慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展

关于慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展第一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一主要内容慢性丙肝抗病毒治疗的现状慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望第二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一慢性丙肝是可以临床治愈的疾病主要目标=

“治愈”无病毒1无症状阻止疾病进展

（坏死/纤维化）次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.第三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一治疗对象只要确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCVRNA阳性也应治疗（需用PEG-IFN）《中国丙肝防治指南》第四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一目前临床治疗丙肝的药物干扰素普通干扰素（IFN）聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素α-2b(12KD)聚乙二醇化干扰素α-2a(40KD)利巴韦林第五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一联合治疗优于单药治疗PEG-IFNα优于普通IFNα利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFNα或

IFNα治疗

药物选择PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案《中国丙肝防治指南》第六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一各种治疗应答的定义RVR（快速病毒学应答，4周）、EVR（早期病毒学应答，12周）、治疗结束时病毒学应答（EOT）在治疗结束时检测不出

HCVRNA持续性病毒学应答（SVR）在治疗结束随访24周结束时仍旧检测不出HCVRNA

反跳在治疗期间检测不出

HCVRNA，但是后来又检测出

HCVRNA复发在治疗结束时HCVRNA

阴性，但是在随访期HCVRNA

阳性生化应答血清ALT恢复正常组织学应答随访期结束时组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.第七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一IFN

24周8%-12%PEGIFN

48周39%-42%IFN

48周15%-22%IFN/RBV

48周41%-44%PEGIFN

/RBV

888原则72%

PEGIFN

+

RBV61%-66%PEG干扰素联合利巴韦林是目前的标准治疗方案丙肝临床研究进展第八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一基因1型患者需要治疗48周29%41%0204060SVR(%)8042%52%10024-LD24-SD48-LD48-SDn=101118250271HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346LD=利巴韦林800mg/天;SD=利巴韦林1000–1200mg/天派罗欣180g+利巴韦林1000–1200mg/天治疗48周是最优化的方案第九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一基因2/3型患者需要治疗24周84%79%81%80%n=9614499153HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:34624-LD24-SD48-LD48-SD0204060SVR(%)80100LD=利巴韦林800mg/天;SD=利巴韦林1000–1200mg/天基因2/3型患者只要24周疗程，800mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效第十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一86%(n=390)

75%(n=184)SVR“完全剂量”(n=245)65%(n=253)所有患者14%(n=63)3%(n=3)

独特的治疗12周时疗效预测所有患者*(n=453)

阴性预测值=97%*PCR检测HCVRNA阴性或下降大等于2log早期病毒学应答*（EVR）Friedetal.NEJM,2002,347:975-982YesNo第十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一治疗12周时的预测结论12周时的早期病毒学应答科研预测SVR如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预期的SVR>75%基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治疗或新的方案第十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗24周HCV基因2/3型治疗48周或RGT停药或对治疗重新评估HCVRNA转阴或下降2log下降<2log第12周定量HCVRNA检测聚乙二醇干扰素+利巴韦林1000–1200mg/天HCV基因1型定量HCVRNA检测各国指南推荐标准疗程方案HCV基因型第十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一利巴韦林——

不可缺少的关键用药第十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一派罗欣®联合治疗方案—

利巴韦林有效预防复发，提高SVR率56%29%FriedM,etal.NEJM2002;347:975患者比例(%)0102030405060708090100

n=224453224453132313SVR复发派罗欣®

180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣®

180g/周51%19%所有患者治疗48周69%59%EOTEOT：疗程结束时HCVRNA为阴性第十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一利巴韦林累积暴露剂量和SVR率—

完成治疗的基因1型患者0102030405060708090>97%

>80-97%>60-80%0-60%总体n=427EOT率SVR率复发率ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007利巴韦林累积暴露剂量P=0.0006第十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一慢性丙型肝炎抗病毒治疗

——利巴韦林临床用药关键起始足量争取保量全程使用小幅度减量第十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一主要内容慢性丙肝抗病毒治疗的现状慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望第十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一RGT个体化治疗策略RGT-ResponseGuideTherapy

应答指导的治疗

----对已经开始干扰素抗病毒治疗的患者进行评价和管理第十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一患者的个体差异需要个体化的治疗方案FerenciP.SeminLiverDis.2004;24:25-31.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.病毒因素：基因型病毒载量

治疗因素：药物类型患者依从性不良反应处理宿主因素：应答情况应答快慢应答程度身体状况肥胖肝硬化合并症其他…第二十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴

(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10非EVR治疗12周时，HCVRNA下降<2log10

值*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答第二十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一

治疗过程中病毒学应答情况

证实了个体差异存在时间(周)病毒载量4812RVRRVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答pEVR=部分早期病毒学应答HCVRNA阴性

(<50IU/mL)CEVRHCVRNA下降值(IU/mL)>2log10PEVR无应答24第二十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一Shiffmanetal,AASLD20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%RVR患者cEVR患者缓慢病毒应答患者无EVR应答患者复发SVRHCV-RNA转阴越慢,SVR率越低，复发率越高个体差异直接影响治疗效果第二十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一RGT个体化治疗策略的意义是……∵SVR是我们追求的治疗目标∵早期应答模式可以预测SVR∵固定疗程是导致复发的原因之一根据不同应答模式采用不同的疗程/不同的剂量以达到更高SVR率第二十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一HCV

RNA病毒基因型

治疗应答的病毒预测因素基线治疗节点 快速病毒学应答RVR完全早期病毒学应答cEVR部分早期病毒学应答pEVR

其它：第2周第4周第24周第二十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一RGT个体化策略——

基因1型第二十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一基因1型——

12周HCVRNA转阴的意义MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100第二十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一基因1型——

