原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状

原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状第1页/共65页原发性胆汁性肝硬化

（primarybiliarycirrhosis;PBC)自身免疫性、慢性进行性、胆汁淤积性肝病特征是肝内小叶间胆管的非化脓性、破坏性炎症，致使小胆管狭窄、闭塞及消失，伴有门脉周围炎症、肉芽肿形成及肝实质碎屑状坏死，最后进展至肝硬化门脉高压症及肝衰竭。第2页/共65页流行病学少见病好发于40岁以上的中年女性，男性仅占10%。不同国家或地区发病率差异很大。加拿大22/100万瑞典128~151/100万澳大利亚19/100万英国153~251/100万亚洲、非洲流行情况不详，一般为低流行区，有一定的家庭聚集性，基因因素与PBC易感性有关。第3页/共65页病因1.感染：某些隐匿性或持续性感染因子在参与免疫损伤中可能起一定作用。如与人线粒体有共同抗原簇的大肠杆菌。2.药物与毒物：有机砷、氯丙嗪、磺胺、甲基睾丸酮、类固醇类避孕药等，可引起肝内胆汁淤积和小胆管损伤。3.环境因素：城市聚集性、水源、微量元素如硒缺乏。4.基因因素：基因所致PBC的易感性受到普遍关注，TNF基因的多态性，HLA基因的多态性。第4页/共65页发病机制免疫损伤

1.细胞免疫：大肠杆菌R型（脂多糖、磷脂A变异）—

干扰免疫耐受—

抗线粒体抗体（AMA）—

激活T细胞（CD4+，CD8+

）—

—

启动小胆管及肝细胞的免疫损伤。

2.体液免疫：PBC患者血清中可检出高滴度的循环免疫复合物，其中有特异性线粒体抗原（M2）、抗线粒体抗体（AMA2）等。疏水性胆汁酸的毒性作用亲水性胆汁酸：熊去氧胆汁酸（UDCA）3%，不溶解膜脂类疏水性胆汁酸：脱氧胆汁酸（DCA）、鹅脱氧胆汁酸（CDCA）占5%。具有表面活性分子，高亲脂性，溶解、损伤生物膜。第5页/共65页病理

根据PBC不同阶段的组织学变化，可分为4期

1期：胆管炎性损伤期

2期：胆管增殖期

3期：瘢痕形成期

4期：肝硬化期第6页/共65页第7页/共65页第8页/共65页原发性胆汁性肝硬化的肝活检，铜的特染。第9页/共65页第10页/共65页临床表现一、临床症状和体征临床表现轻重程度差异很大:约25%以上的PBC患者无症状，多于体检或普查筛选时被发现，仅表现为高滴度（＞1：40）的AMA。其临床前期约经数月~数年，然后才出现临床症状及淤胆性肝功能试验异常。第11页/共65页

有症状的PBC患者的主要临床症候：乏力

最常见2/3，一经出现，常持续存在。

瘙痒

出现早，最常见，先于黄疸数月~数年，65~85%与淤胆程度无关，淤胆进展至肝衰竭时，瘙痒反而减轻或消失。

血清胆汁酸盐浓度与瘙痒程度无相关性，与阿片能神经传递增强有关。第12页/共65页2.黄疸早期轻或无，或时有时无，病情进展时，黄疸呈进行性加重，重度黄疸（TBil〉170umol/L）时已属晚期。

3.黄色瘤胆固醇排泄障碍返流入血，使血中含量明显升高，被组织细胞吞噬沉积而形成，在皮肤表面呈平坦隆起或结节状。第13页/共65页第14页/共65页第15页/共65页4.肝脏肿大

