免疫学考试复习纲要

PAGE1PAGE1免疫学复习纲要HYPERLINK医学免疫学绪论HYPERLINK抗原(antigen,Ag)HYPERLINK免疫球蛋白HYPERLINK补体系统HYPERLINK细胞因子HYPERLINK白细胞分化抗原和粘附分子HYPERLINK主要组织相容性抗原HYPERLINK免疫细胞HYPERLINK抗原提呈细胞与抗原提呈HYPERLINKT细胞应答HYPERLINKB细胞应答HYPERLINK特异性免疫应答的特点及其机制HYPERLINK免疫调节HYPERLINK超敏反应HYPERLINK免疫检测HYPERLINK免疫学应用医学免疫学绪论一、免疫学基本概念*免疫（immune）是机体识别“自己”排除“异己（非己）”过程中所产生的生物学效应的总和，正常情况下是维持内环境稳定的一种生理性防御功能。（一）免疫的类型1．非特异性免疫（nonspecificimmunity）或固有（天然）免疫（innateimmunity）*个体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的防御功能，乃经遗传而获得，而并非针对特定抗原，属天然免疫。*特点：先天具有；无特异性；无记忆性；作用快而弱。*主要机制：皮肤、粘膜物理屏障作用（皮肤粘膜/血脑/血胎屏障）；皮肤与粘膜局部分泌的抑菌和杀菌物质的化学效应；非特异性效应细胞（中粒、单核/巨噬细胞、NK细胞等）和效应分子（补体、溶菌酶、细胞因子等）的生物学作用。2．特异性免疫（specificimmunity）或获得性免疫（acquiredimmunity）适应性免疫（adaptiveimmunity）*乃个体发育过程中接触特定抗原（决定基）而产生，仅针对该特定抗原（决定基）而发生反应。*特点：后天获得；有特异性；有记忆性；作用慢而强。（二）特异性免疫应答及其特点1．基本概念*免疫应答是指抗原特异性淋巴细胞对抗原的识别、活化、增殖、分化及产生免疫效应的全过程。*抗原（antigen,Ag）凡能诱导免疫系统产生免疫应答，并能与所产生的抗体或效应细胞在体内外发生特异性反应的物质，称为抗原。*抗原决定基（簇）(antigendeterminant,AD)又称表位(epitope)是抗原分子表面一些特殊的化学基团，其性质、数目和空间构型决定了Ag的特异性。2．特异性免疫应答的基本过程抗原（决定簇）刺激机体→被表达抗原受体的淋巴细胞特异性识别→淋巴细胞活化→分化为效应细胞→发挥细胞免疫或体液免疫效应3．特点（1）特异性*特定的免疫细胞克隆仅能识别特定抗原（决定基）；*应答过程形成的效应细胞和抗体仅与诱导其产生的抗原（决定基）发生特异性反应。（2）记忆性淋巴细胞初次接触特定抗原→产生应答→形成特异性记忆细胞→以后再次接触相同抗原刺激→记忆细胞迅速被激活产生强的再次应答（3）耐受性*免疫细胞接受抗原刺激后，也可表现为针对特定抗原（决定簇）的特异性不应答，即产生免疫耐受。4．特异性和非特异性免疫的比较—————————————————————————————非特异性免疫特异性免疫细胞组成皮肤/粘膜细胞、吞噬细胞、T细胞、B细胞、NK、NK1.1+T、γδT、B-1抗原提呈细胞作用时效即刻-96小时内96小时后作用特点非特异；特异性无须增殖分化抗原特异性细胞增殖分化无免疫记忆有免疫记忆作用时间作用时间短作用时间长（三）免疫系统的功能1.免疫防御（immunedefence）*主要指机体对外来微生物及其毒素的免疫保护作用；*应答过强或持续过长→超敏反应；*应答过低或缺如→免疫缺陷病。2．免疫自稳(immunehomeostasis)*免疫系统通过调节网络实现免疫系统功能相对稳定；*自稳机制发生异常（应答过强或过弱）→自身免疫病。3.免疫监视（immunesurveillance）*指免疫系统识别畸变和突变细胞并将其清除的功能；*免疫监视功能异常→肿瘤发生或持续病毒感染。二、免疫系统（immunesystem,IS）的组成（一）免疫器官1．中枢免疫器官*淋巴细胞发生、分化、成熟的场所（包括骨髓和胸腺）。（1）骨髓（bonemarrow）*各类免疫细胞的发源地；*B淋巴细胞分化、成熟的场所；*再次体液免疫应答发生的场所。（2）胸腺（thymus）*T淋巴细胞分化成熟的场所；*产生胸腺激素，促进T细胞分化成熟。2．外周淋巴器官*由淋巴结、脾脏和粘膜相关淋巴组织组成。