兴奋收缩耦联、心肌变力性调节及心衰课件

心肌兴奋－收缩偶联、变力性调节及心力衰竭医学资料2一.兴奋－收缩偶联▲兴奋是膜上的电变化（动作电位），而收缩是肌纤维内部收缩蛋白的变化。由肌膜上的电变化变成肌丝滑行的收缩过程，称为兴奋-收缩耦联。兴奋—收缩耦联主要包括三个主要步骤：①电兴奋通过横管系统传入；②三联管结构处的信息传递；③肌浆网（即纵管系统）对Ca2+释放和回摄。▲医学资料3▲在肌浆网膜上的钙泵主动转运下，逆浓度差将肌浆内的Ca2+转运到肌浆网中，使肌浆中Ca2+浓度降低，与肌钙蛋白结合的Ca2+发生解离，肌动(纤)蛋白和肌球(凝)蛋白横桥的相互作用被抑制，引起肌肉舒张。医学资料4钙诱导肌质网释放钙和钙瞬变2+▲在心肌T管膜上的L型Ca通道内口和接头肌质网（JSR）上的钙释放通道（ryanodine受体，RYR）十分靠近，2+2+经L型Ca通道内流的Ca触发RYR释2+放肌质网内的Ca，称为钙诱导钙释放（calcium-inducedcalciumrelease,CICR）。医学资料5+▲反向Na/触发肌质网内贮存钙的释放，所以心肌2+细胞收缩依赖于细胞外Ca的内流，心2+肌细胞兴奋-收缩耦联的特点是由Ca内流触发肌质网释放钙。2+2+Ca交换进入的Ca也参与医学资料6钙瞬变2+▲在兴奋-收缩耦联中，细胞内Ca浓度2+升高的时间很短暂，胞内游离Ca浓度很快回降至正常，化称为钙瞬变（calciumtransient）2+Ca浓度的这种变，心肌细胞的收缩由钙瞬变引起，钙瞬变的幅值越大，心肌细胞的收缩强度也越大。医学资料72+▲形成钙瞬变升支的Ca增量中，经L-型钙通道和反向Na+/Ca2+交换内流的Ca2+约占10%~20%80%~90%是肌质网释放的。胞质内Ca2+浓度升高并与肌钙蛋白结合后，Ca2+很快被解离、运走，胞质内的Ca2+浓度很快降低,形成钙瞬变降支。医学资料8，▲降低胞质内Ca2+浓度有四条途径：▲①肌质网膜上的钙泵摄取的2+占胞内Ca2+的90%；Ca约▲②细胞膜上的钠将胞质中的2+-钙交换体（NCX行交换，增加Ca与细胞外的+Na+进都会加快Na跨膜梯度的因素浓度降低；NCX的运转，使细胞内钙▲③细胞膜上存在钙泵将胞质中的Ca2+泵出细胞外；医学资料9）心肌细胞的收缩、舒张依赖于胞质内Ca2+的浓度在一定范围内，Ca2+浓度越高，Ca2+-TnC(肌钙蛋白C)形成的量多，肌动蛋白结合粗丝的横桥数也越多，收缩力越强。钙瞬变的幅值和心肌细胞收缩强度也大。通常情况下，心肌胞质内的Ca2+浓度仅能使约1/2的TnC与Ca2+医学资料结合，所以心肌10▲2+▲β受体兴奋，使细胞外Ca经L型2+Ca通道内流，肌动蛋白与粗丝横桥结合增多，同时横桥周期加快，心肌的收缩速度加快，收缩力量增强，表现为正性变力作用。医学资料11▲β受体兴奋还促进受磷蛋白的磷酸2+化，加速游离Ca的摄取，加快胞2+内Ca浓度的降低，同时促进TnI2+的磷酸化，加快Ca-TnC的解离速率，所以心肌的舒张速率也明显2+加快。由于摄取Ca是一个耗能的过程，所以在心力衰竭和心肌供血不足时,往往出现心脏的舒张功能受损。医学资料12医学资料13医学资料14医学资料15医学资料16肌肉收缩及舒张中的变化▲收缩中的变化（1）除极沿着T管系统向细胞内扩散。（2）肌质网的终末池释放Ca2+，Ca2+浓度升高。（3）Ca2+与肌钙蛋白结合，使肌动蛋白与肌球蛋白结合的部位暴露。