5.门脉高压症

6.其它：VitA、VitD、VitK吸收障碍引起相应的症状。第16页/共65页二.实验室检查（一）生化检查

1.血清碱性磷酸酶（ALP）特征性的酶学异常，均显著升高。但AMA〉1：40时，而ALP正常时并不能排除PBC。

2.ALT、AST轻度升高，升高至200~300u/L时，应考虑是否同时存在病毒性肝炎或药物所致的肝损害。

3.高胆红素血症随病情进展而升高。

4.高胆固醇血症晚期可下降。

5.血清胆汁酸升高，可升高10~20倍第17页/共65页（二）免疫学检查

IgM升高70~80%IgG正常或轻度升高补体C4

下降

AMA阳性率80~96%AMA-M2阳性率100%

其它自身抗体，如ANA、ASM、ANCA等阳性率不高第18页/共65页第19页/共65页第20页/共65页（三）影像学检查

对PBC诊断无价值，主要用于排除肝外胆管梗阻。第21页/共65页PBC的诊断下列诊断条件可供参考：

1.AMA阳性，滴度≥1：40；如AMA-M2阳性，滴度≥1：40可确诊。

2.淤胆性肝功能试验异常，特别是ALP明显升高，排除其它肝内、外淤胆性疾病者。

3.肝活组织检查符合PBC诊断：小胆管炎症损伤、增生，后期消失；常见肉芽肿。中年以上女性，具备以上3条者可以确诊；具备以上任何2条者，在排除其它疾病基础上可以拟诊；仅具备AMA（+）应高度疑诊本病，并定期随访观察。第22页/共65页美国肝病学会2000年发表的PBC诊断程序：1.对ALP升高且无其它解释（B超检查胆道系统正常）者，应测AMA；2.如有胆汁淤积的生化改变（ALP、r-GT生高）且无其它解释，同时AMA≥1：40，则诊断PBC有把握。3.如血清AMA≥1：40，但ALP正常，则应每年复查之。4.对于ALP升高且无其它解释者，如AMA(-),则应做ANA、ASM、免疫球蛋白检查，同时应做肝活检。第23页/共65页鉴别诊断1.肝外胆管梗阻2.原发性硬化性胆管炎男性AMA极少阳性ERCP可确定诊断。3.自身免疫性肝炎（AIH）二者可出现类似的临床表现，并可伴肝外其它自身免疫病。但其组织病理与PBC不同，以肝细胞损害为主，而胆管损害较轻，且AMA阴性而ANA及抗平滑肌抗体（ASM）阳性，且对皮质激素反应较好。4.药物性肝损害造成胆汁淤积有服肝损性药物史（雌激素、雄激素、吩噻嗪类、磺胺类、克拉维酸、红霉素等）多出现在服药4~6周，停药可缓解。第24页/共65页PBC的治疗一.一般治疗（一）调整饮食，低脂，高糖，高蛋白（二）补充脂溶性维生素A、D、E、K

（三）瘙痒的治疗

1.消胆胺阴离子树脂，其氯化物与肠腔中胆酸盐交换，结合形成不可溶性复合物，排出体外。服药一周后开始见效。有恶心呕吐、脂肪泻等副作用。

2.利福平300~600mg/d分次口服

3.阿片受体拮抗剂：纳洛酮（Naloxone）可使迅速缓解。Nalmefene可口服，能明显缓解瘙痒。

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（四）防治骨病

1.常规补VitD、钙

2.有机二磷酸盐化合物，如羟乙二磷酸，抑制破骨细胞介导的骨质吸收。

3.绝经期妇女可行雌激素替代治疗。第26页/共65页

二.药物治疗

熊去氧胆酸（UDCA）一线用药，疗效较为肯定。Ⅰ~Ⅱ期效果好，Ⅲ~Ⅳ期较差。

第27页/共65页第28页/共65页第29页/共65页第30页/共65页第31页/共65页第32页/共65页第33页/共65页PBC的药物治疗比较

药名疗效副反应皮质激素可能+硫唑嘌呤甚微±环孢菌素无效++D-青霉胺无效++秋水仙碱甚微0熊去氧胆酸肯定0第34页/共65页PBC的自然病程和预后AMA+，肝功正常，无症状↓80%病人数月~数年

AMA+，肝功异常，无症状↓40%病人于6年，75%病人于10年

AMA+，肝功异常，有症状↓50%病人于5年并发症/需肝移植/肝衰竭死亡第35页/共65页原发性硬化性胆管炎

（Primarysclerosingcholangitis;PSC)

原因不明的慢性淤胆性疾病，其特征为肝内、外胆管弥漫性狭窄，引起胆管闭塞，胆汁性肝硬化，门脉高压，最终进展至肝衰竭。第36页/共65页PSC的流行病学发病年龄：任何年龄，＜45岁者占60~70%男女比例：3：1发病率：无确切资料，在溃疡性结肠炎（CUC）中，PSC的发病率为2.45~7.5%，在美国CUC：40~225/10万，因而PSC应：2~7/10万。50~70%PSC伴有IBD，因而PSC的发病率还可能更高。第37页/共65页PSC的病因及发病机制

确切病因不明，与基因易感性关系密切，易感性的相关基因主要为HLA-B8、HLA-DR3，二者为自身免疫疾病的基因，其体液免疫和细胞免疫均异常，这提示PSC是由自身免疫介导的肝内、外胆管损伤。第38页/共65页病理

