结构修饰策略在天然药物研究中的应用演示文稿

结构修饰策略在天然药物研究中的应用演示文稿当前1页，总共54页。（优选）结构修饰策略在天然药物研究中的应用当前2页，总共54页。中间体联苯双酯(bifendate)有明显的抗肝毒作用。经药理试验，α-联苯双酯对多种化学性肝损伤动物模型有保护作用，能增强肝脏对毒物的解毒作用。临床应用对病毒性肝炎病人有显著的降低血清谷丙转氨酶作用，并改善主要症状。合成路线：当前3页，总共54页。α-联苯双酯β-联苯双酯γ-联苯双酯当前4页，总共54页。双环醇，百赛诺

对小鼠急性肝损伤及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型有显著降低血清转氨酶水平的作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度减轻；对大鼠肝损伤模型还可以改善血清白蛋白/球蛋白值及脯氨酸含量，减轻肝纤维化的作用。当前5页，总共54页。心血管药―常咯啉常山乙素，β-dichroine

常山用于治疗疟疾已有2000多年历史，有效成分之一是常山乙素，但不良反应为强烈的催吐作用，阻碍了它的临床应用。当前6页，总共54页。常咯啉合成路线：常咯啉，changrolin当前7页，总共54页。

常咯啉对疟原虫红内期有杀灭作用，经临床试验证实，近期疗效与氯喹相仿，毒性和副作用明显低于氯喹，但仍有疟原虫早期再现的缺点；常咯啉有减少心脏异位节律作用；临床验证对各种病因引起的室性早搏和阵发性心动过速有良好疗效，对顽固性心律失常患者也有作用；常咯啉已作为抗心律失常药用于临床；常咯啉在临床应用时发现有改变皮肤色泽的副作用，结构修饰工作继续进行。当前8页，总共54页。舒心啶，Sulcadine硫酸舒心啶当前9页，总共54页。抗肿瘤药―鬼臼毒素鬼臼毒素，Podophyllotoxin鬼臼毒素虽然具有较强的抗肿瘤活性，但同时具有强的毒性，限制了它的临床应用。当前10页，总共54页。鬼臼乙叉苷，Etoposide，VP-16鬼臼甲叉苷，Teniposide，VM-26依托泊苷特尼泊苷当前11页，总共54页。VP-16当前12页，总共54页。VP-16和VM-26存在着抗肿瘤谱窄、生物利用度低、骨髓抑制和胃肠道毒副作用等不足，对鬼臼毒素的结构修饰工作仍在广泛地进行。当前13页，总共54页。抗肿瘤药―喜树碱喜树碱，20(S)-camptothecin，CPT

喜树碱是重要的广谱抗癌的活性天然产物。临床上治疗胃癌、直肠结肠癌、肝癌、白血病等恶性肿瘤有较好疗效；但是水溶性差，而且有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的毒副反应，限制了它的应用。当前14页，总共54页。拓扑特肯，Topotecan，TPT当前15页，总共54页。依诺替康，Irinotecan，CPT-11当前16页，总共54页。抗肿瘤药―长春新碱

