中山医科大学类风湿关节炎

类风湿关节炎中山医科大学附属第一医院(yīyuàn)内科风湿免疫专科梁柳琴第一页，共五十八页。

类风湿关节炎（RA）是自身免疫介导的，以侵犯关节滑膜为主要特征的，慢性、炎症性、系统性结缔组织病。可发生于任何年龄，而以25～50岁的青壮年多见，女性发病率高于男性2～3倍。 类风湿关节炎主要累及周围关节，表现为对称性多关节损害，后期(hòuqī)出现关节软骨、骨质破坏，关节畸形和功能障碍，乃至残废。第二页，共五十八页。病因与发病机理（病因未明，认为(rènwéi)与下列因素有关）：1.遗传易感性：与HLA－DR4相关。HLA－DR4分子β链的第三高变区氨基酸的排列有关，不同排列还可能影响RA的严重性和预后。2.感染因素：细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类风湿关节炎。EB病毒的VCA抗原与免疫球蛋白Fc段有交叉反应性，可能与类风湿关节炎的发病有关。另外，在类风湿关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒的GAG蛋白。3.内分泌因素：类风湿关节炎在女性发病率高于男性，妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种(ɡèzhǒnɡ)性激素对其病情有影响。另外，有研究显示类风湿关节炎的下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的功能低下，应激反应性迟钝。4.免疫学异常。第三页，共五十八页。临床表现 起病方式：多数病人（60-70%）为隐匿起病；少数（8-15%）以急性的方式起病，还有部分(bùfen)（15-20%）介入两者之间，称为中间型。第四页，共五十八页。关节(guānjié)表现：滑膜炎→疼痛压痛→肿胀→畸形→功能障碍RA的靶关节--RA主要侵及周围小关节和大关节，以近端指间关节、掌指关节和腕关节最常见(chánɡjiàn)，几乎所有RA病人均或迟或早会累及这三组关节中的至少一组，我们将这三组关节称为RA的靶关节。其它依次为足、肘、肩、踝、膝、颈、颞颌及髋关节等。呈对称性多关节炎。急性发作期，呈现程度不一的红、肿、热、痛和功能障碍。关节炎迁延不愈或反复发作，可形成关节畸形，如鹅颈畸形、尺侧偏斜、钮扣花畸形等。第五页，共五十八页。RA第六页，共五十八页。第七页，共五十八页。第八页，共五十八页。第九页，共五十八页。第十页，共五十八页。第十一页，，共五十八八页。第十二页，，共五十八八页。滑膜炎：*滑膜炎炎是类风湿湿关节炎的的病理特征征，滑膜炎炎的滑膜肿肿胀和滑膜膜腔积液使使受累的关关节表现为为肿胀和疼疼痛(téngtòng)。*许多关关节炎可出出现滑膜炎炎：强直性性脊柱炎等等血清阴性性脊柱关节节病、血清清阴性滑膜膜炎、骨关关节炎等。。第十三页，，共五十八八页。RA的关节节表现(biǎoxiàn)有几个具有有鉴别诊断断意义的特特点：①晨僵：RA的关节节炎常常表表现为夜间间疼痛加重重(jiāzhòng)和晨僵现象象，活动后后症状减轻轻，这是与与骨关节炎炎鉴别的要要点之一；；②远端指间间关节：RA甚几乎乎不直接累累及远端指指间关节，，远端指间间关节的变变形多是由由于腱索牵牵拉所致，，而常累及及远端指间间关节的疾疾病是骨关关节炎和银银屑病关节节炎；③中轴关节节：RA甚甚少以累及及胸椎、腰腰椎和骶髂髂关节为主主者。第十四页，，共五十八八页。第十五页，，共五十八八页。第十六页，，共五十八八页。第十七页，，共五十八八页。第十八页，，共五十八八页。第十九页，，共五十八八页。第二十页，，共五十八八页。