPSCs当前75页，总共114页。MolCell.2013Feb28.

当前76页，总共114页。Genomicimprintingdirectstheallele-specificmarkingandexpressionoflociaccordingtotheirparentalorigin.DifferentialDNAmethylationatimprintedcontrolregions(ICRs)isestablishedingametesand,althoughlargelypreservedthroughdevelopment,canbeexperimentallyresetbyfusingsomaticcellswithembryonicgermcell(EGC)lines.ThefusionofBcellswithEGCsinitiatespluripotentreprogramming,inwhichrapidre-expressionofOct4isaccompaniedbyanaccumulationof5-hydroxymethylcytosine(5hmC)atseveralICRs.Tet2wasrequiredfortheefficientreprogrammingcapacityofEGCs,whereasTet1wasnecessarytoinduce5-methylcytosineoxidationspecificallyatICRs.ThesedatashowthattheTet1andTet2proteinshavediscreterolesincell-fusion-mediatedpluripotentreprogrammingandimprinterasureinsomaticcells.当前77页，总共114页。

◆动物实验中，改变胚胎培养液会引起异常甲基化和印迹基因Igf2和H19的表达失调，造成印迹性疾病◆辅助生育是在配子生成和胚胎发育早期干预生殖，这正是表观遗传编程获得和维持的关键时期，提示有必要对经辅助生育技术孕育的孩子作表观遗传学监测表观遗传修饰的重新编程对环境变化非常敏感当前78页，总共114页。

1949年,Barr在雌猫神经元的核中发现紧贴核膜有深染，呈圆、椭圆、三角形的小体，而雄猫中没有。其它哺乳类（包括人类）都有这一现象，当时命名为Barr小体，现在称X染色质雄雌3.X染色体失活当前79页，总共114页。

雌性哺乳动物细胞内仅有一条X染色体是有活性的，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中固化为异染色质。因此，雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使X连锁基因产物的量保持相同水平失活发生在胚胎早期（第16天）X染色体的失活是随机的，失活后是恒定的失活的X染色体上仍有部分基因是有活性的Lyon化现象——

X染色体的剂量补偿（dosagecompensation）当前80页，总共114页。X染色体失活过程模式图当前81页，总共114页。

1991年，发现X染色体Xq13.3区段有一个X失活中心(X-inactioncenter，Xic)，X-失活从Xic区段开始启动，然后扩展到整条染色体X染色体失活的机制当前82页，总共114页。Nature349,38-44(3January1991)当前83页，总共114页。Xist：X染色体失活的特异性转录子，产物是lncRNA。

Tsix：位于Xist下游的反向转录子，产物也是lncRNA，调控Xist的功能DXPas34：富含CpG，包括15Kb的微卫星序列，参与X-失活。

Xic长约1Mb，包括基因：Xist、Tsix和DXPas34

当前84页，总共114页。LncRNAsinX-chromosomeinactivation当前85页，总共114页。当前86页，总共114页。

X染色体失活相关的疾病多是由X染色体的不对称失活使携带有突变等位基因的X染色体在多数细胞中具有活性所致

Wiskott-Aldrich综合征：由于WASP基因突变所致

自身免疫性疾病：女性易感也和X染色体失活相关，因为女性为嵌合体，如果自身免疫性T细胞不能耐受两个X染色体所编码的抗原，则会导致自身免疫缺陷性疾病，如红斑狼疮等

与X染色体失活相关的疾病当前87页，总共114页。

Rett综合征是一种X连锁遗传性进行性神经系统疾病，其疾病基因是X染色体上编码McCP2蛋白质的基因Rett综合征当前88页，总共114页。

ICF综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要病症是不同程度的免疫缺陷，并伴以面部畸形和智力低下。患者至少有两种同型免疫球蛋白的减少或缺失，并造成细胞免疫缺陷

ICF综合征当前89页，总共114页。患者有典型随体序列Ⅱ和Ⅲ的低甲基化，是能催化DNA从头甲基化的DNMT3B编码基因的突变所致患者的淋巴细胞分裂中，1号、9号和16号等多条染色体的环着丝粒区域的不稳定性明显增高。这些区域含一种卫星DNA序列，与着丝粒的功能和动基体装配有关。这些序列通常是被甲基化的，但在ICF患者中几乎完全非甲基化当前90页，总共114页。Cell.2012Dec21;151(7):1417-30.最新进展当前91页，总共114页。

早在1979年R.Holliday就曾经提出DNA甲基化可能在癌变过程中起着重要的作用。1983年，发现癌细胞中DNA甲基化的总体水平低于正常细胞，肿瘤细胞的低

甲

基化频繁发生于重复序列和在生物进化过程中引入的寄生性DNA，造成基因组不稳定第四节表观遗传与肿瘤当前92页，总共114页。

除DNA甲基化的总体水平降低之外，癌细胞往往出现局部序列的高甲基化，高甲基化通常集中在抑癌基因启动子附近的GpG岛

DNA甲基化的异常可能是癌细胞中某些抑制恶性生长的基因沉默的原因当前93页，总共114页。组织特异性甲基化遗传印记X-染色体失活转座重复顺序的静息化

抑癌基因的启动子CpG岛的高甲基化全景性的去甲基化5mC的高变异性>T正常细胞肿瘤细胞DNACpG甲基化肿瘤细胞的表观遗传变化当前94页，总共114页。表观遗传异常与肿瘤发生当前95页，总共114页。当前96页，总共114页。当前97页，总共114页。甲基化和去乙酰化药物治疗肿瘤当前98页，总共114页。

