zz血浆置换对MODS的治疗作用

血浆置换对MODS的治疗作用南方医科大学南方医院麻醉科SICU杨哲综述陈仲清审校多器官功能阻碍综合征（MultipleOrganDysfunctionSyndrome,MODS）指机体遭到严重创伤、休克或感染后，同时或序贯出现2个或2个以上系统功能不全【1】或衰竭的临床综合征。其死亡率向来高居不下。据文件报导：MODS仅2个器官受累死亡率即达50％；若累及肺及肾脏，死亡率高达80％；4个以上器官受累，死亡率靠近100％。所以，研究MODS的有效治疗举措已成为事不宜迟。近几年来，愈来愈多的临床医生将注意力集中在血液净化技术上来。本文现就其理论依照及应用现状综述以下：1、MODS的发病体制MODS的发病体制特别复杂，初期有⑴感染学说：细菌开释大批内毒素，与脂蛋白联合后激活巨噬细胞，以致大批炎症介质和细胞因子开释，惹起机体过分炎症反应。⑵肠道细菌移位学说：肠粘膜对缺血灌输不足十分敏感，创伤、休克等均可使肠粘膜受损，通透性高升，肠内细菌生殖失控，细菌和内毒素移位侵入肠系膜淋巴结与门静脉循环，进而引发细胞伤害。⑶微循环学说等。当前比较公认的是Bone的【2】免疫失衡学说，即MODS是机体炎症与抗炎反响失衡的结果。当机体遭到严重打击（如严重感染、创伤休克）时，一方面，细菌、内毒素及缺血－再灌输伤害等激活单核－巨噬细胞系统、淋巴细胞、白细胞，合成、分泌大批细胞因子，形成细胞网【3】络，并互相作用，产生细胞因子级联效应，以致组织伤害，并产生临床症状，即浑身炎症反响综合征（SystemicInflammationResponseSyndrome,SIRS）。另一方面，促炎因子可引发机体产生代偿性抗炎反响综合征（compensaforyanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS），其目的在于下调促炎因子合成，使炎症限制化，恢复体内自稳态，内环境保持稳固。在炎症初期，二者互相限制，处于动向均衡，此机遇体的反响还是有益的。但当炎症未获取优秀控制时，则会出现SIRS与CARS的失衡。若促炎反响连续存在并占优势，则表现为SIRS，出现休克、细胞凋亡；若抗炎反响占优势，则可因为免疫功能严重受克制而以致没法控制的感染，甚至危及生命。不论哪一种表现，都是炎症反响失控的结果，均能使自己组织遭受伤害，并打击远离器官，以致MODS。所以，能够把SIRS当作是MODS的某一阶段或全过程，MODS是SIRS/CARS失衡进行性加重的最后结果。近几年来，对MODS的病理生理变化认识的打破是大批细胞因子和有关炎性介质的发现。此中TNF、IL-6、IL-12【4】被以为是最重要的促炎因子，TNF-α→IL-1→IL-6是细胞因子级联反响的基本过程【5】。研究发现，严重败血症病人体内TNF、IL-1、IL-6水平与疾病严重程度呈正有关【6】，内毒素不单使TNF、IL-6、IL-8、组织纤【7，8】维溶解酶原浓度上涨，同时伤害血管内皮细胞，并激活外源性凝血系统，最后使炎症失控，微循环及缺氧状态恶化，最后组织器官受损，发展为MODS。所以人们向来试图找寻能有效消除或拮抗有关炎性细胞和介质的物质，以降低它们在体液中的水平，阻断SIRS的发展。但是细胞因子种类众多、作用复杂，到当前为止合成的各样抗体常常仅能在必定程度上阻断酶联网络中的某一门路，所以，近20年来，人们开始对借助体外技术直接去除炎性介质的方法感兴趣，此中血液净化是近几年来在治疗SIRS/MODS领域中渐渐发展起来的拥有理论和实践两重意义的新技术：包含血液透析、血液滤过、血浆置换、免疫吸附等。特别是血浆置换较其余血液净化方式愈来愈多地应用于败血症和MODS的治疗。2、血浆置换概括血浆置换是血液净化技术的一部分，是指将全血经过膜式滤过或离心泵分为细胞成分和血浆两部分，血细胞输回病人体内，血浆弃之不用，代替以等量的胶体、蛋白、新鲜冰冻血浆等，即经过分别出的血浆消除有关致病因子。1914年，Abel初次提出了血浆分别（plasmapheresis）一词。1878年，瑞典的DeLaval研制成功了开放式联系性乳脂分别装置，对于当时的乳制品生产无疑是一次革命。跟着血浆乳制品应用大幅度增添，受乳脂分别装置启迪，1948年Cohn研制成了世界上第一台离心式血浆分别机【9】。一般分别血浆有两种状况：⑴从健康人身体获取血浆加以储藏，以备紧迫时用于抢救。⑵分别患者血浆加以抛弃，或在进一步净化办理后再回输给患者，经过拿出血浆中的特定致病因子以达到治疗目的。血浆置换依据其分别方法可分为膜式和离心式。前者经过控制膜的孔径大小和形状来实现分别，不丢掉细胞成分，但消除物质遇到膜特定筛系数限制，要求较高的血液流速（100—150ml/min）。