消化系统类制剂产业深度调研及未来发展现状趋势

消化系统类制剂产业深度调研及未来发展现状趋势医药行业现状及发展趋势中国的人口众多，而药品产业又是国民经济的一个重要组成部分，不管是城镇地区，还是乡村，都存在着巨大的发展空间，而随着医疗市场的不断发展和完善，医疗市场也要适应经济的发展，为人民的健康和经济发展做出自己的贡献。其次，人口老龄化是世界范围内的一种普遍现象，一般认为，如果某一国或区域60岁以上的老人占总人口的10%，或者65岁以上的老人占总人口的7%，就表示该国家或区域的人口进入了老龄社会。第七次人口普查结果表明，65岁以上的人口占13．5%，较2013年9．7%上升3．8%。再加上近年来持续的疫情，以及国内外市场对疫苗的需求量大，以及企业产销两旺等原因，使得我国制药行业的发展势头迅猛。2020年，药品市场总额为14480亿元，同比下滑11．33%。但是，由于我国人口老龄化的日益严重，相关的医疗费用也在不断增加。中国制药行业在2021年实现了29288．5亿元的营业收入，比去年增长了20．1%，比去年增长了4431．2亿元；制药企业实现利润6271．4亿元，比去年同期增长77．9%，比去年增加2764．7亿元。中国的制药行业在今后5年内将继续保持每年9．6%的复合增长率，到2025年将达22873亿元。在政策上，政府制定了一系列的政策，以促进医药工业的发展，逐步形成了覆盖城乡的基本医疗服务系统，并建立了以社会化为基础的医疗服务体系。十四五期间，制药行业必须培育新的经济发展动力，才能达到既定的发展目标。面对内生大循环，应以科技创新推动药物结构调整，以适应卫生需求的不断增加，增加药物成分比例，增加科技创新对工业发展的贡献。生物药生物药是利用基因变异或DNA重组等生物技术，借助微生物，动植物细胞等生产的大分子药（疫苗、血液制品、单抗和组织细胞等）。治疗原理主要通过刺激机体免疫系统产生免疫物质（如抗体）发挥功效，在人体内产生体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫。主要用于肿瘤、艾滋病、心脑血管病、肝炎、自身免疫性疾病和代谢相关疾病等疾病。（一）疫苗疫苗制品是为预防、控制传染病的发生和流行，用于人体预防接种的疫苗类预防性生物制品。治疗原理：将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。目前市场上重磅疫功苗包括：乙肝疫苗（10μg和20μg）、Hib疫苗（及包含Hib的联苗）、狂犬病疫苗、肺炎疫苗（包括多糖和多糖结合）、HPV疫苗、EV71疫苗、流感裂解疫苗及轮状疫苗等。（二）抗体抗体（antibody）是指机体由于抗原的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质。它（免疫球蛋白不仅仅只是抗体）是一种由浆细胞（效应B细胞）分泌，被免疫系统用来鉴别与中和外来物质如细菌、病毒等的大型Y形蛋白质，仅被发现存在于脊椎动物的血液等体液中，及其B细胞的细胞膜表面。抗体能识别特定外来物的一个独特特征，该外来目标被称为抗原¹。主要包括单克隆抗体和多克隆抗体。其中，单克隆抗体治疗优势较明显。单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。通常采用杂交瘤技术来制备，杂交瘤（hybridoma）抗体技术是在细胞融合技术的基础上，将具有分泌特异性抗体能力的致敏B细胞和具有无限繁殖能力的骨髓瘤细胞融合为B细胞杂交瘤。用具备这种特性的单个杂交瘤细胞培养成细胞群，可制备针对一种抗原表位的特异性抗体即单克隆抗体。其中，程序性死亡蛋白1（programmeddeath1，PD-1）抗体是目前研究最多、临床发展最快的免疫疗法。治疗原理：PD-1主要表达于活化的T细胞和B细胞中，有两个配体分别是PD-L1和PD-L2，PD-L1在多种组织中有表达，PD-1与PD-L1结合会抑制T细胞对肿瘤细胞杀伤功能，对人体免疫应答起负调节作用。肿瘤微环境会诱导浸润T细胞高表达PD-1，肿瘤细胞则会高表达配体PD-L1和PD-L2，导致PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断这一通路，恢复T细胞对肿瘤识别功能，使T细胞能够继续杀伤肿瘤细胞，从而实现自身免疫系统的抗癌作用。