▲▲▲▲（4）肌动蛋白与肌球蛋白（横桥）结合，细丝向粗丝方向滑行，肌肉缩短。医学资料17舒张中的变化（1）Ca2+被泵入肌浆网（2）Ca2+从肌钙蛋白中释放（3）肌动与肌凝蛋白之间的相互作用被抑制（两者解离）医学资料▲▲▲18▲PKA磷酸化L-钙通道蛋白，ryanodine受体PKA使受磷蛋白磷酸化解除对SR钙泵的抑制，即提高SR钙泵摄取Ca2+的速率，PKA又使肌钙蛋白C（troponin）磷酸化，使其对Ca2+的敏感性下降，有利于心肌舒张。▲内流的机制?受体GAC1scAMPPKA氨力农(-)茶碱PDE失活医学资料20交感儿茶酚胺两种Ca2+通道的磷酸化受磷蛋白和肌钙蛋白的磷酸化Ca2+释放心缩力钙瞬变幅度、速率钙瞬变降支速率舒张功能二.心肌变力性调节▲1.经钙通道的调控▲2.经β受体和cAMP的机制引起心肌内cAMP水平升高(激素、药物）腺苷酸环化酶的激动剂（佛司克林Forskolin)磷酸二酯酶抑制剂（氨力农、米力农、异丁甲基黄嘌呤、茶碱）cAMP的亲脂性衍生物（二丁基-cAMP，8-溴-苄基-cAMP，8-溴-cAMP等）医学资料22▲被PKA磷酸化的心肌功能蛋白有L型-钙通道蛋白、受磷蛋白、肌钙蛋白I、肌钙蛋白C、ryanodine受体和肌球蛋白轻链。钙通道、ryanodine受体和肌球蛋白轻链的磷酸化可增强收缩功能。医学资料23▲▲▲受磷蛋白的磷酸化解除了它对SR钙泵的抑制；提高了SR钙泵摄取2+Ca的速率，肌钙蛋白C的磷酸化2+可使其对Ca的敏感性下降，两者加速钙瞬变降支的速率，可增强心肌的舒张功能。医学资料24▲3.增加细胞内Ca2+BAYK8644、YC-170、H160/51等Ca2+促进剂直接与DHPR的α1亚单位上的特定位点结合，使钙通道开放概率增加，Ca2+瞬变幅度增加，心肌收缩加强。▲Ca2+激动剂BAYy5959对心脏有选择性作用。医学资料25▲4.激动反向Na/Ca交换血管紧张素Ⅱ、内皮素Ⅰ、β1受体激动剂、E-4031等对心肌反向Na/Ca交换有激动作用，是它们正性变力作用的重要机制。▲医学资料26▲+5.增加细胞内Na胞浆Na+浓度升高使膜两侧Na+浓度梯度减小，2+2+减少了经Na/Ca交换排出的Ca，使胞浆内Ca浓度升高。钠通道激动剂，如藜芦碱、BDF9148和维司力农等可增加动作电位除极+期进入细胞内的Na性。2+，进而提高胞浆Ca浓度，提高心肌变力医学资料27▲６.Ca2+敏感性的调节▲通过增加收缩蛋白对Ca2+的敏感性来发挥作用，这类强心剂也称为钙增敏剂1）增加或降低对Ca2+的亲和力，▲▲2）干预肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物与肌动蛋白的相互反应,3）通过降低Ca2++与肌钙蛋白解离的速率，提高肌钙蛋白与Ca2+的亲和力。MCI-154增加肌钙蛋白与Ca2+的亲和力来发挥Ca2+增敏作用。▲医学资料28▲▲7.张力-频率关系心室肌在高于生理驱动频率范围时，随刺激频率增加，收缩力也增加（正性阶梯现象）。发现刺激频率增加时钙瞬变幅度也明显增加。因为增加了单位时间内动作电位平台期的总长度，使通过DHPR内流的Ca2+增多。二是除极引起的快Na+通道激活次数增加，使细胞内Na+水平升高，Na+水平升高又通过Na/Ca交换机制使细胞内Ca2+水平升高。医学资料29▲8.