关节(guānjié)外表现：关节外表现现为RA病病情严重或或病变活动动的征象，，有时非常常(fēicháng)突出，或单单独出现或或在关节炎炎之前后出出现。(1)类类风湿结节节：15%-25%RA病人有有类风湿结结节，分为为浅表结节节和深部结结节两种类类型。前者者易发生于于关节隆突突部及经常常受压处(肘部、关关节鹰嘴突突、骶部)，大小自自数毫米到到数厘米，，一个或数数个不等，，一般不引引起疼痛，，多发生在在RA晚期期和有严重重的全身症症状的患者者第二十一页页，共五十十八页。(2)类类风湿血管管炎：病理上为坏坏死性血管管炎，累及及皮肤者临临床表现为为掌红斑，，皮肤的血栓性性紫癜及溃疡疡形成，指端坏死或溃溃疡，肢端坏疽(huàijū)，雷诺现象等。。深部血管炎可可累及各个系系统。需注意与红斑斑狼疮、系统统性硬化症（（硬皮病）、、混合性结缔缔组织病等鉴鉴别。第二十二页，，共五十八页页。（3）胸膜(xiōngmó)和肺：①胸腔积液：：5%RA病病人有胸积积液，为渗出出液，富含蛋蛋白，糖含量量极低(通常常<1.66mmol/L或30mg/dl)。IgMRF(+)；②肺内类风湿湿结节：结节节多位于肺外外周、结节大大小不一，可可呈多发性，，也可为单一一的。少数结结节可出现坏坏死，形成空空洞。需注意意与肺癌鉴别别。③间质性肺疾疾病：可伴有有间质性肺炎炎和慢性肺间间质纤维化，，合并干燥综综合征者更常常见。表现为为活动后气促促，逐渐加重重，在呼吸道道感染时可突突然加重，出出现呼吸困难难，X线照片片示早期(zǎoqīī)双侧肺底斑片片肺泡浸润，，续后出现网网状或网状结结节状阴影。。肺功能检查查显示CO弥弥散功能障碍碍。第二十三页，，共五十八页页。(4)心脏脏(xīnzààng)：少数RA病情情活动期出现现类风湿心包包炎，心包液液为渗出液（（也可为血性性）。心包积积液的常规、、生化和免疫疫学检查与胸胸积液相似。。类风湿心包包炎对激素多多有较好的疗疗效。心肌传导系统统(xìtǒng)、心内膜(主主动脉瓣、二二尖瓣)也可可受损、冠状状动脉及栓通通可引起心肌肌梗塞。第二十四页，，共五十八页页。(5)肾：：（RA发生(fāshēēng)肾脏病变可分分为3大类））①原发性：包包括(bāokuò)多种肾小球肾肾炎和小管间间质性肾炎(系膜性肾小小球肾炎最为为常见，占RA肾损害总总数的25%~50%)。②肾脏淀粉粉样变；③继发性：：药物治疗后后引起的，青青霉胺、金制制剂可引起膜膜性肾小球肾肾炎，非甾体体抗炎药(NSAIDs)引起肾损损害有：(a)急性间质质性肾炎；(b)微小病病变型肾病；；(c)急性性肾小管坏死死；(d)肾肾乳头坏死；；(e)坏死死性肾血管炎炎，继发于药药物者，停药药后常使肾损损害症状缓解解。第二十五页，，共五十八页页。(6)其它它(qítā)：①贫血：是RA关节外最最常见的症状状，其发病率率约为16%-65%。。典型的RA贫血属慢性性疾病性贫血血。一般为轻轻度至中度的的正细胞性、、正色素性贫贫血，贫血程程度常与RA的活动与否否有关。缺铁铁性贫血约占占RA贫血的的25%。②消化性溃疡疡：比较多见见，可能与长长期应用NSAIDs有有关。36%RA病人人(bìngrén)有溃疡病。以以胃溃疡居多多，常发生于于胃窦部，如如发于60岁岁以上的老年年病人(bìngrén)。也可发生胰胰腺炎、急性性胆囊炎、缺缺血性肠炎、、肠梗塞。肝肝功能也可有有轻度或中度度异常。③合并有肌肉肉损害比较多多见，5%RA患者合合并多发性肌肌炎。甚至出出现肌肉无力力和肌萎缩。。第二十六页，，共五十八页页。实验室与器械械(qìxièè)检查1.类风湿因因子（RF））：（IgM-RF、、IgG-RF、IgA-RF）乳胶凝集试验验：目前临床床上常用的乳乳胶凝集试验验只显示IgM-RF，，滴度≥1∶∶20有临床床意义，滴度度与诊断的特特异性和疾病病的严重性有有正相关关系系。