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文档简介

姜宗来教授,医学博士、美国生物医学工程博士后,享受国务院政府特殊津贴,国家科技进步奖获得者。上海交通大学力学生物学研究所所长中国生物医学工程学会副理事长全国生物力学专业委员会前任主任委员世界生物力学理事会(WCB)理事国际心脏研究会(ISHR)中国分会执委《中国生物医学工程学报》副主编《医用生物力学杂志》副主编从事心血管力学生物学研究30余年。生物力学与工程姜宗来上海交通大学力学生物学研究所物质运动力学规律生命现象化学现象物理现象生物化学分子生物学基因组学

生物力学学科定义

生物力学是研究生命体运动和变形的学科,通过生物学与力学原理方法的有机结合,认识生命过程的规律,解决生命与健康领域的科学问题。

生物力学是应用于生物学的力学。生物力学探索的是了解生命系统的力学。绝大多数生物力学工作的目的是为了丰富生命系统的基本知识并对其进行某种人为干涉。

——冯元桢

(Y.C.Fung)研究生物体的形态学、组织结构、材料结构和超微结构,了解研究对象的几何构形;测定生物组织材料的力学特性,建立本构方程;根据物理学基本定律(质量、动量、能量守恒等)和材料本构方程,推导控制微分方程或积分方程;了解器官的工作环境,得到有意义的边界条件;解析法或数值法求解边界值问题;进行生理学实验,对上述边界值问题的解进行验证,再立方程,重新求解数学问题,务必使理论和实验相一致;实验结果与相应的理论结果相比较,确定理论中的假设是否合理,如合理,求得本构方程中未定系数的数值探讨理论和实验结果的实际应用。生物力学的研究方法

显然,理论和实验的相互参照必须反复进行。在一系列研究中,可期望过程收敛,并从定性和定量两方面对生物问题有所理解。—Y.C.Fung猫肺组织学软组织力学特性二维实验装置Y.C.FungY.C.Fung正常大鼠颈动脉Y.C.Fung大鼠高血压脾动脉重建血管残余应力理论大鼠缺氧肺动脉Y.C.Fung生理变化基因作用力学分析生物综合MatchinggeneactivitywithbiomechanicsandphysiologyPNAS,2002,99(5):2603生物工程Two-waystreet“应力-生长”理论

包括细胞和细胞外基质生长和吸收在内的活组织(器官)的重建过程是和组织内的应力状态密切相关的。

——Y.C.Fung生物力学领域的两大最新进展

力学生物学

细胞分子-机制-发现生物力学建模与临床应用

临床病例-应用-发明2000—基于临床图像的个性化血流动力学仿真

及心血管外科手术方案优化

胸主动脉瘤血液动力学无支架有支架

脑动脉瘤支架治疗血流动力学

主动脉弓动脉瘤血流动力学

IntJHyperthermia,2009CommunNumerMethEng,2008MedEngPhysic,2006JBiolPhysic,2005心血管生物力学

骨整合的生物力学空间微重力环境下骨质疏松机制及对抗

骨固定、腕管、脊椎、膝、足、骨重建

ClinicBiomech,2008ActaAstronaut,2008,2009.MedEngPhysic,2009,SciChinaSerC-LifeSci,

2009

骨关节生物力学

将CAD/CAM、敏捷制造、快速原形等先进技术用于个体化人工关节的设计与制造。

个性化人工关节的设计与应用

骨质疏松性骨折的内固定增强研究

硫酸钙增强骨质疏松性骨折内固定的增强Biomaterials,2006

JBoneJointSurg,2007

BiochemBiophysResCommun,2007

口腔生物力学《中华口腔科学》第2版第12篇“口腔生物力学”分篇主编,人民卫生出版社,2009

下颌髁突关节的生物力学模拟

正畸牙移动的生物力学模拟

牵张成骨的生物力学

ClinicBiomech,2008

Injury,Int.J.CareInjured,

2009

CommunNumerMethEng,2009

假肢的生物力学基础

足部生物力学及其支撑设计康复医学生物力学ArchPhysMedRehab,2005JBiomech,2005BiomedMaterialsEng,2006MedEngPhys,2008JRahebResDev,2004ClinBiomech,2005IEETTransNeurSysRehabEng,2006

整体眼变形加卸载曲线眼耳鼻咽喉生物力学水平半规管截面示意图

眼球运动与前庭系统(功能)