降低心脏的后负荷血管舒张药中,硝酸酯类以舒张小静脉为主,钙通道阻滞剂和肼屈嗪以舒张小动脉为主,使心脏的后负荷降低,改善心功能。▲医学资料30▲9.生长激素和生长激素释放肽（Growthhormoneandgrouthhormonereleasingpeptides,GHandGHRP）促进心肌的生长而增加心脏的作功和心室壁的张力，改善心功能。医学资料31▲10.β受体阻滞剂、内皮素拮抗剂、醛固酮拮抗药和中性内肽酶抑制剂，上述药物从不同角度改善心衰患者的心功能状态，有潜在的临床应用前景。医学资料32三.心肌收缩能力降低的机制▲心肌收缩时产生的张力大小主要决定于活化横桥数，它取决于兴奋后心肌胞浆Ca2+浓度的瞬间升高程度及肌钙蛋白对钙瞬变的敏感性。心肌缩短的速度决定于横桥摆动的速率，它主要取决于肌球蛋白ATP酶的活性及充足的能量供应。医学资料33▲此外，心肌细胞与胶原网络之间的有序组合，收缩蛋白和骨架蛋白的有序组合，心室各部分在收缩时间和强度上的高度协调，上述因素在心室收缩活动中，对力的产生、传导及整合中也有重要作用。医学资料34▲肌球蛋白的两端由连接蛋白（connectin）或双联蛋白（titin）固定在肌节的Z线上。连接蛋白是一个细长的大分子蛋白质，具有黏性和弹性，它有固定肌球蛋白的作用，还使心肌具有黏弹性，使肌节不易被拉长。当心肌收缩后发生舒张时，由连接蛋白产生的弹性回复力（restoringforce）是形成心室舒张初期抽吸力的主要因素。医学资料35▲心肌细胞数量减少及结构改变心肌的原发性损害（如心肌炎、心肌梗死及心肌病等）可导致心肌细胞变性、坏死、收缩蛋白大量丧失而造成原发性心肌收缩能力降低。▲医学资料36▲（1）心肌细胞坏死：▲①缺血或缺氧▲②心肌细胞周围纤维化：心肌改建过程中间质胶原的过度增加▲③体液因子对心肌细胞的直接毒性作用医学资料37▲（2）心肌细胞凋亡心肌细胞坏死和凋亡是在老年心脏和衰竭心脏观察到的细胞减数的原因。▲医学资料38▲（3）心肌细胞的组织结构改变：▲心肌细胞肥大的初期，线粒体数目增多，肌原纤维增多，细胞核增大，心肌肥大增粗时，肌丝不成比例的（与线粒体相比）增加，肌节不规则叠加，显著增大的细胞核对邻近肌节的挤压,使肌原纤维排列紊乱。肌丝滑行的阻力增大。医学资料39▲心肌肥大晚期，突出表现是肌原纤维减少,相邻细胞的肥大程度不一；心肌与间质成分的正常比例破坏；局灶性或弥散性心肌细胞坏死及纤维化造成的心肌的不均一性（heterogencity），也是心肌收缩力降低的结构基础。医学资料40▲2.能量代谢障碍能量产生和储存两个环节都有内在缺陷（1）心肌细胞缺血心肌细胞肥大性生长超过毛细血管树的跟进，肥大心肌中毛细血管密度降低，毛细血管间距增大，造成肥大心肌缺血、缺氧。▲▲医学资料41▲（2）心肌细胞能量产生障碍▲心肌肥大后期使线粒体数相对减少，线粒体利用氧能力降低▲（3）心肌储能减少▲CPK活性降低，使CP含量减少医学资料42▲（4）收缩蛋白ATP酶活性降低肌球蛋白头部的Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性是决定心肌收缩速率（张力发展速率及心肌缩短速率）的内在因素。肌球蛋白ATP酶活性降低，心肌收缩能力降低，肌球蛋白ATP酶活性降低成为肥大心肌收缩能力降低的重要原因。▲医学资料43▲3.兴奋-收缩偶联障碍的瞬变把心肌的电活动（兴奋）与机械活动（收缩）联系起来的过程。