RF（乳胶凝凝集试验）在在类风湿关节节炎的阳性率率70%，所所以临床上RF阴性不能能排除RA；；而RF阳性性也不一定是是类风湿关节节炎，因为约约5%的正常常人可出现低低滴度的RF阳性，尤其其是老年人，，其它的风湿湿病也常出现现RF阳性，，如系统性红红斑狼疮、干干燥综合征、、系统性硬化化症、混合性性结缔组织病病等。在判断类风湿湿关节炎疗效效时，RF滴滴度下降超过过两个倍数(bèishù)级，是治疗有有效的指标之之一。第二十七页，，共五十八页页。酶联免疫吸附附试验和放射射免疫试验：：可分别检测IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF。。RA病人若RF阴性，病病情往往(wǎngwǎng)较轻；高滴度IgM-RF常提提示病情较重重；IgG-RF常与系统损损害和类风湿湿血管炎有关关；IgA-RF则与关节炎炎症的严重程程度以及骨质质破坏有较强强的相关性。。第二十八页，，共五十八页页。2．炎症指标标：血沉、C－反应蛋白白3．滑液检查查：草黄色，，粘性降低，，白细胞增高高（2000～7500/mm3左右）），以以中性性(zhōngxìng)粒细胞胞为主主，纤纤维蛋蛋白原原含量量增高高，乳乳酸脱脱氢酶酶增高高，葡葡萄糖糖降低低（低低于血血糖的的50%）），免免疫球球蛋白白增高高，补补体低低下（（低于于血中中补体体的30%）。。第二十十九页页，共共五十十八页页。4．X线检检查：：Ⅰ期：：关节节(guānjié)周围软软组织织肿胀胀，关关节(guānjié)端骨质质疏松松；Ⅱ期：：关节节面软软骨破破坏、、关节节间隙隙变窄窄及模模糊；；Ⅲ期期：：关关节节面面骨骨质质侵侵蚀蚀性性破破坏坏（（凿凿骨骨样样损损害害））；；Ⅳ期期：：关关节节面面融融合合，，纤纤维维性性或或骨骨性性强强直直，，关关节节畸畸形形或或错错位位，，可可伴伴病病理理性性骨骨折折。。第三三十十页页，，共共五五十十八八页页。。第三三十十一一页页，，共共五五十十八八页页。。在诊诊断断RA时时，，需需了了解解(liǎǎojiěě)下列列几几点点：：(1)上上述述分分类类标标准准中中的的症症状状和和体体征征必必须须持持续续6周周以以上上。。(2)对对称称性性、、多多发发性性关关节节损损害害，，有有其其特特指指的的关关节节界界定定：：近近端端指指间间、、掌掌指指、、腕腕、、肘肘、、膝膝和和趾趾足足关关节节。。(3)晨晨僵并非非RA特特有。(4)不不能单凭凭类风湿湿因子(yīnzǐ)（RF））阳性来来诊断和和鉴别诊诊断RA。(5)测测定RF必须定定量或半半定量，，第三十二二页，共共五十八八页。RA活动动性指标标(zhǐǐbiāāo)：（1）3个以上上关节触触痛(chùtònɡ)；（2）3个以以上关节肿胀胀；（3）晨僵≥≥45分钟；；（4）关节压压痛指数≥20；（5）ESR≥20mm/h（6）CRP≥20mg/L上述6项中符符合3项以上上为活动期第三十三页，，共五十八页页。第三十四页，，共五十八页页。第三十五页，，共五十八页页。治疗(zhìliáo)目标：由于本病的发发病(fābììng)机制未明，故故尚无根治的的方法。当今今治疗的目标标着重在下列列四点：①缓解或减减轻症状，特特别是解除关关节的疼痛；；②控制或延延缓病情的发发展，防止骨骨关节的破坏坏；③保持关节节的正常活动动功能；④维持正常常生活和劳动动能力，提高高患者的生活活质量。其中第2点是是治疗的关键键，若能控制制病情的发展展，其他三方方面都会有相相应的改善。。第三十六页，，共五十八页页。类风湿关节炎炎的内科(nèikēē)治疗*70年代代以前，用药药混乱，无章章可循；*70年代代后期形成了了金字塔治疗疗模式；*80年代代金字塔被认认为是最合理理的治疗方案案；*1989年金字塔治治疗模式受到到抨击；*90年代代，应该早期期(zǎoqīī)联合使用慢作作用药和免疫疫抑制剂，已已逐渐成为全全球风湿病学学家的共识。。