长春碱和长春新碱均有抗白血病作用，但因神经毒性而限制临床应用，所以进行结构修饰。当前17页，总共54页。R=COCH3

长春碱长春地辛，vindesine，VDSR=H

去乙酰基长春碱当前18页，总共54页。抗肿瘤药―紫杉醇紫杉醇，Taxol

紫杉醇是近年来疗效显著的抗癌药物之一，1992年获美国FDA批准上市，用于治疗卵巢上皮癌，也可用于转移性乳腺和小细胞肺癌及头颈部癌症的治疗；

紫杉或太平洋红豆杉生长速度极为缓慢，紫杉醇含量极低，天然资源有限；

紫杉醇水溶性差、对某些癌症无效、易产生多药耐受性等缺点。当前19页，总共54页。10-去乙酰白卡亭Ⅲ，10-DAB

Ⅲ为解决资源问题：紫杉醇当前20页，总共54页。紫杉醚，Taxotere当前21页，总共54页。

体外实验表明，紫杉醚具有较强的诱导微管聚合的功能；紫杉醚对外植人体肿瘤有广泛的生物活性，对增殖细胞的毒性强于非增殖细胞，而且毒性的强弱取决于增殖细胞的生长时间和浓度；临床研究表明，紫杉醚用于治疗乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和头颈部癌等疾病，疗效显著，已于1996年得到美国FDA批准上市。当前22页，总共54页。抗肿瘤药―斑蝥素斑蝥素，Cantharidine动物实验证明，斑蝥素对小鼠腹水型肝癌、网织细胞肉瘤有一定的抑制作用；临床治疗原发性肝癌有一定的疗效，不降低周围血相中的白细胞；但临床应用中，比较明显的不良反应是泌尿系统和消化系统的毒副反应。当前23页，总共54页。去甲斑蝥素羟基斑蝥素

两者毒性均已较大程度地降低，临床已用于原发性肝癌的治疗；氮上带有多种其他取代基的酰亚胺化合物对艾氏腹水癌皮下型和肉瘤180腹水型等也有不同程度的抑制作用；分子内氧桥除去则没有活性。当前24页，总共54页。抗肿瘤药―靛玉红靛玉红，Indirubin

靛玉红无论对动物移植肿瘤及人体肿瘤都有一定的治疗作用，临床证实它对慢性粒细胞白血病有疗效；

但其水溶性和油溶性均低，口服吸收受到限制，临床生效较慢，部分病人引起腹痛、腹泻甚至便血等胃肠道刺激症状。当前25页，总共54页。

双吲哚骨架无论在2，3位、2，2位或3，3位连接，均能保持疗效；

N1位取代能增加该类化合物的抗癌活性，但取代基链长超过4C以上则疗效降低或消失；增加化合物溶解度也可以提高疗效。相转移催化反应：两相系统：25%NaOH水溶液与四氢呋喃；催化剂：BTEAC；取代反应通常只发生在N1’位上。当前26页，总共54页。靛蓝异靛蓝N1’位上引入取代基如甲基、乙基产生抗癌活性，但丙基取代时失去抗癌活性；

N1、N1’同时取代则无效；甲基靛玉红的羰基转变为相应的肟后，抗癌活性增强。当前27页，总共54页。TrytanthrinQingdainone最近有报道靛玉红及其衍生物可以阻断依赖细胞周期蛋白的激酶的作用，该酶与细胞分裂有关，阻断这种酶的作用可以很大程度上延缓疾病的进程。当前28页，总共54页。免疫抑制剂免疫抑制剂在器官移植和治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等有着重要的临床应用价值。多球壳菌素，Myriocin当前29页，总共54页。FTY720FTY720可以大大延长皮肤移植的存活时间，对同种移植动物的免疫抑制作用比环孢素强30倍；对动物心脏、肾脏移植可明显延长存活时间；FTY720与环孢素联合应用有协同作用；

FTY720的作用机制与ISP-1相同，不抑制IL-2的产生，体外对人白细胞株生长无抑制作用。当前30页，总共54页。抗菌素―红霉素红霉素，Erythromycin1952年红霉素应用于临床以来，对多种病菌有效，如耐药的金葡菌、肺炎球菌、溶血链球菌、军团病菌、弯曲杆菌、肺炎支原体、衣原体感染和性病等有治疗作用；红霉素存在着水溶性差、血药浓度低、抗菌谱窄、服用剂量大、对胃肠道副作用大、对酸极不稳定等缺点。当前31页，总共54页。当前32页，总共54页。当前33页，总共54页。当前34页，总共54页。甾体药物当前35页，总共54页。计算机药物设计与结构修饰天然产物结构修饰的一般步骤：合成一系列化合物或类似物；进行生物活性测试，搞清构效关系，找出活性优于先导化合物的衍生物或类似物；进一步进行包括多个指标，如活性和毒性等的综合比较；从中挑选出候选化合物作为新药开发；研究工作量很大，存在一定的盲目性，风险大。当前36页，总共54页。