内环境紊乱，细胞因子（TNF-α）也是2+通过对细胞内Ca瞬变的影响而发挥负性变力作用的。钙瞬变不仅是心肌舒缩性能降低的重要机制，也是心肌对儿茶酚胺（CA）反应性降低的内在因素。医学资料442+▲兴奋-收缩偶联是通过胞浆内Ca浓度▲（1）Ca2+内流减慢及SR释放、摄取Ca2+能力降低SRCa2+-ATP酶减少，是SR电压门控钙通道及SR钙释放通道的减少使心肌兴奋时钙内流及钙刺激的SR钙释放减慢。共同作用使兴奋时Ca2+瞬变峰值降低，活化横桥数减少而致心肌收缩能力降低。▲医学资料45▲（2）心肌对儿茶酚胺正性变力作用的反应性降低▲①NE耗竭酪氨酸羟化酶活性降低所致的NE合成障碍②β1-肾上腺素受体下调（即数目减少）活化腺苷酸环化酶降低③实验性心衰动物心肌中兴奋性G-蛋白（Gs）减少，抑制性G-蛋白（Gi）增多，导致AC活性降低。医学资料46▲▲▲（二）心肌舒张性能异常的机制▲心室的血液充盈量及充盈压取决于松弛（relaxation）性能及顺应性（compliance）。前者是在等容舒张期及快速充盈期，使横桥迅速解离、复位，心肌主动伸展使心室压迅速降低的过程。后者是在减慢充盈期及心房收缩期，由于心肌的被动伸展性能，能容纳较多血液而室内压增加幅度不大的力学性能。医学资料47▲1.心肌的主动松弛异常（1）心肌缺血（2）心肌肥大肥大心肌SR摄取Ca2+降低，钙瞬变时程延长，β1-肾上腺素受体下调及受磷蛋白减少，肥大心肌松弛效应的反应性降低。▲▲医学资料48▲（3）舒张不同步：局灶性病变可造成心室不同部位间，心肌主动伸展的启动、速率和程度的差异，因而使心室内压下降速率减慢。▲（4）心室后负荷急剧增加医学资料492.心肌的顺应性降低心肌的顺应性（可扩张性）与僵硬度互为倒数，顺应性取决于心肌的固有僵硬度及心肌的总质量及厚度。医学资料50▲▲（1）心肌质量及室壁厚度增大：室壁厚度增加，需要较大的充盈压才能使心腔容积相应增大，即僵硬度增大。▲（2）心肌的固有僵硬度增大：心肌纤维化，肥大心肌中的胶原含量增加，心肌缺血均可使心肌的被动弹性减低，僵硬度增大。医学资料51四.心力衰竭心力衰竭(心衰)时心脏结构和功能改变的研究已经历了相当长的时间,直至20世纪90年代中期,已经认识到心衰发生发展的基础是心室重构,心室重构是心衰患者发病率和死亡率的决定因素,而且不一定与病因有关。医学资料52（一）心肌缺血时的电生理变化▲①静息电位（RP）降低，传导速度减慢缺血心肌能量不足，Na+泵活性下降，使细胞内外K+浓度差减小，RP减小，因此，AP的幅度与上升速度减小，传导速度减慢或传导阻滞,平台消失。医学资料53▲2+缺血也使Ca在细胞内蓄积，当2+[Ca]i增加至300nmol以上时，一种非特异性阳离子通道被激活，在缺血++早期产生由Na和K形成的内向除极电流，可触发早期心律失常(早期后除极)。医学资料54医学资料55▲②室颤阈降低急性冠脉缺血（结扎冠脉）的初期室颤阈值降低，在冠脉闭塞3-6min时，室颤发生率最高。医学资料56▲+③ATP敏感的的K通道（KATP）开放KATP通道在正常情况下处于关闭状态，在心肌缺血缺氧时或代谢受抑制情况下，ATP浓度下降，当降到临界水平以+下时，KATP开放，K外流引起动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）2+缩短，限制Ca的内流，改善供氧与耗氧的平衡。