第三十七页，，共五十八页页。非甾体抗炎药药(NSAID)*主要是通通过消炎镇痛痛，解除关节节疼痛症状；；*但不能控控制病情的进进展和关节的的破坏，不影影响患者的免免疫学指标；；*本类药药仅具有(jùyǒǒu)短期减轻症症状的作用用，因此主主张加用慢慢作用药或或免疫抑制制剂。本类药物的的使用原则则：①应根据治治疗目的而而选择用量量，小量只只发挥止痛痛作用，大大量才发挥挥抗炎作用用。②应根据病病情个体化化地选用药药物。③不应联合合并用两种种以上NSAID。。④应使用2-4周才才能对药效效作出评价价。第三十八页页，共五十十八页。环氧化酶存存在(cúnzài)两个异构体体COX－1为构建型型，主要合合成生理需需要的前列列腺素，维维护自身平平衡，如保保护胃粘膜膜，维持肾肾灌流；COX－－2属属诱诱导导型型，，主主要要存存在在于于炎炎症症部部位位，，促促进进炎炎症症介介质质(jièèzhìì)前列列腺腺素素的的合合成成。。选用用对对COX－－1作作用用较较小小的的药药物物可可减减轻轻胃胃肠肠道道反反应应和和肾肾损损害害。。第三三十十九九页页，，共共五五十十八八页页。。花生生(huāāshēēnɡɡ)四烯烯酸酸环氧氧化化酶酶前列列腺腺素素炎症症(yáánzhèèng)、疼疼痛痛维护护(wééihùù)肾及及血小小板板功功能能保护胃、十二指肠粘膜抗炎炎镇痛痛胃肠肠毒毒性性肾毒毒性性{作用用机机制制：：传传统统的的NSAIDX第四四十十页页，，共共五五十十八八页页。。花生生(huāāshēēnɡɡ)四烯烯酸酸COX-1(基基础础性性)COX-2(诱诱导导性性)胃肠肠道道肾血小小板板发炎炎部部位位巨噬噬细细胞胞滑膜膜细细胞胞内皮皮细细胞胞(--)NSAID非甾甾体体抗抗炎炎药药前列列腺腺素素前列列腺腺素素环氧氧化化酶酶（（COX））有有两两种种异异构构酶酶COX-1和和COX-2糖皮皮质质激激素素(封封闭闭(fēēngbìì)mRNA的的表表达达)(--)COX-2特异异性性抑抑制制剂剂X第四四十十一一页页，，共共五五十十八八页页。。COX-1抑抑制制剂剂：：阿阿斯斯匹匹林林、、消消炎炎痛痛、、炎炎痛痛喜喜康康等等以以抑抑制制COX-1为为主主；；非选选择择性性COX抑抑制制剂剂：：双双氯氯芬芬酸酸，，布布洛洛芬芬等等对对COX-1和和COX-2的的作作用用相相近近；；选择择性性COX-2抑抑制制剂剂：：近近年年上上市市(shààngshìì)的萘萘丁丁美美酮酮、、美美洛洛昔昔康康、、尼尼美美舒舒利利等等对对COX-2作作用用比比较较强强；；特异异性性COX-2抑抑制制剂剂：：西尔尔公公司司的的Celecoxib（（1998.12））默沙沙东东公公司司的的Vioxx（（1999.6））第四四十十二二页页，，共共五五十十八八页页。。类固固醇醇激激素素(jīīsùù)具有有较较强强的的抗抗炎炎作作用用，，只只要要正正确确使使用用，，不不但但可可避避免免副副反反应应，，而而且且是是治治疗疗RA良良药药。。进展展侵侵蚀蚀型型RA治治疗疗初初期期可可以以用用小小剂剂量量中中效效激激素素。。泼泼尼尼松松，，10mg，，每每日日1次次，，上上午午8时时顿顿服服。。激素素必必须须与与免免疫疫抑抑制制剂剂或或慢慢作作用用药药联联合合(liáánhéé)使用用，，作作为为过过度度性性用用药药。。第四四十十三三页页，，共共五五十十八八页页。。不合理使用(shǐyòòng)激素长期大剂量激激素，副作用用超过病变本本身。全身性使用长长效或超长效效激素，易导导致下丘脑－－垂体－肾上上腺皮质轴的的过度(guòdùù)抑制，使日后后减药停药困困难。