12周HCVRNA转阴的意义12周内HCVRNA转阴(RVR和cEVR)是获得SVR可靠的预测因子

MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100第二十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一

1、选择合适药物2、保证用药剂量3、维持足够疗程怎样使更多的患者获得RVR/CEVR？RGT个体化策略管理:基因1型第二十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一RGT个体化策略管理——基因1型

pEVR/延迟应答患者12周HCVRNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降

(128/569)22%pEVR无RVR，12周时HCVRNA下降>2.0log，但仍为(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

SVR率第三十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一如何提高基因1型pEVR患者的SVR率复发率升高导致SVR率降低应对策略—延长疗程第三十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一将基因1型pEVR患者的疗程延长至72周12487240Ferencietal.基因1/4型利巴韦林1000/1200mg48周72周48周72周48周72周RVRRVR无应答周Bergetal.仅有基因1型利巴韦林800mgTeraVic-4所有基因型利巴韦林800mg随机分组1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390第三十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一3125pEVR=未达到EVR，在治疗12周时，HCVRNA下降>2log10，但HCVRNA水平>50IU/mL25164646SVR(%)16%44%0102030405060708090100TeraVic-4利巴韦林800mg/天33%46%Bergetal利巴韦林800mg/天52%69%Ferencietal利巴韦林1000/1200mg/天48周72周1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390结果基因1型pEVR患者延长疗程提高SVR率第三十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一*包括少量基因4型患者(<10%)48周32%18%Ferencietal.*

RBV1000/1200mg/天复发率

(%)010203040506070809010072周

n=17015410199856229%21%Bergetal.

RBV800mg/天48%26%TeraVic-4

RBV800mg/天基因1型pEVR患者延长疗程

能明显降低复发率1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390第三十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一RGT个体化策略管理——基因1型

无应答患者1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.

(90/569)16%(240/569)42%(128/569)22%(111/569)20%RVR4周时HCVRNA(—)12周时HCVRNA下降<2.0logpEVR无RVR，12周时HCVRNA下降>2.0log，但仍为(+)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)SVR率(%)501020304050607012周下降<2.0logRVR806827pEVRcEVR8790100无应答患者常规治疗方案很难获得SVR，需要接受强化治疗第三十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一RGT个体化策略——

基因2/3型第三十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一基因2/3型——未获得RVR与SVR的关系(215/625)34%4周时HCVRNA(+)RVR，LVL4周时HCVRNA(—)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周时HCVRNA(—)，且为高病毒载量(>800000IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周时HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL901004周时HCVRNA(+)，SVR率有明显的下降105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.第三十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一RGT策略：对未获RVR基因2/3型患者

延长疗程

可提高SVR，降低复发6576244ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天SVR复发24周48周RVR=治疗第4周时，HCVRNA<50IU/mLWillemsB,etal.42ndEASL2007;Abstract8020406080100患者(%)n=34372927第三十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一RGT个体化策略路线图延长疗程至72周RVR、cEVRHCVRNA(–)HCV基因型检测HCV-基因1型HCV-基因2/3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗聚乙二醇干扰素+利巴韦林800

/1000–1200mg/天治疗非EVR下降<2logpEVR下降≥2log，HCVRNA(+)治疗48周基线时RVR检测(4周)EVR检测(12周)使用强化方案或新的化合物RVRHCVRNA(–)非RVRHCVRNA(+)治疗24周延长疗程至48周RVR检测(4周)第三十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一目前的RGT治疗原则第4周-+++第12周--↓>2log↓<2logG1/4G2/348周疗程24周疗程48周疗程48周疗程72周疗程48疗程中止常规治疗中止常规治疗RVRcEVRpEVR非EVR第四十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一治疗应答的宿主预测因素年龄性别肝病严重程度种族

胰岛素抵抗 体重

肝脂肪变性 免疫状态依从性近年：药物基因组研究---宿主遗传多态性第四十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一药物基因组研究组学技术应答者不良反应无应答者有依据的为患者选择不同的治疗方案第四十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一基因组检测已得到应用

病毒

[Tru‐Gene‐ HIV

1, Cervista

HPV

16/18]乳腺癌预后[Mammoprint*, Oncotype‐Dx]

格列卫[BCR‐Abl*] 赫赛汀

[HER‐2/neu*]免疫抑制治疗

[Allomap]华法林[CYP299*

& VCORC1*] 伊替立康[UGT1A1*]药物代谢

[Amplichip CYP

2D6/2C19*]*

FDA

批准第四十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一对比疗效的大规模丙肝临床试验已完成并发表数据第四十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一IL‐28B/C

等位基因与SVR有关GeD,

et

al.

Nature.

2009;461:399‐401.第四十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一IL‐28B:

多个独立报道和数据确认SuppiahV,

et

al.

Nat

Genetics.

2009;41:1100‐1104.Thomas

DL,

et

al.

Nature.

2009;461:798‐802.Tanaka

Y,

et

al.

Nat

Genetics.

2009;41:1105‐1109.第四十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一SNPrs12979860C/T等位基因的全球流行情况或可解释SVR的地区差异性Thomas

DL,

et

al.

Nature.

2009;461:798‐802.第四十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一••IL‐28B

预测应答：与其它基线因素相比OR95%

可信区间P值CC基因型

vs.非CC基因型5.24.16.7<0.001病毒载量

600,000

IU/mL3.12.34.1<0.001高加索人

vs.

亚洲人种

2.82.04.0<0.001西班牙人种

vs.

亚洲人种2.11.33.60.004METAV