医学资料57▲④对缺血、高钾敏感性的变化外膜下心肌对缺血和ATP缺少比内膜下心肌敏感，APD缩短较内膜心肌明显，在正常情况下，心外膜心肌的IK和Ito密度大，复极时K+外流大，心外膜心肌的APD短于心内膜，心肌缺血使心肌内外膜的APD差值加大，导致室壁复极的离散度增大（复极过程不均一）。医学资料58▲在缺血条件下，因外膜心肌细胞的Ito明显增大，且KATP开放早，外膜心肌细胞的KATP在缺血2～5min时激活。医学资料59▲M细胞在缺血5～15min激活，内膜下心肌细胞在缺血30min时激活，激活的幅度也是外膜下心肌细胞最大，缺血状态下，三层心肌细胞的KATP开放时间和程度的差异是构成APD异质性的原因之一。又M细胞的IK较内外膜显著减小，增加心室跨壁的复极离散度，导致跨壁折返的形成和心律失常的发生。医学资料60变化▲心力衰竭(HeartFailure，HF)指由于心脏泵血功能降低，心排出量不足，，以致动脉系统灌注不足和体(肺)静脉淤血(充血)的一组病理生理状态。HF是临床上极为常见的危重病症，是心血管疾病患者丧失劳动力及死亡的重要原因之一。医学资料61（二)心衰时心肌细胞的电生理▲参与HF发生和发展的一个重要病理生理因素是交感神经系统的过度激活和一系列神经内分泌反应。HF时一方面通过代偿机制而导致过度激活，另方面可能使血管升压素(ADH)、醛固酮、内皮素(ET)分泌增加。医学资料62▲心源性猝死最常见的原因是室性心动过速或心室颤动。因此，深入研究慢性心衰时室性心律失常发生的电生理机制。有效防止慢性心衰病人心源性猝死的发生。医学资料63▲1．RP下降心衰时K+的平衡电位下降，IKI幅值显著下降，Na+-K+泵活性下降，RP减小。▲医学资料64▲2．APD延长心衰时Ito明显下降，IKI及IK下降使AP终末期复极过程3相延长，APD延长。▲医学资料65▲3.钾通道的变化电不稳定性是心衰的一个重要特征，心衰时钾电流下调，APD延长，尤其是Ito的下调将使复极异常，心肌复肌极异常可增加心衰时猝死的几率。▲医学资料66▲4.Na+-Ca2+交换增加Na+-Ca2+交换是心肌内Ca2+外流的主要机制，在人心衰和动物心衰模型中，Na+-Ca2+交换的mRNA和蛋白水平均增加，活性增加可作为心衰时肌质网钙泵活性下降的代偿，有利于心肌松弛。▲医学资料67▲5.Na+-K+-ATP酶的变化慢性心衰模型和人衰竭心脏中，左心室Na+-K+-ATP酶水平下降，易致心肌细胞内低钾，胞外高钾，从而诱发心律失常。▲医学资料68▲6.易致室性心律失常心衰发生后，反射性地使迷走神经功能降低，而交感神经兴奋性增强。在短期内对心衰产生有利的效应，持久的交感兴奋性过度增强对心脏将产生不利的影响。▲医学资料69▲交感神经活性亢进，心率加快，QT间期缩短，心肌肥厚、心脏增大和心肌纤维化的存在，局部心肌QT间期缩短不同步，QTc异常增大，心肌复极不均一，心电活动不稳定，形成了折返性心动过速的电生理基础。医学资料70▲▲6.易致室性心律失常心衰时心肌细胞因缺血、缺氧及变性等可使整个或部分心肌，特别是不同部位、或同一部位不同心肌细胞甚至是同一心肌细胞在不同电活动周期，其膜电位水平、除极程度均可能不完全一致，这种心肌电活动的不均一性可导致各种心律失常，并有随心肌损害加重、心功能恶化而更呈显著的趋势。医学资料71▲牵张激活机制可能参与心脏触发活动，导致发生室性异位搏动及其它心律失常。