互动的生物力学研究不同旋转速度刺激下内耳流场压强分布

NC(正常)组、SC(自身对照眼)组及LIM(凹透镜诱导近视眼)组巩膜成纤维细胞在恒负压350Pa下吸入长度随时间的关系生物材料与仿生力学蚕丝的多尺度力学性能、结构和功能关系;提出了制备纳米生物纤维的新方法。水黾腿的多级结构与力学模型以水黾、荷叶为例,研究了材料表面浸润性质与表面结构之间的关系;给出了超输水的临界条件并应用于材料的仿生制备。Polymer,2005ApplPhysLett,2007J.ExperimentalBiology,2010Nanotechnology,2010Langmuir,2007AdvancedMater,2007PRE,2007Macromolecues,2010力学生物学

mechanobiologyShuChien

力学生物学(mechanobiology)是研究力学环境(刺激)对生物体健康、疾病或损伤的影响,研究生物体的力学信号感受和响应机制,阐明机体的力学过程与生物学过程如生长、重建、适应性变化和修复等之间的相互关系,从而发展有疗效的或有诊断意义的新技术,促进生物医学基础与临床研究的发展。力

血管重建力学生物学机制生物学效应(血管活性物质)心血管力学生物学研究

从基因-蛋白-细胞-器官-整体不同层次上综合探讨血管的“应力-生长”关系,以血管重建(remodeling)为切入点,着眼于力学环境对心血管系统作用,阐明力学因素如何产生生物学效应(即血管活性物质的变化)而导致血管重建,研究心血管信号转导通路和力学调控途径;血管活性多肽的功能及其分子网络调控机制;寻找力学因素对心血管作用潜在的药物靶标或生物标记物。细胞分子水平深入了解心血管活动和疾病发生的本质,为寻求防治心血管疾病的新途径奠定力学生物学基础。心血管力学生物学研究生物学实验(高通量生物检测)计算分析建模(生物信息学)生物学实验验证力-血管蛋白质组学(Mechano-proteomics)力学因素是血管重建(remodeling)的重要因素之一;蛋白质组学是高通量的生物技术之一。力学因素通过哪些关键蛋白质诱导或调控血管重建。

提取血管蛋白双向电泳2DPlatinumSoftware

寻找差异点质谱测定肽序列蛋白质结构蛋白质定位及功能检测新蛋白质已知蛋白质血管力学加载蛋白质功能验证蛋白质网络构建

A:normalshearstress(15dny/cm2)B:lowshearstress(5dny/cm2)2-DEResults

78proteinspotsdifferentlyexpressedbetweenlow-shear-stressandnormal-shear-stressculturedvessels69proteinspotshighlyoronlyexpressedinlow-shear-stress9proteinspotsinnormal-shear-stress基于蛋白质组学数据IPA构建的、可能的应力诱导血管重建信号转导网络生物信息学分析质谱鉴定蛋白质beta-actinFE-3destrintransgelinRhoGDPdissociationinhibitor(GDI)alphaclathrynlightchain(LCA3)pyruvatedehydrogenase(lipoamide)betaMimecanprecursor(Osteoglycin)laminAectodysplasinAreceptor-associatedadapterproteintetratricopeptiderepeatprotein9tropomyosinbetahepatitisAviruscellularreceptor1protein-L-isoaspartate(D-aspartate)O-methyltransferase1annexinA4lysyloxidasePDGF-BB,TGFβ1,LaminA,lysyloxidase(LOX)extracellularsignal-regulatedkinases1/2(ERK1/2)

PDGF-BBandTGFβ1oncross-talkbetweenendothelialandsmoothmusclecellsinvascularremodelinginducedbylowshearstress

PNAS,2011生物学实验验证低切应力诱导内皮细胞、平滑肌细胞合成PDGF-BB和TGFβ1

RNA干扰实验细胞联合培养平行平板流动腔模式图

低切应力首先作用于ECs,增加其合成、释放PDGF-BB和TGFβ1,而增加的PDGF-BB和TGFβ1具有不同生物功能:

ECs释放的PDGF-BB可能参与了自身增殖、迁移以及细胞内信号转导分子的调控;同时,通过旁分泌作用调节与其相邻的VSMCS的PDGF-BB和TGFβ1的合成、细胞增殖、迁移及细胞内信号转导分子激活;ECs释放的TGFβ1参与了自身增殖、迁移能力的调控,对与其相邻的VSMCs无明显作用;VSMCs合成的PDGF-BB和TGFβ1,通过旁分泌作用反馈调节ECs。FunctionofRho-GDIalphainVSMCs张应变不同加载幅度调控平滑肌细胞迁移、增殖CardiovascRes,2008JCellBiochem,2010Rho-GDIαphospho-Rac1phospho-p38张应变平滑肌细胞迁移平滑肌细胞增殖Rho-GDIαRNA干扰Rac1RNA干扰Rho-GDIα参与张应变调控平滑肌细胞迁移、增殖的细胞内信号转导通路Rho-GDIα参与切应力调控平滑肌细胞迁移的细胞内信号转导通路低切应力Rho-GDIαPhospho-Rac1phospho-Akt平滑肌细胞迁移Rho-GDIαRNA干扰Rac1RNA干扰Wortmannin内皮祖细胞(endothelialprogenitorcells,EPCs)

骨髓、脐血、血管内膜、脂肪组织、脾脏动员、迁移、滚动、黏附、分化内膜修复、缺血性疾病、组织工程切应力(shearstress,SS)MiR-34a对切应力诱导的内皮祖细胞分化的调控及其机制

JMolCellCardio,2014AdaptedfromAnkeny,etal.AmJPhysiolCellPhysiol,2012;303:C589-C591adhesiveEPCscirculatingEPCs

分化标志ECmarkers,arterialECmarkers细胞功能tubeformation,NO/PGI2,Gu/ZnSOD信号通路integrinβ1/β3,F-actin/Ras,PI3K/Akt/mTORPI3K/Akt/SIRT1/ac-H3K9miRNAs?切应力诱导EPCs向ECs分化(前期结果)切应力对EPCs的miR-34a的表达作用?切应力条件下miR-34a的分子靶标?miR-34a及其分子靶标对EPCs分化的作用?miR-34a是否参与了切应力诱导的EPCs分化?miR-34awasinducedbyshearstressinEPCs.

SequencealignmentbetweenmiR-34aanditsputativebindingsitesinthehumanFoxj23‘-UTR.靶基因预测PicTar(),TargetScan()miRanda()EffectsofmiR-34amimicsonFoxj2expression

EffectsofmiR-34ainhibitoronFoxj2expressionFoxj2wasdecreasedbyshearstressinEPCs.

MiR-34a-Foxj2对EPCs分化的作用?SMCmarkersα-SMAsm22αcalponinsmmhcECmarkersKDRVE-cadherinvWFCD31MiR-34a

mimicsinhibitorFoxj2

overexpressionsiRNAsiRNA/DNA转染分化指标检测EffectsofmiR-34amimicsonECmarkersexpressioninEPCsEffectsofmiR-34amimicsonVSMCmarkersexpressioninEPCs.

EffectsofmiR-34ainhibitoronECmarkersexpressioninEPCs.EffectsofmiR-34ainhibitoronSMCmarkersexpressioninEPCs.

Foxj2overexpressioninEPCs.EffectsofFoxj2overexpressiononECmarkersexpressioninEPCs

EffectsofFoxj2overexpressiononECmarkersexpressioninEPCs.Foxj2siRNAinEPCs.

EffectsofFoxj2siRNAonECmarkersexpressioninEPCs..EffectsofFoxj2siRNAonSMCmarkersexpressioninEPCs.

切应力诱导miR-34a的表达,miR-34a促进EPCs向ECs分化;切应力抑制Foxj2的表达,Foxj2抑制EPCs向

ECs的分化;Foxj2是miR-34a的靶基因“应力-生长”理论力学(微)环境化学(微)环境力学生物学机制生物学效应医疗器械是提高医疗技术、服务人类健康的重要工具,也是衡量一个国家科技进步和国民经济现代化水平的重要指标。

生物力学与医疗器械植介入医疗器械占医疗器械总量的40%《生物产业发展规划》国发〔2012〕65号2012年12月29日2009年11月2011年5月新的重大专项2014年3月需求背景在我国居城乡居民主要疾病死亡率构成中,心脑血管病占首位,约占40%;全国有心脑血管病患者2.9亿,并持续增长。(《中国心血管病报告2013》,《2013中国卫生统计年鉴》)。