尔后者是根据血液中各样成分的比重和密度不一样，在离心力的作用下，对消除血浆成分更加有效，并可用于细胞成分分别，但易丢掉细胞成分，需用枸橼酸盐抗凝。近几年血浆置换又发展了一些新技术，如⑴两重滤过技术（DFPP），这是一项称之为两重滤过血浆置换的技术，指血液滤过和血浆滤过。前者实现了从血液中分别出血浆的步骤，后者则从血浆中分别和保存蛋白，经过抛弃含球蛋白的血浆达到了清除致病因子的目的；⑵冷凝滤过--冷凝聚蛋白；⑶热滤过――低密度脂蛋白；⑷蛋白A吸附；⑸免疫吸附；⑹血液透析联合血浆置换等。当前很多疾病已将血浆置换作为一线治疗方案使用，如：血栓性血小板减少性紫癜、抗肾小球基底膜疾病、冷凝球蛋白血症、重症肌无力、药物中毒、重生儿溶血性疾病等。近来几年来外国对血浆置换用于治疗MODS开始关注并做了一些研究。3、血浆置换治疗MODS的理论基础大多半细胞因子是相对分子量在10000－30000的中分子物质，尽人皆知，血液透析的消除作用只限于分子量在5000以下的溶质，不可以消除更大分子量或同蛋白质联合在一同的溶质，尔后者却常常出此刻很多疾病中，如自己免疫性疾病的抗体（IgG、IgM等）、免疫复合物等。所以，血浆置换和血液滤过便成为一条新门路。血液滤过的溶质消除是模拟肾小球的滤过作用，以对流方式转运，在滤过膜截流范【10】围内的全部溶质均以相同速度越过滤器，其滤过度与跨膜压及其在血浆中的浓度有关，主要针对分子量在15000-20000间的物质消除力强。而TNF作为一种重要的细胞因子【11】，是相对分子量为54000的三聚体，大于膜的截流量，不易被消除；且【12、13】很多细胞因子自己拥有较高的内生消除率，半衰期短（6-7min健康成人）。因此不难想像，血液滤过仅能去除不停开释入血的炎性介质中的一小部分。Sander等【14】在近来的临床研究中发现，连续血液滤过可增添血浆IL－6的消除，而TNF-α无变化，滤过过程中IL-6和TNF-α均不降低，所以以为血液滤过不可以有效减少细【15】胞因子水平。增添介质消除率可经过两个门路：①增添血液滤过的置换量，即高流量血液滤过；②增大膜的孔径和通透性，改良其吸附能力；但易以致蛋白丢掉，值得注意的是，血液滤过在消除炎性因子的同时，抗炎因子也被消除。内毒素及与蛋白联合的物质只有血浆置换才能消除。对比之下，大多半血浆置换膜的截断值在3000×103，能滤过80％以上的大分子物质。因为它能去除分子量在滤过膜截流点以下的全部炎性介质、内毒素及代谢产【16、17】物，同时获取来自健康供体的新鲜血浆，内含多种蛋白酶克制剂、免疫球蛋白、【18】凝血因子，有时可能使炎症/抗炎系统及凝血系统从头恢复均衡，衰竭器官功能恢复，细胞膜浸透压重修，以致体液从头散布，血管外液体向血管内转移，增添回心血量。部分研究人员还希望经过血浆置换去除克制因子，刺激免疫功能的恢复【19】。4、血浆置换在MODS中的应用动物实验发现，血浆置换可有效消除循环中的炎性因子，但同改良血流动力学指标、提升生计率关系不确立。Busundetal【20】从感染性休克动物模型察看到：血浆置换组血液中内毒素水平、TNF、IL-1浓度均显然低于比较组，各项血流动力学指标及生计率较比较组显然改良，证明感染性休克初期的循环克制与高水平TNF、IL-6有关。但是Natansonetal【21】却发现感染性休克狗赐予血浆置换后，出现循环抑制，整体死亡率高达80％。BusundR【22】将试验猪分为四组：I感染血浆置换n＝8；II感染未治疗N＝8；III感染血浆灌输n＝14；IV未感染血浆灌输n＝7。血浆办理组（I、III）在治疗开始2-5min内快速出现循环衰竭，II组呈连续感染状态，IV组无变化，提示感染性休克动物运用血浆置换会以致病情快速恶化，可能与血浆离子钙水平急剧降落有关。在人类，多半血浆置换用于败血症、MODS的研究是个案或临床总结回首性报导，研究人员将以前病例设为比较，时间跨度大，样本量小，结论差别较大，其靠谱性值得商议。在Reevesetal【23】的一项多中心、前瞻性、随机比较实验中证明了，连续性血浆置换的确能够降低炎症介质水平，包含C反响蛋白、补体C3等，但其余物质如IL－6、凝血恶唍B2、白细胞集落刺激因子等未受影响。同时降低器官衰竭数量，但死亡率办理组与比较组间无显着差别。Berlotetal【24】将血浆置换用于一组感染病人，结果显示心率、PCWP、外周血管阻力保持稳固，而每搏输出指数、心脏指数、左室做功指数均显然上涨，氧供增添。这类变化在血流动力学较差的病人身上更加显着。MokandButt【25】也以为血浆置换可显然改良脑膜炎感得病人的循环功能，体循环阻力较比较组显然降落。