表观遗传学是建立在经典遗传学理论基础上，研究基因功能实现机制的遗传学分支学科遗传学研究基因序列改变所致基因表达变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则研究基于非基因序列改变所致基因表达变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等

结束语当前99页，总共114页。当前100页，总共114页。当前101页，总共114页。Reviews：Cell，2007：128issue4Nature,2007:vol447issue24Website:FURTHERREADING当前102页，总共114页。

谢谢当前103页，总共114页。YiZhang:张毅Born:1963,SichuanBS:1984AgriculturalUniversityofChinaPhD:1995FloridaStateUniversityatTallahasseePostdoc:1999RobertWoodJohnsonSchoolofMedicineAsst.Prof.1999-2004UniversityofNorthCarolina,ChapelHillAssociateProf2004-2005UNCProfessor2005,HHMI2005GraduateStudentPabon-Pena,L.M.,Zhang,Y.,andEpstein,L.M.(1991).Newtsatellite2transcriptsself-cleavebyusinganextendedhammerheadstructure.Mol.Cell.Biol.11,6109-6115.Coats,S.R.,Zhang,Y.,andEpstein,L.M.(1994).Transcriptionofsatellite2fromthenewtisdrivenbyasnRNAtypeofpromoter.NucleicAcidsRes.22,4697-4704.Zhang,Y.,andEpstein,L.M.(1996).Cloningandcharacterizationofsatellite2hammerheadsfromadiversesetofcaudateamphibians.Gene172,183-190.PostdocZhang,Y.,Iratni,R.,Erdjument-Bromage,H.,Tempst,P.,andReinberg,D.(1997).HistonedeacetylasesandSAP18,anovelpolypeptide,arecomponentsofahumanSin3complex.Cell89,357-364.Zhang,Y.,Sun,Z.W.,Iratni,R.,Erdjument-Bromage,H.,Tempst,P.,Hampsey,M.,andReinberg,D.(1998).SAP30,anovelproteinconservedbetweenhumanandyeast,isacomponentofahistonedeacetylasecomplex.MolCell1,1021-1031.Zhang,Y.,LeRoy,G.,Seelig,H.-P.,Lane,W.,andReinberg,D.(1998).Thedermatomyositis-specificautoantigenMi2isacomponentofaproteincomplexcontaininghistonedeacetylaseandnucleosomeremodelingactivities.Cell95,279-289.Zhang,Y.,Ng,H-H.,Erdjument-Bromage,H.,Tempst,P.,Bird,A.,andReinberg,D.(1999).AnalysisoftheNuRDsubunitsrevealsahistonedeacetylasecorecomplexandaconnectionwithDNAmethylation.Genes&Dev.13,1924-1935.当前104页，总共114页。AssistantProf.(2001).Genes&Dev,15:827-832.(2001).Gene268,77-85.(2001).

Science293,853-857.(2001).NucleicAcidsRes.29,2517-2521.(2001).Mol.Cell8,1207-1217.(2002).Mol.Cell.Biol.22,536-546.(2002).Oncogene21,148-152.(2002).GenesDev16,1518-1527.(2002).CurrBiol12,1052-1058.(2002).CurrBiol12,1086-1099.(2002).Science298,1039-1043.(2003).Science

300,131-135.(2003).Mol.Cell12,475-487.(2004).MolCell15,57-67.(2004)Nature431,873-878.(2004).JBiolChem.279,52812-52815.AssociateProf(2005).Cell121,167-178.(2005).MolCell20,845-854.Professor(2006).NatureCellBiology.8:188-194.(2006).EMBOReports.7:397-403.(2006).JBC.281:8365-70.(2006).Nature.439:811-816.(2006).Science.312(5774):748-51.(2006).Cell.125(3):483-95.(2006)Mol.Cell.22(3):383-94.(2006)Nature.442:312-316.(2006)J.B.C.281(29):20643-20649.(2006).Nat.Structural&Mol.Bio.13(7):572-574.(2006)Nat.Rev.Genetics.7:715-727.(2006)Nat.CellBio.8(9):1017-1024.(2006)PNAS.103(38):13956-13961.(2006)Development.133:3907-3917.当前105页，总共114页。(2007)Genes&Development.21:49-54.(2007)Nat.Struct.&Mol.Bio.14:243-245.(2007)Cell.128:889-900.(2007)Nat.Struct.&Mol.Bio.14(4):341-3.(2007)Nat.Rev.M.C.B.8(4):307-18.(2007)Mol.Cell.25(6):801-12.(2007)Curr.Opin.CellBio.19:266-72.(2007)MCB.27:3951-3961.(2007)MCB.27:5055-65.(2007)Nature.450:119-123.(2007)Nat.Struct.Mol.Biol.14(11):1058-60.(2007)Cell.131(4):633-6当前106页，总共114页。(2008)Mol.Cell.Biol.28(5):1862-1872.(2008)AnalyticalBiochemistry.373(2):296-306.(2008)JBC.283(20):13825-33.(2008)NatureChemicalBiology.4(6):335-7.(2008)JBC.283(46):31601-7.(2008)PLoSGenetics.4(9)e1000190.(2008)NatureStructural&MolecularBiology.15(11):1169-75.(2009)

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