我国有超过7000万骨质疏松症患者,近4000万骨性关节炎患者。此外交通事故、运动损伤等创伤事故频发。全国每年骨折治疗有案可查的患者就达3000多万人次。(《中国骨质疏松骨折防治蓝皮书2013》;中华骨伤学会统计)植介入医疗器械的重要性血管介入治疗(支架植入术和血管腔内成形术)以及血管移植(人工血管或自体血管移植,含搭桥术)是临床动脉粥样硬化等心脑血管疾病与动脉瘤(含动脉夹层)的常用治疗手段。全世界每年有超过150万人接受了冠脉血管支架植入术。我国2000万心血管疾病患者中每年即需要上百万套血管支架。骨质疏松症、骨性关节炎、交通事故、运动损伤患者都是骨植入体(人工关节、骨固定器械、骨种植体等)的潜在使用者。仅关节置换我国每年需要人数超过50万(实际使用30余万支)。无原始创新、缺核心专利,高端植介入体90%以上依靠进口、价格高昂!现存问题血管支架/血管移植的血栓、增生与再狭窄问题新一代可吸收支架降解和强度控制可靠性与耐久性问题等晚期血栓再狭窄斑块移植血管急性栓塞骨植入体无菌性脱落与骨溶解应力遮挡及周围骨质疏松化

可吸收植入物的降解与强度控制

个性化植入体的设计

可靠性与耐久性问题等髋关节假体失效植入体导致骨质疏松复杂力学环境对血管疾病的影响

PhysiologicalRreviews,

2011,

IF:26.866Prof.ShuChien美国国家科学院、工程院、医学科学院、艺术与科学学院院士、中科院外籍院士、美国UCSD教授血液流动相关的力对血管形态和生理起决定性的作用,是动脉粥样硬化发生的关键因素M.A.Schwartz,NatureReviewsmolecularcellbiology,2009

IF:

39.123流动剪切力调控血管生成PNAS,2014,111(22):7968–797353骨的组分和结构是适应于其主要承受载荷的。SeemanandDelmas,TheNewEnglandJournalofMedicine,2006骨微结构与其力学性能强相关NatureReviewsRheumatology

2009,5:373–381

力学载荷对骨结构和强度的维护有长期效果。JournalofBoneandMineralResearch,2014.力学刺激影响骨微结构变化Annu.Rev.Biomed.Eng,2006,8:455-498

(5YearIF:14.566)德国解剖学家Wolff

(1869)

骨植入体必然引起局部生物力学环境的改变力学环境改变引起周围骨组织的重改/重建植入体周围宿主组织内应力分布不清(材料非线性、各向异性、跨尺度生物力学建模分析困难、在体测试困难等)近生理复杂应力对骨细胞和骨组织的影响不清(缺乏相应的力生物学实验技术和系统)缺乏应力与骨组织改重建关系的定量描述

尚缺乏应力影响可降解内植物降解和强度控制的定量化研究导致缺乏考虑生物力学与力学生物学因素的植入体设计和评价,影响植入体(包括个性化和可吸收植入体)的优化、应用和创新。植介入体必然引起局部生物力学环境的改变。力学环境改变是引起血管组织重构的重要原因。支架周围生物力学环境支架植入影响管壁应力及血液流动植介入体周围局部血液流动和传质特征不清(非线性脉动流、流固耦合、跨尺度血流动力学建模分析困难、在体测试困难等)近生理复杂应力环境对血管内皮、平滑肌、心肌等细胞和血管组织的影响不清(缺乏相应的力学生物学实验技术和系统)缺乏应力与血管内膜增生、狭窄、硬化等改重建关系的定量描述

尚缺乏应力影响可降解内植物降解和强度控制的定量化研究导致缺乏考虑生物力学与力学生物学因素的植介入体设计和评价,影响植介入体(包括可吸收和个性化植介入体)的优化和应用。

在“植介入体材料对细胞组织的影响”研究领域开展较多的工作,但在“植介入体与宿主组织相互作用的生物力学与力学生物学”研究领域相对薄弱。缺乏跨组织/细胞层次植介入体与宿主组织相互作用的生物力学建模仿真、近生理状态下体外模拟实验研究没有系统开展植介入体与宿主组织相互作用的“跨细胞-组织层次”的力-细胞生物学、及力-组织改重建关系的研究缺乏基于植介入体与宿主组织相互作用的生物力学与力学生物学考量的植介入体设计和评价方法关键科学与核心技术问题植介入体与宿主组织相互作用的生物力学与力学生物学需要新的跨尺度生物力学仿真、体外实验模拟技术力学生物学实验技术:可模拟生理复杂应力环境核心技术科学问题在地球上人体所有系统功能均与地球重力相适应肌肉系统骨骼系统循环系统神经系统免疫系统

生物力学与航空航天工程

载人航天器发射与返回、舰载机的起飞与降落、海洋油气资源的开发与利用等国家重大生产和科研探索以及灾害救援中,航天员、飞行员、潜水员及救援人员等处于高G(超重)、高压及过载等极端力学环境中,对人体的各器官系统会造成极大损伤,严重威胁着人类的健康和安全。