▲先天性长QT综合征的复极钾电流下降，说明钾通道下调和APD延长、复极异常之间存在关系。复极离散说明心电活动不稳定性增加。医学资料72▲心肌肥厚和心衰时APD延长是获得性LQT综合征的重要原因，伴随APD延长和外向钾电流的减弱，易于早后除极、多形性室性心动过速或尖端扭转性心动过速、猝死的发生。医学资料73▲（三）.心衰时心肌细胞兴奋-收缩耦联的变化1．电-机械耦联(肌浆网功能)障碍①心衰心室肌细胞静息时[Ca2+]i显著高于正常人。②受刺激兴奋时，[Ca2+]i仅轻度升高，③心舒张期[Ca2+]i下降速率远比正常低(肌浆网回收Ca2+速率下降，复活速率下降，[Ca2+]i升高)。▲▲医学资料74▲2.钙调蛋白的变化▲心衰时兴奋-收缩耦联发生障碍主要在于与钙平衡相关的蛋白密度和功能发生了改变。▲（1）钙释放通道（ryanodinereceptor，RyR）心衰时内流的钙诱发肌质网释放钙效应下降，导致钙瞬变延长，心肌收缩时对钙的利用下降，钙泵活性下降，但RyR下调造成肌浆网钙释放减少。医学资料75▲（2）肌质网钙泵和受磷蛋白（phospholamban）钙转运到肌质网依靠SR-Ca2+-ATP酶。肌质网钙泵、Na+-Ca2+交换和肌膜钙泵共同消除胞内钙，促使心肌松弛。肌质网钙泵由受磷蛋白调节，脱磷酸的受磷蛋白可抑制肌质网钙泵。▲医学资料76▲在不同的心衰动物模型中，发现随着心衰程度的加重，肌质网钙泵mRNA和蛋白水平下降，而且肌质网钙泵的活性较蛋白水平下降更明显，受磷蛋白水平亦可下降。医学资料77（四）.心衰发展的三个阶段心衰是一种慢性和发展性的过程，促发心衰的因素有很多，在其发展过程中必须有心功能障碍，心衰发展是连续性三个阶段。医学资料78第一阶段功能受到保护阶段心肌受到损伤或心脏负荷加重,心脏的泵功能开始下降,各种适应性代偿机制开始激活,这种代偿机制主要为神经内分泌介导(SNSRAS)。部分患者可出现不同程度局灶性损伤和功能失调，但心肌整体功能正常或轻度降低。医学资料79第二阶段心功能代偿阶段心脏超负荷,心肌损伤和最初阶段的适应性代偿机制在短期是有利的，长期使左心室功能进一步恶化,左心室出现结构和形状的改变，心肌肥厚和扩张，出现临床症状，神经激素和炎症细胞因子进一步激活，促进心室重构，加重心肌损伤，又进一步激活神经内分泌因子形成恶性循环。治疗的关键是阻断神经内分泌激活。医学资料80第三阶段心功能失代偿阶段左心功能失代偿伴严重心衰，是心衰终末阶段，左心结构、形状和大小明显异常，室壁变薄，心功能严重受损，病人预后差，死亡率高。医学资料81初始心肌损伤心肌梗死血流动力负荷过重炎症继发性介导因素去甲肾上腺素、血管紧张素机械应激、内皮素炎症性细胞因子、氧化应激疾病进展症状并发症死亡心室重塑心肌细胞肥大心肌细胞凋亡胚胎基因表达细胞外基质变医学资料82（五）.心室重构是心力衰竭发生、发展的基础心室重构是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化，是一种自身不断的发展的过程，一旦起始以后，即使没有新的心肌损害，临床亦处稳定阶段，仍可自身不断发展。