不论是运用于成人还是少儿感得病例，多半试验都表现为各项血流动力学指标整体改良【19、26、27、28、】。DrStegmayr【29】在他的一项回首性研究中供给了大批对于血浆置换用于MODS治疗的数据，但缺少随机比较。实验波及76名患者，均匀APAECHⅡ评分21分，均处于MODS或DIC进展期，惯例治疗不可以缓解病情发展。赐予血浆置换（离心技术）治疗直至MODS或DIC缓解。结果发现整体在院生计率达82％，显然高于过去同类病人运用惯例治疗方法的生计比率（＜20％）。J.Schmidt【30】将43例败血症病人分为两组，19例行血浆置换＋连续静脉-静脉血液滤过联合治疗，24例设为比较组。治疗组48小时后心脏指数显然高于比较组（P＜0.01），器官衰竭连续时间显然低于比较组(P＜0.05）。两组间死亡率、APACHEⅡ评分无显着差别，但治疗组中对单调及两个器官受累病例可显着降低其死亡率（分别为0％，17％），P＜0.0001；对两个以上器官受累者作用不显然。此外，治疗组仅评分在21—25分之间者死亡率显然降落，再次证明了过去的看法：APACHEⅡ评分25分者一般状况极差，往常面对严重感染，此时采纳体外治疗举措可能为时已晚。所以掌握好治疗机遇及治疗应连续多久尤其重要。为考证血浆置换对严重感染及感染性休克病人的治疗作用，RolfBusund及其同事进行了第一阶段大样本、前瞻性、随机比较试验【31】。将106例病人随机分为血浆置换组、比较组，比较其28天生计率、APACHEⅢ评分。结果显示，血浆置换组接受机械通气比率低于比较组（46%：67%）；28天死亡率分别为33.3%、53.8%（P＝0.05），假如校订基本特色，二者差别显着性减小（P＝0.07）。两组APACHEⅢ评分次日均有所降落，以治疗组更加显然。腹部感染患者（占整体46%）经后续查验血浆置换组死亡率显然低于比较组（33%：69%），但作者没有供给有力凭证进一步剖析说明。此外也有一些结论相反的报导，Brunneretal【32】发现血浆置换使用越屡次，病人越易发生急性呼吸窘况综合症，预后极差。Atamanetal【33】的回首性研究中发现，血浆置换仅能使中心静脉压一过性降落，其余指标无变化。5、血浆置换的评论只管当前的研究还不足以对血浆置换的疗效做出明确客观的评论，它仍比其余血液净化方式更多地应用于MODS/SIRS的治疗。同其余任何治疗举措相同，血浆置换也有其并发症及限制性，包含发热、过敏反响、出血、凝血阻碍、循环系统超负荷或不足，以及与技术手段、代替液体有关的并发症。抛弃血浆必定要使患者血浆胶体浸透压降低和失掉体液的均衡，造成血容量不足和低血压；凝血因子减少及抗凝剂的使用可以致出血；不可以长时间连续操作等；在消除炎性因子的同时，抗炎因子相同也被消除。只管排列甚多，但经过仔细的技术办理，完整能够将并发症降低到最小程度。在一组治疗GuillainBarre综合症的报导中，将传统方法与血浆置换治疗对照，发现两组在感染、心率失态和其余并发症方面差别不显着。近来，人们渐渐偏向于将各样血液净化治疗联合应用于MODS/SIRS治疗，如血液浇灌＋透析，即能经过浇灌吸附各样特异及非特异性毒素，又能解决电解质及酸碱均衡问题；配对滤过透析＋吸附；血液透析滤过；及上文提到的血浆置换＋连续静脉-静脉血液滤过等。不一样的血液净化技术有其独到的炎症介质消除特色，联合应用将是此后MODS/SIRS治疗的必定趋向。在该项技术被推行以前，第一应进行多中心、前瞻性、大样本、随机比较研究。对于开始实行治疗的最正确机遇、治疗量的选择、不一样生物膜的影响等问题另有待进一步研究。References1.SmailN,MessiahA,EdouardA,etal.Roleofsystemicinflammatoryresponsesyndromeandinfectionintheoccurrenceofearlymultipleorgandysfunctionsyndromefollowingseveretrauma[J].IntensiveCareMed,1995,21:S13-162.BoneR,GrodzinC,BalkR.???title????????Chest,1997;112(1):235—243JaberBL,PereiraBJG.Inflammatorymediatorsinsepsis:Rationaleforextracorporealtherapies?AmJKidneyDis1996;28(suppl3):35-494.YaoYM,RedlH,trauma/shock-associated

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