治疗中枢神经系统退行性疾病药

关于治疗中枢神经系统退行性疾病药第一页，共三十九页，编辑于2023年，星期二中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。

第二页，共三十九页，编辑于2023年，星期二主要疾病：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）第三页，共三十九页，编辑于2023年，星期二第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。第四页，共三十九页，编辑于2023年，星期二DAAch正常人DAAch帕金森病人发病机制第五页，共三十九页，编辑于2023年，星期二

帕金森病的治疗方法：重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。第六页，共三十九页，编辑于2023年，星期二抗帕金森病药物分类拟多巴胺类药物多巴胺前体药：左旋多巴左旋多巴增效药：卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、硝替卡朋等多巴胺受体激动药：溴隐亭、培高利特等促多巴胺释放药：金刚烷胺抗胆碱药：苯海索、苯扎托品第七页，共三十九页，编辑于2023年，星期二

L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。

(一)多巴胺前体药左旋多巴（levodopa，L-dopa）第八页，共三十九页，编辑于2023年，星期二体内过程口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h。吸收后，大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺。DA进入中枢神经系统的不到用量的1%。可引起外周不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可提高疗效，减少不良反应。第九页，共三十九页，编辑于2023年，星期二（二）外周脱羧酶抑制剂卡比多巴（carbidopa）和苄丝肼（benserazide）是外周脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，它们抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循环中的左旋多巴的量增加5-10倍，促使多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。第十页，共三十九页，编辑于2023年，星期二与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可降低对心血管系统的不良反应。第十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期二Dopa脱羧酶抑制剂↓抑制L-dopa在外周的脱羧↓血L-dopa↑↓脑组织L-dopa↑↓脑组织DA↑特点：单用无效，与L-Dopa合用疗效↑卡比多巴与L-dopa1:10混合称心宁美苄丝肼与左旋多巴1:4混合为美多巴。第十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期二DA神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的DA，必须与DA受体结合才能发挥生理作用。DA受体可分为D1和D2两个家族，D1家族受体包括D1和D52个亚型，主要位于突触后；D2受体家族包括D2、D3和D43个亚型，分别位于突触前和突触后。多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。

(三)多巴胺受体激动剂

第十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期二第十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期二化学名为4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺D2受体激动剂。用于治疗PD。它作用于纹状体内突触后受体，补偿DA的不足，提高交感神经紧张性。动物实验表明本品对DA有直接的中枢性激动活性，作用强度中等，但持续时间较短。盐酸罗匹尼罗第十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期二第十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期二化学名:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物;普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性地作用于多巴胺D2受体，可以单独使用治疗早期PD，也可与DA合用治疗晚期症状盐酸普拉克索（PramipexoleDihydrochloride）第十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期二（四）其它酶抑制剂是选择性极高的MAO-B抑制剂，可选择性抑制中枢的MAO-B型，抑制纹状体中的DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA，从而加强L-dopa的疗效。降低后者用量，减少外周副反应，并能消除长期使用左旋多巴出现的“开-关反应”。又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。第十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期二第十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期二（五）谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，通过拮抗海马和大脑皮层中较多的兴奋性氨基酸受体——NMDA受体，防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用。美金刚（Memantine）和利鲁唑（Riluzole）为谷氨酸受体拮抗剂。第二十页，共三十九页，编辑于2023年，星期二第二节抗阿尔茨海默病药物

Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs第二十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期二一、抑制Aβ形成和沉积的药物(DrugsofInhibitingAβformationandDeposition)第二十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期二β-淀粉样蛋白级联学说第二十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期二第二十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期二二、胆碱能系统改善药物(DrugsofImprovingCholinergicSystem)

第二十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期二胆碱能缺失学说乙酰胆碱是中枢胆碱能系统中重要的神经递质之一。乙酰胆碱存于轴突囊泡，它先被转乙酰辅酶合成，后又被乙酰胆碱脂酶(AChE)分解。研究表明90%AD患者在神经冲动传输过程中缺乏ACh。

第二十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期二第二十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期二PAStheoxyanionhole

anionicbindingsite

CAStheacyl-bindinglocus

第二十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期二1.乙酰胆碱前体药物卵磷脂和胆碱，疗效差，很少应用第二十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期二2.乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)第三十页，共三十九页，编辑于2023年，星期二盐酸多奈哌齐（DonepezilHydrochloride）

第三十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期二化学名：2-[（1-苄基哌啶基-4-基）甲基]-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮盐酸盐盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为高选择性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用比外周的丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1000倍，半衰期为70-80h。

盐酸多奈哌齐（DonepezilHydrochloride）第三十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期二第三十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期二化学名：（S）-N-乙基-N-甲基-3[1-（二甲胺基）乙基]氨基甲酸苯酯；[（S）N-ethyl-N-methylcarbamic

acid，3-[1-（dimethylamino）ethyl]phenylester]。本品不仅抑制脑内的乙酰胆碱酯酶活性，并且对脑内丁酰胆碱酯酶也显出高的抑制活性，而对纹状体和心脏中的丁酰胆碱酯酶抑制力很小。对轻、中度早老性痴呆症患者耐受性较好。

利凡斯的明(Rivastigmine)第三十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期二3乙酰胆碱M1受体激动药(AchM1ReceptorAgonists)

尽管AD患者突触前膜胆碱酯酶活性降低，但是突触后膜上毒蕈碱受体（M受体）大部分完好，因此用毒蕈碱受体激动剂直接刺激突触后毒蕈碱受体，可能绕过胆碱能系统受损的突触前部分，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。

第三十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期二第三十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期二三、NMDA受体拮抗剂(NMDAReceptorAntagonists)

在生理情况下，N-甲基-D-天冬氨酸受体在涉及学习和记忆的各种形式的突触可塑性方面起重要作用，在病理情况下，NMDA被明显激活而产生兴奋性毒性。但是完全阻断NMDA受体也损害正常突触传递。第三十七页，共三十九