医学资料83心室重构（心肌细胞＋心肌间质）心肌细胞肥大◆压力超负荷：肌原纤维平行增加，心肌细胞变厚向心性心室肥厚◆容量超负荷：肌原纤维成长列增加，心肌细胞变长心室扩张医学资料84病理性心肌细胞肥大的分子生物学特征：胚胎基因再表达：收缩蛋白与钙调节的基因改变如α-MyHc向β-MyHc转变心肌细胞肥大不仅仅是收缩蛋白“量”的增加，更关键的是“质”的变化（胚胎基因再表达）收缩功能受损、寿命缩短医学资料85心肌细胞凋亡Narula、Olivetti于1996年首次证明:人体终末期衰竭心脏有心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡是使心衰从“代偿”向“失代偿”转折的关键因素医学资料86心肌细胞外基质（ECM）的变化◆纤维胶原的过度沉积：如心肌梗死的非梗死区高血压心脏病的肥厚左室和非肥厚右室◆胶原降解增加：如梗死区的延展（expansion）和扩张型心肌病医学资料87临床表现心肌质量、心室容量增加和心室形状的改变，可引起心脏机械性损伤，室壁应力增加，后负荷过重，心内膜下灌注不足，心肌耗氧增加，代偿机制启动障碍，心肌电－机械不同步。心肌重构的特征：心肌细胞肥大胚胎基因再表达心肌细胞凋亡坏死心肌细胞外基质的变化88医学资料（六）．心力衰竭治疗决策的演变１.心衰的药物治疗历史（1）50～60年代纠正血流动力学异常洋地黄：增强心肌收缩力，减慢心室率。利尿剂：减轻水肿。（2）60～70年代血管扩张剂：降低后负荷→阻断心衰的正反馈机制→心输出量↑；降低前负荷→减轻肺淤血医学资料89（3）70～80年代CAMP依赖的正性肌力药体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂医学资料90▲（4）90年代至今修复衰竭心肌的生物学性质，阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重构之间的恶性循环。治疗概念转变，从短期的、血流动力学/药力措施转变为长期的，修复性策略，目的是有利于改变衰竭心脏的生物学性质。医学资料91心肌损伤心功能急性肥大(适应)重塑凋亡ANS,RASS,ET,AVPTNF氧化应激的激活ACE,醛固酮,β肾上素,AT1,ETA,ENF-α受体的阻断医学资料92２.心衰药物治疗（1）改善血流动力学为主的药物：洋地黄，利尿剂，血管扩张剂，β受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂。（2）以改善神经体液调节为主的药物：ACEI，ARB，β受体阻滞剂，Ald拮抗剂。医学资料93２.心衰药物治疗1）.ACEI是治疗心衰的基石，被证明能降低心衰患者死亡率。对于有症状心衰患者，ACEI能显著减低死亡率、住院率和再梗死率。医学资料94ACEI有益于慢性心衰的治疗机制：①抑制RAAS；②作用于激肽酶Ⅱ，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽的水平；③阻断血管紧张素（1-7）的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素（1-7）受体，进一步起到扩张血管及抗增生的作用。医学资料952）.β受体阻滞剂交感神经过度激活NE心率耗氧量小动脉收缩小静脉收缩回心血量外周阻力后负荷心肌重塑心肌内胎儿基因再表达(β-肌球蛋白)心肌自律性氧化过程凋亡前负荷医学资料心律失常96以上就是应用β受体阻滞剂治疗心衰的理论基础，已有20多个安慰剂对照随机试验，超过20,000例慢性心衰患者应用β受体阻滞剂治疗。医学资料973）.