（1）淋巴结*滤过、清除异物；*成熟T、B细胞定居的场所；*T、B细胞接受抗原刺激并产生免疫应答的场所。（2）脾脏*滤过血液；*T、B细胞定居场所；*产生免疫应答的场所。（3）粘膜相关淋巴组织（MALT）（二）免疫细胞*参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体，称为免疫细胞。包括：造血干细胞、淋巴细胞（T细胞、B细胞、NK细胞）、抗原提呈细胞（树突状细胞、单核吞噬细胞、内皮细胞、上皮细胞等）、其他免疫细胞（粒细胞、肥大细胞、血小板、红细胞等）。（三）免疫分子免疫细胞分泌的可溶性分子*包括抗体、补体、细胞因子等免疫效应分子。2．表达在免疫细胞表面的膜分子*表面抗原主要组织相容性抗原（MHC）白细胞分化抗原（CD）粘附分子（AM）*表面受体T细胞抗原受体（TCR）、B细胞抗原受体（BCR）、细胞因子受体、补体受体（CR）、Fc受体（FcR）、丝裂原受体、激素受体等。抗原(antigen,Ag)一、概述(一)抗原的概念*抗原：能（被TCR和BCR识别而）特异性诱导免疫应答，并能与应答产生的抗体和效应细胞特异性结合的物质。（1）免疫原性(immunogenicity)*指能刺激机体产生免疫应答（诱导产生抗体或效应T细胞）的特性。（2）抗原性(antigenicity)*指与抗体或效应T细胞发生特异性结合的能力。(二)半抗原(hapten)和载体(carrier)*同时具有免疫原性和抗原性的物质，称为完全抗原。*仅具有与抗体结合能力、单独不能诱导抗体产生的物质称为半抗原。*与半抗原结合而赋予其免疫原性的物质称为载体。（三）耐受原（tolerogen）和变应原（allergen）二、抗原的特异性1．抗原决定基(antigenicdeterminant,AD)又称表位(epitope)，是抗原分子中的特殊化学基团，其性质、数目和空间构型决定了抗原特异性。是抗原与TCR/BCR及抗体特异性结合的基本单位。2．AD类别（1）按AD结构分类*构象决定基（conformationaldeterminant）：由序列上不相连的多肽或多糖空间构象形成的决定基，见于BCR或抗体识别的决定基，一般位于抗原分子表面。*顺序决定基（sequentialdeterminant）：由序列连续的氨基酸片段所形成的决定基，又称为线性决定基（lineardeterminant），主要是T细胞决定基，一般位于抗原分子内部。（2）按决定基在抗原分子中的位置分类*功能性决定基：位于抗原分子表面、易被BCR或抗体结合的决定基。*隐蔽性决定基：位于抗原分子内部、不能与BCR或抗体结合的决定基。（3）按识别决定基的免疫细胞分类*TCR（识别）表位：主要是线性决定基、隐蔽性决定基；*BCR（识别）表位：主要是构象决定基、功能性决定基。T细胞和B细胞抗原表位的特性的比较T细胞决定基B细胞决定基表位受体TCRBCRMHC分子必需不需表位性质主要是变性多肽天然多肽、多糖、脂多糖有机化合物表位大小8-12个氨基酸（CD8+T）5-15个氨基酸、5-7个单糖、12-17个氨基酸(CD4+T)或5-7个核苷酸表位类型线性表位构象表位、线性表位表位位置抗原分子任意部位抗原分子表面3．抗原的结合价（antigenicvalence）*指能与抗体分子结合的功能性决定基的数目。4．半抗原-载体效应*人工抗原（载体-半抗原偶联物）刺激机体→产生抗半抗原抗体*B细胞识别半抗原表位；T细胞识别载体表位。5．共同抗原和交叉反应*共同抗原：两种不同抗原间所具有的相同或相似抗原决定基。*交叉反应：抗体可与具有相同或相似决定基的不同抗原发生反应。三、影响抗原免疫原性的因素(一)抗原的异物性(二)抗原的理化性质1.化学性质2.分子量大小3.结构的复杂性4．分子构象(conformation)易接近性(accessibility)5．物理状态(三)宿主因素1.遗传因素*免疫应答基因(Ir基因)的调控;2．年龄、性别与健康状态(四)免疫方法的影响1.抗原的剂量和进入途径;2．免疫佐剂。四、抗原的种类（一）根据产生抗体是否需要Th细胞辅助分类*胸腺依赖性抗原（thymusdependentantigen,AD-Ag）：由B细胞表位（半抗原）和T细胞表位（载体）组成，绝大多数蛋白质抗原属此类。*胸腺非依赖性抗原(thymusindependentantigen,TI-Ag）：由多个重复B细胞表位组成，可分为TI-1Ag和TI-2Ag。