随着分子生物学的发展和人类基因研究的深入，搞清了一些药物靶标―酶、受体的三维结构，为进行合理药物开发提供的数据异常庞大；高性能计算机的发展，有可能对这些数据进行有效的存储、分类、检索和计算，使先导化合物的结构数据与作用靶标、酶、受体等之间的相互作用关系用数学模型来表示，再进一步设计改造先导化合物的结构，使其更好地作用于靶标的作用位点上，以期具有更好的活性。成功开发的例子：银杏内酯―运用比较分子力场分析方法，进行了三维定量构效关系分析；多奈派齐―进行构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得了一系列对AChE有较高活性的的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经进一步的药理和临床试验，选定多奈派齐进入临床研究，最终获准上市。当前37页，总共54页。为什么要对药物进行化学结构修饰?增强药物水溶性增强药物脂溶性提高药物组织选择性增强药物稳定性延长药物作用时间降低药物不良反应发挥药物配伍作用当前38页，总共54页。增强药物水溶性有些水溶性小的药物疗效差，水溶性大，疗效则好；将这些水溶性小的药物在其结构中引入极性基团，可增大药物的水溶性。例如：四环素微溶于水，常修饰成水溶性好的葡萄糖-1-磷酸盐；

氢化可的松水溶性差，在其C21

位引入带亲水性基团[-COCH2CH2COOHCOCH2N(CH3)2]的酯基，使成为水溶性极好的衍生物。

抗病毒阿昔洛韦(I)水溶性差，引入极性基团制得水溶性前药(IA)，可在兽药临床上作饮水剂。当前39页，总共54页。为什么要对药物进行化学结构修饰?增强药物水溶性增强药物脂溶性提高药物组织选择性增强药物稳定性延长药物作用时间降低药物不良反应发挥药物配伍作用当前40页，总共54页。增强药物脂溶性具有羧基的药物酸性强，因而在口服给药时对胃肠道刺激大，外用时对皮肤有刺激或不易透皮吸收。因羧基存在，增大了药物极性，为此，常对羧基药物修饰做成酯，在羧基上引入烷基或芳基生成一COOR类化合物。例如：布洛芬(Ⅱ)对胃肠道有刺激性，修饰成酯后(ⅡA)则可减少刺激性。当前41页，总共54页。为什么要对药物进行化学结构修饰?增强药物水溶性增强药物脂溶性提高药物组织选择性增强药物稳定性延长药物作用时间降低药物不良反应发挥药物配伍作用当前42页，总共54页。提高药物组织选择性药物的作用强度与血药浓度成正比。同样，药物的毒副作用也与血药浓度成正比。若药物对作用部位无选择性时，为了提高药效，在增加血药浓度的同时，势必增加毒副作用。如果对药物作适当的化学修饰，制成无活性前药。只有当它运转到作用部位时，在特异酶的作用下才释放出活性母体而发挥药效，而在其他组织中则不被酶解。这样便可提高药物的组织选择性，使药物在特定部位作用，从而达到既增强药效又降低毒性的目的。例如：肾脏中γ-谷氨酰转肽酶较丰富，能使氨基功能基的γ-谷氨酰衍生物酰胺键水解，利用这特点，可制备药物的γ-谷氨酰衍生物作为肾特异性前药。如磺胺甲基异恶唑(新诺明，SMZ)(IlI)，主要用于治疗各种细菌感染，将其制成N-酰基γ-谷氨酰衍生物(ⅢA)可使药物选择性地在肾脏释放原药，发挥抗菌活性，从而增加对泌尿系统的作用，提高了组织选择性。当前43页，总共54页。为什么要对药物进行化学结构修饰?增强药物水溶性增强药物脂溶性提高药物组织选择性增强药物稳定性延长药物作用时间降低药物不良反应发挥药物配伍作用当前44页，总共54页。