一.肝内、外胆管的改变（一）肝外胆管纤维增生，瘢痕形成，管壁增厚，在胆道周围有炎细胞浸润。（二）肝内胆管

1.肝内大胆管的改变组织学上与肝外胆管所见相似，胆管呈节段性纤维化，狭窄与扩张交替出现，造影呈串珠样改变。

2.肝内小胆管的改变汇管区胆管增生，有的汇管区胆管减少，伴有纤维性胆管炎、胆管周围炎，少数胆管转化为一条实心的纤维索。第39页/共65页原发性硬化性胆管炎，汇管区的显微镜下表现，由于大的管腔的慢性阻塞而引起的管腔周围洋葱样纤维化改变。第40页/共65页

二.肝实质细胞的改变

早期病变仅限于胆管，不累及肝实质，随着疾病的进展，在中晚期可分别出现碎屑样坏死，桥样坏死。肝实质的改变不是PSC的诊断依据。第41页/共65页原发性硬化性胆管炎，造影显示肝门部胆管狭窄闭塞第42页/共65页原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管较为僵硬，分支稀疏，小分支呈“串珠状”改变，左肝内胆管未显影。第43页/共65页临床表现（一）隐匿性起病隐匿，大多无症状，仅在体检时发现ALP升高。或首先出现IBD才疑诊本病。无症状者无体征。（二）慢性胆汁淤积的表现出现慢性淤胆者，大多已有胆道狭窄或肝硬化。常有乏力、体重减轻、瘙痒、黄疸。黄疸呈波动性，反复发作。发热：高、低、寒战。腹痛：反复发作的右上腹痛，酷似胆石症。体征：肝大（55%），脾大（35%），黄疸（45%）、高度色素沉着（25%），表皮脱落（25）。并可有脂肪泻、骨质疏松症、脂溶性维生素缺乏症。（三）不典型表现少数PSC症状不典型，临床表现和实验室检查均似自身免疫性肝炎，仅影像学不同。第44页/共65页实验室检查（一）生化

1.ALP早期及进展期升高，晚期可正常。

2.ALT、AST轻度升高，一级＜3倍，部分小儿可达五倍。

3.TBil升高、波动。DBil占70%。胆汁酸升高。

4.胆固醇明显升高。（二）免疫学

1.高r-球蛋白血症30%，其中40~50%以IgM为主。

2.非特异性自身抗体ANA：6%，ASM：11%，AMA5%。

3.血清抗嗜中性粒细胞核周胞质抗体（PANCA）阳性率80%。

第45页/共65页放射学检查ERCPPTC：胆道系统呈多性狭窄，累及肝内、外，呈节段性串珠状排列。胆囊及胆囊管受累占15%。第46页/共65页原发性硬化性胆管炎，显示肝胆管形态僵硬，管壁毛糙呈“锯齿状”，右肝管见一显著狭窄，右肝内胆管有多发狭窄，无明显扩张，左侧肝内胆管未显影。第47页/共65页原发性硬化性胆管炎，胆管结石。胆管像显示胆管壁不规整，以肝内为甚，走形僵硬，见多发狭窄，肝内、外胆管内可见充盈缺损影。第48页/共65页原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。ERCP提示肝外胆管管壁粗糙呈“锯齿状”，肝内胆管纤细，管壁欠光滑；胰管明显扩张，分支呈不规则扩张。第49页/共65页原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管结石，胆胰管合流异常。肝内外胆管管壁不光整，可见多发狭窄，肝内胆管粗细不均，左肝内胆管内隐约见充盈缺损影；胆胰管共同通道长达20mm。第50页/共65页原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。造影见肝内、外胆管纤细僵硬，呈“火柴棒样”改变；胰管走形僵硬，分支胰管扩张。第51页/共65页诊断PSC诊断标准第52页/共65页此外，应与其它淤胆性疾病相鉴别：PBC、药物性淤胆、慢活肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。第53页/共65页治疗

一.胆汁淤积及肝功能不全的治疗

1.支持疗法

2.调节饮食低脂、高糖、高蛋白

3.瘙痒消胆胺UDCA纳络酮等

4.脂肪泻补充胰酶，调整肠道菌群。

5.利胆UDCA13~15mg/Kg·d口服机制（1）取代毒性胆汁酸（2）保护肝细胞（3）利胆活性高（4）有免疫调节作用