目前联合用药方案基本已经成为PD-1临床试验方案的主流。（三）血制品血制品（血液制品）是由健康人血浆或经特异免疫的人血浆，经分离、提纯或由重组DNA技术制备的人血浆蛋白组分，以及血液细胞有形成分的统称。主要包括白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子、抗凝血蛋白和蛋白酶抑制剂等，在医疗抢救及某些特定疾病和治疗上，血液制品有着其他药品不可替代的重要作用。目前国内可以生产的血液制品种类共有16种，其中天坛生物和上海莱士均可生产12种血液制品位居首位，华兰生物可以生产11种仅次于前两家。（四）细胞治疗主要分国干细胞疗法和免疫细胞疗法，其中，主要以免疫细胞CAR-T为主。治疗原理：CAR-T是ChimericAntigenReceptorT-CellTherapy（嵌合抗原受体T细胞疗法）的简称，是通过经嵌合抗原受体修饰的T细胞特异性识别和结合肿瘤相关抗原，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。CARs是由T细胞受体（TCR）胞内信号区、跨膜区及胞外抗原结合区组成，胞外区具有识别特定肿瘤抗原的功能，这种CARs转染T细胞具有抗体特异性和效应T细胞的细胞毒作用。CARs一旦与TAA（肿瘤抗原）结合，可通过胞内信号区使T细胞活化发挥作用，表现为CARs依赖的杀伤、增殖及细胞因子释放。（五）重组蛋白1、白细胞介素（Interleukin，IL）由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生且又在白细胞间发挥作用，所以得名，现仍沿用此名。2、干扰素（interferon，IFN）具有干扰病毒复制的能力，故得名，具有十分广泛的生物活性，在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用，也是主要的促炎细胞因子之一。干扰素分为:I型（7种，如IFN-α和IFN-β）和II型（仅有IFN-Y）。药物研发生产服务（一）CRO医药合同研发企业，ContractReseanchOrganization简称CRO，主要为创新药企提供药物发现、临床研究、临床试验等新药研发合同研究服务。（二）CMO医药合同定制生产企业，ContractManufacturingOrganization简称CMO，主要为制药企业提供医药产品规模化定制生产服务的机构。（三）CDMO医药合同定制研发、生产企业，ContractDevelopmentandManufacturingOrganization简称CDMO，主要为创新药企提供医药特别是创新药的工艺研发及制备、工艺优化、放大生产、注册和验证批生产以及商业化生产等定制研发生产服务机构。（四）CSO合同销售组织（ContractSalesOrganization），其业务是根据与药品生产企业（或药品销售权所有人）签订药品销售合同取得销售权，并基于药品销售获得报酬的一种销售模式。医药行业上下游产业关系（一）上游行业对医药行业的影响中药材和中药饮片的品质直接影响到中成药的品质和药效，中医自古以来强调的都是药到病除而非医到病除，药材的质量过硬是中医治病的根本保证。过去，由于缺乏统一划分标准和严格的质量把控等因素，中药材、中药饮片产品质量问题较为突出，整个中医药行业曾一度面临信任危机。近年来，随着市场对于中医药需求的不断增加，国家对于中医药发展的不断重视和政策支持，出台了一系列政策规范上游行业的发展。2018年12月18日，国家农业农村部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局印发《全国道地药材生产基地建设规划（2018—2025年）》，指出中药材是中医药事业传承和发展的物质基础，道地药材是我国传统优质药材的代表，要加快道地药材基地建设，推广药材抚育技术和仿生栽培技术，提升道地药材供给能力。