外界信息获得方式变化体液重新分布耳石反应异常航天性贫血太空辐射的影响承重骨/肌肉丢失压力/触觉感觉异常肾结石的潜在危险性体液头向分布太空环境下61航天特殊环境对人体及行为的影响失重高低温真空辐射有毒气体噪声等动脉硬化、静脉和毛细血管脆性和通透性增加,心脏工作能力和潜力下降。心血管系统急性缺氧、太空减压病、气压性损伤、胸闷。呼吸系统热交换能力,体温调节机制,高低温耐受能力不同程度下降。热调节系统骨密度下降2%~23%,肌肉萎缩,力量下降1/3。肌肉骨骼航天员出现错觉,视力降低5%~40%,颜色亮度的感觉下降21.6%~25%,记忆下降。认知能力水空气食物废物处理温度空气压力湿度空气流速环境条件保障物质条件保障人类离开赖以生存的地球如何实现在太空长期生存?现有的携带式和物理化学再生式的生命保障系统均不能满足长期载人空间活动的需求。只有生物再生生命保障技术能够同时实现氧气、水、食物的循环再生,为人类提供类似地球生态环境的生命保障。建立空间站、月球基地等必须发展该技术微生物动物温度空气压力湿度空气流速电磁场放射线重力场植物空间环境与植物-动物-微生物间、生物之间的交互与协同作用规律尚不明确,机制尚不清楚。我国极端缺乏相关的研究。迫切需要探索空间环境-生物交互与协同规律载人航天器发射与返回过程中,宇航员承受正加速度可达到5~8G,负加速度值为4~5G,而异常情况应急返回时着陆冲击瞬时达30G,在飞船应急逃逸过程中航天员将承受8~15G,甚至更高的超重作用;现代高性能战斗机,如航母舰载机起降,飞行员经受短期冲击性高G载荷,第三、四代战机产生高达9~12G的高加速度,持续时间45s,造成飞行员颈椎、脊柱以及颞颌关节损伤,威胁飞行安全。美军太平洋舰队F/A-18舰载战斗机飞行员颈椎疼痛发生率高达74%。高G(超重)力学环境的影响海洋国土资源维护、石油与天然气的勘探及开发、水下考古、潜水艇遇难时的救援,使得人类必须直接面临高压(静水压)环境。目前,潜水最深可达534m,实验室可达701m;水下(深海)压力很大,每下降10m,就要多承受1个大气压,静水压(1~7.5MPa)可促进干细胞软骨向分化;有报道,905名采集贝壳类海洋生物潜水员中有467名潜水员患有骨坏死。高压力学环境的影响各种高强度的军事行动、体育运动以及灾害救援等非战争军事行动,使得人们处于过载的力学环境下;长时间高强度的运动训练和跛行等产生过度负荷,可导致应力性骨折。我军应力性骨折约占平时军事训练伤的16~30%。美军战争状态下的训练伤高达30%;过载下骨组织产生微裂纹,导致骨吸收,伴随编织骨形成,高周期性张应变下,成骨细胞增殖受抑制。过载力学环境的影响离心式高G加载机和直线式高G加载平台高压模拟装置过载加载平台离心式加载平台直线式加载平台高压模拟装置过载加载装置建立载荷强度与损伤程度、骨形成及骨吸收的关系;在体骨组织内成骨细胞、骨细胞、破骨细胞生长、分化和功能状态研究;骨组织重建规律及机制研究。在体骨组织加载小动物跑台荧光标记基因芯片2D电泳离体骨组织内部应变分布荧光标记纳米压痕数字图像应变测量跳伞着陆的生物力学军事跳伞损伤成因民用跳伞损伤成因损伤部位发生率头:2%上肢:5%胸:2%脊柱:11%髋/大腿:5%膝关节:18%小腿:11%踝关节:36%足:11%Ekeland.Injury.1997;28:219-222JBoneJointSurgBr1987;69:17-9模拟半蹲式跳伞着陆足踝生物力学实验研究下肢肌电活动性分析下肢关节活动分析——髋、膝、踝地面反力分析对半蹲式跳伞着陆动作进行了分析研究着陆运动中踝关节生物力学双侧非对称性HumanMovementScience.2011,30(3):614-623.

模拟半蹲式跳伞着陆踝关节

生物力学性别差异性

AviatSpace

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