增强药物稳定性某些药物结构中存在易氧化或易还原基团，在贮存过程中易失效。将这些基团酰化或成盐，使易分解破坏部位潜伏化，达到增强化学稳定性的目的。例如：维生素C具烯二醇结构，还原性强，若制成甲酸酯衍生物，稳定性好，进入体内可释放出原药维生素C。又如：有些药物在强酸条件下易分解失效，口服给药时，易被胃酸破坏。如羧苄青霉素(Ⅳ)不耐酸，口服效果差，若制成前药茚满酯(ⅣA)，即能耐酸，可口服。当前45页，总共54页。为什么要对药物进行化学结构修饰?增强药物水溶性增强药物脂溶性提高药物组织选择性增强药物稳定性延长药物作用时间降低药物不良反应发挥药物配伍作用当前46页，总共54页。延长药物作用时间作用时间短的药物，若制成大分子盐，一般可达到延效目的。且这种大分子盐对淋巴系统亲和力高，浓度较其他组织大，有利治疗。例如：红霉素需6小时给药一次，制成乳糖酸红霉素(高力米先)后，作用时间延长8—12小时一次。其他一些抗生素如新霉索、链霉素等可制成磷酸化多聚糖．亦可延效。当前47页，总共54页。为什么要对药物进行化学结构修饰?增强药物水溶性增强药物脂溶性提高药物组织选择性增强药物稳定性延长药物作用时间降低药物不良反应发挥药物配伍作用当前48页，总共54页。降低药物不良反应有些药物在注射部位引起疼痛，对治疗造成困难。原因通常是药物溶解度小，在注射部位沉积，另外注射液pH值过高或过低，不仅导致疼痛，还能影响血药浓度。据此所作的药物化学修饰，增加药物的水溶性或改变pH值。例如：氯沽霉索(克林霉素，氯林可霉素)盐水溶性小，易在注射部位沉积；而修饰成2-磷酸酯二钠盐，后者溶解度增大近50倍．肌注无疼痛。有些药物苦味很强，适口性差。用制剂的方法难以改变其味觉，对有羟基的药物修饰成脂肪酸酯。如氯霉素味极苦，经化学修饰，分子中3-羟基与棕榈酸成酯后，苦味消失，成为无味氯霉素；红霉素修饰成丙酸或2-酰氧甲基苯甲酸酯都可成为无味红霉素。对于碱性药物，可以用引入酰基的方式消除苦味。例磺胺甲基异恶唑(SMZ)可在N位引入2-酰基而消除苦味，它在肠道中转化为原药而作用持久。当前49页，总共54页。为什么要对药物进行化学结构修饰?增强药物水溶性增强药物脂溶性提高药物组织选择性增强药物稳定性延长药物作用时间降低药物不良反应发挥药物配伍作用当前50页，总共54页。发挥药物配伍作用两种适当的药物合并使用时，会产生协同作用。例如：β-内酰胺酶抑制剂与青霉素类或头孢类抗生素合并用药时，抗菌活性常有较大的提高，因为酶抑制剂虽然本身无抗菌活性，但可使抗生素对β-内酰胺酶稳定，从而提高了β-内酰胺类抗生素的有效浓度。利用这原理，将抗生素氨苄青霉素与β-内酰胺酶抑制剂青霉烷砜(舒巴坦钠，sulbactam)通过亚甲基共价结合，形成分子化合物，其进人体内迅速分解为氨苄青霉和青霉烷砜，产生配伍作用。又例：β-内酰胺类抗生素作用机制是干扰细菌细胞壁合成；而喹诺酮类抗菌药的作用机制是阻止细菌DNA的复制，它们分别作用于细菌不同部位，两者合并用药，必然产生协同作用。据此设想，可设计将某喹诺酮类药与头孢噻肟形成酯，在体内，该酯分解成为两类不同作用机制的抗生素而发挥抗菌活性。当前51页，总共54页。结构修饰常用的方法化学法微生物法酶法反应条件比较温和无需保护和脱保护，化学、立体和区域选择性高能够完成一些化学手段难以进行的反应不存在像微生物法产物分离比较困难的问题结构修饰已经涉及羟基化、环氧化、脱氢、氧化等氧化