利尿剂利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收遏制心衰时的钠储留，减少静脉回流和降低前负荷，减轻肺淤血，提高运动耐量。通常用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂。医学资料98袢利尿剂增加尿钠排泄可达钠过滤负荷的20～25％，且能加强游离水的清除。相反，作用于远曲肾小管的噻嗪类利尿剂增加尿钠排泄分数仅为钠过滤负荷的5～10％，而且有肾功能中度损害（肌酐清除﹤30ml/min）时就失效。许多对照试验表明，对所有液体储留的心衰患者，利尿剂是任何一种有效治疗策略中不可缺少的组成部分，合理使用利尿剂是治疗心衰取得成功的关键因素之一。医学资料994）.洋地黄制剂洋地黄抑制心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+－Ca2+交换，细胞内Ca2+水平提高，从而发挥正性肌力作用。抑制副交感传入神经的Na+/K+-ATP酶，恢复心脏压力感受器敏感性，使中枢神经系统下达交感神经兴奋性减弱。此外，肾脏的Na+/K+-ATP酶受抑制，可减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移，导致肾脏分泌肾素减少。医学资料1005）.醛固酮受体拮抗剂醛固酮有独立于AngⅡ以外的对心肌的不良作用，可引起低镁、低钾、SNS激活，心肌纤维化。现有证据表明醛固酮水平持续增高在慢性心衰的病理生理过程中起着重要作用。已有的两种醛固酮受体拮抗剂安体舒通和依普利酮治疗慢性心衰研究，可显著减少死亡率和心衰住院率。医学资料1016）.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）ARB在理论上可阻断经和不经ACE途径生成的AngⅡ和AT1受体结合，从而阻断或改善因AT1受体过度兴奋导致许多不良作用，如血管收缩、水钠储留、心脑血管组织增生、胶原沉积、促进细胞坏死和调亡等可能在心衰发生发展中起作用的因素，在与应用ACEI的对照研究中，无统计学差异。医学资料102ARB还可能通过加强AngⅡ与AT2受体结合以及通过缓激肽介导来发挥有益效应，近年来随着ARB临床观察资料的累计，ARB可预防房颤发生，ARB对糖尿病肾病的影响，有效降低蛋白尿和发展为终末期肾病的危险，提高了它在心衰治疗的地位。医学资料103▲强心苷治疗心衰的首选药变为酌情选用。而列为禁忌的?受体阻断剂成为治疗充血性心衰的有效药物(IV级严重心衰除外)。慢性心功能不全和心衰的治疗对症对因强心药交感神经RAASETsNPs?-受体阻断剂ACEIET-R阻断剂利钠利尿扩血管降压半衰期很短管的个性1.低O2使体循环血管和冠脉舒张低氧使肺血管收缩2.正常冠脉扩张维持通气/血流比值的恒定低氧性肺动脉高压的原因狭窄冠脉收缩EDRFAch、EDRFPGI2扩张胃PGI23.脑血管对儿茶酚胺呈弱反应或无反应，在应激时有利于保持脑血流量的相对恒定。医学资料1064.机制(1)结构的差异(2)神经支配的不均一性(3)受体分布的不均一性受体分布的种类，密度和功能有差别(4)血管收缩机制和信号转导的异质性医学资料107离子通道和血管张力除极L-型Ca2+通道开放SRCa2+通道(大量Ca2+释入胞质)血管收缩剂PKC[Ca2+]iKca(负反馈)超极化血管舒张Ca2