不合理使用激激素包括：长长时期使用中中等以上剂量量泼尼松，长长时期使用地地塞米松，反反复肌肉注射射泰必治（地地塞米松+保保太松）、康康宁克通A、、得宝松、利利美达松等。。第四十四页，，共五十八页页。甲氨喋呤推荐治疗剂量量每周7.5-15mg；已被认同为治治疗RA的一一线药；采用联合化疗疗者，常以MTX为基础础；治疗初期注意意胃肠道反应应、粘膜糜烂烂(mílàn)；长期用药注意意检测肝功能能；少见的副作用用：MTX肺肺炎、神经系系统抑制、白白细胞下降、、巨幼细胞性性贫血、感染染等，补充叶酸可减减少副作用。。第四十五页，，共五十八页页。柳氮磺胺(huánɡɡàn)吡啶剂量每日2-4g，肝脏脏慢乙酰化者者只需小剂量量，否则会出出现明显胃肠肠道反应。其它常见副作作用包括头晕晕、全身不适适等；少见的副作用用主要是特异异性的超敏反反应，且以后后忌用；少数男性(nánxììng)出现暂时不育育症，停药可可恢复。近十年，在治治疗RA的慢慢作用药中，，SASP逐逐渐增多，而而金制剂和青青霉胺逐渐减减少。第四十六页，，共五十八页页。抗疟药包括氯喹和羟羟氯喹推荐(tuījiàn)剂量：每日氯氯喹250mg每日羟氯喹200-400mg，起效后逐渐减减至维持剂量量：氯喹250mg或羟羟氯喹200mg，每周周2-3次。。服药前和服药药期间需每3-6个月作作一次眼科检检查，若发现现视野改变，，必须停药。。第四十七页，，共五十八页页。火把(huǒbǎǎ)花根片与雷公公藤多甙具有抗炎和免免疫抑制作用用，对关节炎炎具有显著的的疗效(liáoxiào)。疗效仅次于MTX，比其其它慢作用药药强。但也具有性腺腺抑制的副作作用，其它副作用包包括胃肠道反反应、肝功能能损害、白细细胞下降等。。火把花根片，，每次4-5片，每日3次；雷公藤多甙，，每日30-60mg，，分3次口服服。第四十八页，，共五十八页页。环孢霉素A剂量每日3-5mg/kg，分2次次口服。治疗RA的二二线免疫抑制制剂或与MTX联合用药药。注意肝、肾功功能及高血压压、高尿酸血血症、高血钾钾等。检测血药浓度度，双手震颤颤提示需要减减药。长期用药可出出现毛发增多多、色素沉着着(chénzhuó)、容貌改变等等。第四十九页，，共五十八页页。治疗(zhìliáo)方案RA是异质性性疾病，治疗疗必须高度个个体化。良性自限型只只需用NSAIDS和（（或）羟氯喹喹，活动期可可加用MTX；进展侵蚀型则则需要MTX、小剂量激激素和其它(qítā)SAARDs联合化疗；；病情缓解后，，根据病人的的耐受性，选选用1-2种种SAARDs，小剂量量长期维持，，使疾病长期期处于缓解或或低活动状态态。第五十页，共共五十八页。。联合(liánhéé)化疗MTX+火火把花花根片片或雷雷公藤藤多甙甙根据(gēēnjù)我们的的经验验，这这组联联合用用药具具有较较好的的疗效效和较较少的的副作作用，，是我我们科科常用用的治治疗RA的的方案案。第五十一页页，共五十十八页。MTX+环环孢素A（（CsA））MTX与CsA联合合治疗顽固固的进展侵侵蚀(qīnshí)型RA或类类风湿血管管炎疗效近近年得到肯肯定。（NEnglJMed,1995,333:137-41)但价格昂贵贵限制了其其临床应用用。单独使用CsA，虽虽近期疗效效甚佳，但但停药后几几乎全部出出现病情迅迅速反跳，，就单个药而而言，CsA疗效不不及MTX，而副反反应比MTX多见和和严重，且且价格比MTX高得得多，所以以单独使用用CsA治治疗RA并并不可取。。第五十二页页，共五十十八页。MTX+柳柳氮磺胺(huánɡàn)吡啶MTX与SASP联联合治疗RA普遍受受到肯定；；MTX+SASP近近期疗效比比MTX+CsA略略低，但副副反应少见见(shǎojiààn)，远期耐受受性好，且且价格低