同时，社会资本的参与带动了中药材种植的基地化、规模化和规范化，集团化生产模式将取代原有的个体小农经济模式，中药材市场供应能力和品质将得到有效提升。原料药是生产化学药品的基础原料，原料药的质量将影响到化学药品的品质，原料药价格的波动也直接影响化药制剂行业的生产成本。我国原料药生产技术相对成熟，市场竞争激烈，在产品价格平稳下降的同时其质量不断提高，有利于化学药品行业的发展。（二）下游行业对医药行业的影响医药工业的下游行业为医药流通行业，医药流通行业主要包括医药流通企业、医药零售企业和医疗卫生机构。过去，药品流通领域存在流通环节长、流通秩序差等问题突出，制约了医药卫生体制改革向纵深发展。随着两票制的推行和医院药品采购的规范，医药流通行业的经营方式开始向规模化、集约化发展转变。医药商业主要是指医药批发和零售业。从药厂（或者医疗器械）到医院或者药房终端中间的经销商，便是医药商业。过去，从药厂（或者医疗器械）到销售终端，可能会经历多次开票，也就是多个经销商，两票制改革后，中间环节只经历一次开票，这就使得中间环节占用的资金较多，销售的下游过去从谈判能力弱的小经销商变成议价能力更强的医药，应收账款周转周期变长，现金流变差。（一）国家政策多维度助力创新药，表明鼓励扶持创新态度《十四五医药工业发展规划》，提出医药工业将持续加大创新投入、加快创新驱动转型。《规划》提出，十四五期间全行业研发投入年均增长10%以上；到2025年，创新产品新增销售额占全行业营业收入增量的比重进一步增加。《十四五生物经济发展规划》则是重点提出加速推进创新技术重点领域的建设，提出发展合成生物学技术，推动合成生物学技术创新。促进国内传统大药企深化转型，重视创新管线引进，走向自主研发的创新之路。《药审中心加快创新药上市申请审评工作程序（试行）（征求意见稿）》发布，审评及准入相关政策调整，加速创新药进入市场，加快创新药研发投入回笼。新规推进临床实验保质提速，研发专利保护为真创新保驾护航。（二）重点关注国家医保目录谈判品种，预计明年放量2022年9月17日，国家医疗保障局发布公告公布了通过2022年医保目录调整通过形式审查的药品名单，共有343款药品通过初步审查，包括198款目录外药品和145款目录内药品。首次通过医保目录形式审查的新药包括康宁杰瑞/先声药业/思路迪的PD-L1抗体恩沃利单抗、复宏汉霖的PD-1抗体斯鲁利单抗、康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗、药明巨诺的CAR-T瑞基奥仑赛、恒瑞医药的二代AR抑制剂瑞维鲁胺、豪森药业的CD19抗体伊奈利珠单抗、安进/百济神州的CD3/CD19双抗贝林妥欧单抗、真实生物的阿兹夫定（HIV）、亚盛医药的BCRABL抑制剂奥雷巴替尼、诺和诺德的德谷胰岛素利拉鲁肽注射液等。同时，根据今年新规，目录内产品新增适应症可能不用重新谈判，而是通过简易续约规则直接纳入医保这意味着再次降价的幅度不会太大（不超过25%）。多家企业产品将因这一新医保谈判政策获益，包括恒瑞医药、信达生物、百济神州、君实生物、荣昌生物等。产品进入医保目录或扩大适应症范围后，预计将在明年放量。（三）疫情常态化，新冠口服药物优势显著。国内仅获批两款新冠口服药，亟待国产新产品上市。国内目前已附条件批准两款新冠口服药物上市，分别是辉瑞的PF-07321332/利托那韦片（Paxlovid）和真实生物的阿兹夫定片，并都已纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》。按照基本医保有关规定，凡被列入新冠肺炎诊疗方案的药品，可以临时性纳入医保支付范围。同时，阿兹夫定片作为首个国产新冠口服药物，已经通过今年的国家医保药品目录调整形式审查，有望明年正式进入国家医保目录。二者相比更有优劣，辉瑞产品的适用人群更广泛，而阿兹夫定价格较低。2022年7月，复星医药与真实生物达成战略合作，联合开发并由复星医药独家商业化阿兹夫定，合作领域包括新冠病毒、艾滋病治疗及预防领域，并为提高阿兹夫定的终端可及性与国药控股签订战略合作协议。头对头临床优效，国产新冠口服药物值得关注。2022年一季度，默沙东率先上市的Molnupiravir凭借先发优势，销售额达32亿美元，是辉瑞Paxlovid的1倍，但今年第三季度，Molnupiravir销售额仅为4．36亿美元，而Paxlovid销售额达75．14亿美元实现反超，主要原因可能是Paxlovid显示出的临床住院风险数据更具优势。君实生物的新冠口服药物产品VV116目前临床进展较快，该产品已启动多项针对轻中度和中重度COVID-19患者的III期注册临床研究。根据公司公告披露，VV116已完成一项对比辉瑞新冠口服药物奈玛特韦片/利托那韦片用于轻中度COVID-19早期治疗的III期注册临床研究，该研究达到方案预设的主要终点和次要有效性终点，VV116组中位至持续临床恢复时间更短，达到统计学优效。目前国内仅两款口服药物获批用于治疗新冠病毒感染患者，其中获批的国产药物阿兹夫定仅附条件获批用于治疗普通型患者，VV116头对头辉瑞口服药物临床优效，如后续产品获批，将有望迎来市场放量。（四）ADC：国内临床开发日趋规范，临床表现亮眼热度持续升温1、CDE指导意见规范ADC临床开发，项目交易频发彰显赛道实力CDE两月内连发ADC指导原则，指明开发方向规范技术要求。2022年7月，CDE发布关于公开征求《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》意见的通知，意在更好指导和促进抗体偶联药物（ADC）的研究和开发。此指导原则分别就ADC的药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、人体首次临床试验起始剂量拟定以及支持临床试验和上市申请的分阶段非临床研究策略等内容进行了阐述，对ADC药物非临床研究方向、重点研究内容作出了详细指导。该指导原则结束了国内ADC非临床研究只能遵循ICH指导意见的历史。9月15日，CDE再次重点关注ADC板块，发布《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》。此指导原则重点对ADC药物临床开发的总体思路、差异化竞争、联合治疗设计等作出指导，为国内企业研发提供ADC创新药物应遵循的总方向和出发点。两次指导原则的发布，标志着国内ADC药物从非临床开发的技术重点到临床开发的总体思路均有具体内容引领，将会进一步规范ADC领域，为ADC研发提供有效的引导和支持。ASCO、ESMO大会多款ADC药物临床结果表现亮眼，ADC癌症领域热度进一步上升。2022年ASCO大会上，第一三共及阿斯利康共同开发的靶向HER2ADC产品DS8201展示了乳腺癌领域的出色研究成果，临床结果改写乳腺癌HER2分子诊断格局，预示着ADC药物不断拓宽适应症人群，抗体偶联药物ADC造福广大临床患者时代即将到来。2022年ESMO会议中，多款ADC药物公布新临床数据。其中，已上市药物大多聚焦于适应症扩展方面；新药主要聚焦于多癌种适应症同步推进方面。会议公布临床结果共计16个，其中4款已上市药物，4款临床阶段药物，总体评价多为积极。两次重磅国际肿瘤会议中ADC药物热度不减，ADC仍然是抗肿瘤领域的核心药物类型；与此同时，多家企业强调联合治疗的重要性，预计该方向是ADC药物进一步发展的新赛道。2、重新定义HER2表达标准，差异化竞争凸显赛道领跑人新一代ADC时代下，HER2表达被重新定义。根据DESTINY-Breast04研究结果，HER2的分子检测结果重新定义：在原有HER2阴性定义的基础上，HER2IHC1+或IHC2+且ISH阴性的患者定义为HER2低表达，而将IHC结果为0定义为HER2阴性。HER2ADC产品DS8201的成功验证了ADC产品的临床优越性。国内ADC临床需求明显，在研管线布局集中。据统计，目前全球ADC在研管线重点布局在非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、结直肠癌以及乳腺癌五大主要病种，中国在研管线主要分布在非小细胞肺癌、胃癌、胃食管交界处癌、乳腺癌以及尿路上皮癌五大瘤种。根据中国国家癌症中心发布的最新癌症报告显示，2016年中国新增癌症病例约406．4万例，新增癌症死亡241．35万例。我国平均每天有超过1．11万人被诊断为新发癌症，有将近6600人因癌症死亡，ADC在研管线集中布局较高患病率领域，基于中国人口众多，有望补充现有疗法满足更大临床需求。近几年国内ADC产品频频开花，推荐重点关注管线布局靠前企业。胃癌领域总体来看，免疫治疗时代的来临为HER2阳性胃癌治疗带来了新的机遇，对于HER2阳性胃癌的二线及后线治疗，NCCN指南推荐的抗HER2靶向治疗为T-DXd（DS8201），但此药物目前在我国尚未获批，随着我国自主研发的靶向HER2ADC药物维迪西妥单抗RC48获批上市，2022版CSCO指南在HER2阳性三线治疗II级推荐中首次加入了维迪西妥单抗，填补了晚期胃癌后期治疗多年以来的靶向治疗空白；在乳腺癌HER2ADC领域，已获批上市产品荣昌生物RC48夺取细分赛道头筹，在HER2低表达实体瘤中表现优异；恒瑞医药SHR-A1811紧跟III期，东耀药业TAA013有望成为恩美曲妥珠实惠替代，降低患者负担；新码生物licensein新型ADC可用于HER2阳性转移性乳腺癌多线治疗。自此国产HER2ADC初步格局已定，静待打败传统疗法实现线数前移，拓展广阔市场。尿路上皮癌作为泌尿系统常见恶性肿瘤之一，约25%的膀胱癌伴有基层浸润，局部晚期或转移性的尿路上皮癌患者，主要治疗方案为化疗，中位生存期约15个月，5年生存率约15%。流行病学研究结果显示，发生了骨转移或肝转移且体能欠佳的患者，中位总生存期仅约4个月。中国当前的转移性尿路上皮癌治疗标准包括化疗、全身免疫疗法及放射疗法、姑息性膀胱切除术及支持性治疗。然而，在化疗和免疫检查点抑制剂治疗失败后，后续治疗缓解率低，缓解时间短且毒性高。对于难治性疾病患者缺乏有效的治疗方法，引起对创新药物的强劲需求。11月5日，最新发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南（2022）》，正式将中国首个国产ADC新药维迪西妥单抗（商品名：爱地希）纳入指南一线治疗推荐。至此，维迪西妥单抗进入晚期尿路上皮癌（mUC）一线治疗的Ⅲ级推荐、二线及三线治疗的Ⅱ级推荐，获得全线治疗推荐。此前临床数据表明，在联合治疗方面，维迪西妥单抗联合PD-1数据表明尿路上皮癌患者无论在治疗线数、HER2和PD-L1表达状态的情况下，均能从中获益，在HER2过表达一线治疗患者中能够达到100%缓解率。该研究结果证实了ADC维迪西妥单抗联合免疫治疗或可成为尿路上皮癌联合治疗领域的引领者。3、ADC赛道BD热情高涨，多项项目落地彰显赛道实力ADC商业交易市场仍然火热，多起重磅交易引燃市场。2022年前三季度ADC药物BD交易仍然活跃。其中，有多起中国企业参与的重磅交易，包括9月27日再鼎医药从Seagen引进Tivdak大中华区权益；8月25日云鼎新耀退回Trodelvy中国区权益；7月28日石药集团将SYSA1801转让给ElevationOncology；7月26日科伦博泰将两款实体瘤ADC转让给MSD；5月礼新医药将其CLDN18．2药物转让给TurningPoint。以上交易总金额均超过2亿美元，其中最高金额达到13．6亿美元。ADC药物BD交易频发体现该领域的高热度，预计2023年会有更多重磅交易出现，ADC药物BD交易热度会继续维持。化药化学制药行业是医药行业中占比最大的子行业。化学制药是指利用化学/生物等技术，将矿物或动植物中提取的有效成分改造成的小分子（分子量＜1000）有机化合物。治疗原理信号传导的抑制剂，阻断肿瘤等疾病因子在生长、增殖过程中的信号传导通路，达到治疗目的。化药按注册分类，一般分为仿药和创新药，按产品形式分类，一般分为原料药和制剂，其中原料药又可分为大宗原料药和特色原料药，制剂分为OTC和普药。（一）原材料1、大宗原料药大宗原料药指市场需求相对稳定、应用较为普遍，规模较大的传统药品原料药包括抗感染类、抗生素类、维生素类、氨基酸类和激素类等，此外，还包括一些中间体。2、特色原料药特色原料药产品大致可分为两类，一类是过专利期药品的特色原料药即仿制药原料药，另一类是专利期内药品的原料药。主要包括：他汀类、普利类、沙坦类。（二）制剂化学制剂行业是指直接用于人体疾病防治、诊断的化学药品制剂的制造。按制剂分，化学制药可以分为抗感染用药、神经系统用药、抗肿瘤药、心血管系统用药、血液和造血用药、呼吸系统用药、消化系统用药、免疫调节剂、内分泌