(二)根据抗原与机体亲缘关系分类*异种抗原（xenogenicAg）*同种异型抗原（allogenicAg）：如ABO血型抗原、HLA抗原。*自身抗原（autoantigen）*异嗜性抗原（又称Forssman抗原）：存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原。*独特型抗原（idotypeantigen，Id）：每一克隆的TCR、BCR或IgV区所具有独特的氨基酸顺序和空间构型，构成独特型(Id)抗原。五、超抗原和佐剂（一）超抗原(superantigen,SAg)*某些抗原物质，极低浓度即可激活机体2%-20%T细胞克隆产生极强的免疫应答，此为超抗原。1．SAg与T细胞结合的特点（1）无须APC加工，直接与MHC-II类分子非多态区外侧结合，无MHC限制性；（2）仅与TCRVβ片段结合。2．SAg的种类*内源性(病毒性)SAg：如小鼠次要淋巴细胞刺激抗原;*外源性(细菌性)SAg：多为细菌的外毒素,如金葡菌的肠毒素、链球菌致热外毒素等。3．SAg的生物学意义（1）诱导T细胞耐受;（2）参与病理过程发生:活化大量T细胞，产生大量CK而致病。超抗原与普通抗原比较─────────────────────────特点普通抗原超抗原─────────────────────────物质属性蛋白质、多糖细菌外毒素、逆转录病毒蛋白应答特点须被APC处理无须被处理然后被T细胞识别直接刺激T细胞反应细胞B细胞、T细胞CD4+T细胞T细胞反应频率1/106～1041/20～1/5与MHC-II分子结合部位肽结合槽非多态区与TCR结合部位α链V、J区-β链V、D、J区β链V区MHC限制性+-APC存在++─────────────────────────（二）佐剂(adjuvant)属非特异性免疫增强剂，其与抗原一起或预先注入机体，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型。1．种类:微生物及其产物、多聚核苷酸、无机物,细胞因子等。*不完全(或完全)弗氏佐剂(Freundadjuvent)：Ag＋油剂＋乳化剂(+分支杆菌)2．机制*增加抗原表面积，使之易被吞噬；*延长抗原在体内停留时间；*诱发抗原注射部位及局部淋巴结炎症反应，刺激免疫细胞增殖。免疫球蛋白*免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）由抗原刺激B细胞转化为浆细胞所产生，能与相应抗原（表位）特异性结合、具有免疫功能的球蛋白，也称为抗体（antibody,Ab）。*Ig可分为分泌型（secretedIg,sIg）和膜型（membraneIg,mIg）。*抗体理化性质：属球蛋白，在电泳图谱上大部分抗体活性在γ球蛋白区；具有异质性。一、免疫球蛋白的结构*基本结构由两条相同的重链和两条相同的轻链通过二硫键连接而成的四肽链分子。（一）重链与轻链重链（heavychain,H链）*由450-550个氨基酸残基组成。（1）类：根据重链恒定区（CH）抗原性不同，可分为IgG、IgM、IgA、IgD和IgE；相应重链为γ、μ、α、δ、ε。（2）亚类：同一类Ig根据绞链区氨基酸组成、重链二硫键数目和位置的差别，可分为亚类（IgG1-IgG4；IgA1-2）。轻链（lightchain,L链）*由大约214个氨基酸残基组成。（1）型：根据轻链恒定区（CL）抗原性不同，分为κ型（kappa）和λ型（lambda）。（2）亚型：根据入链恒定区个别氨基酸的差异，分为λ1-4亚型。（二）可变区和恒定区1．可变区（variableregion,V区）*位于Ig分子N端，占轻链1/2和重链3/4或4/5。*不同抗体其IgV区氨基酸组成和排列有较大差异，并决定了抗体与抗原结合的特异性。*高变区（hypervariableregion,HVR）：在VL和VH中某些局部区域的氨基酸组成与排列具有更高变化程度，此为HVR。VH和VL各有3个HVR。*互补性决定区：高变区乃抗体与抗原（决定簇）特异性结合的位置，又称CDR（complementarity-determiningregion）。*骨架区（frameworkregion,FR）：V区中非HVR部位的氨基酸组成和排列相对保守，此为FR。VH和VL各有4个骨架区。2．恒定区（constantregion,C区）*C区位于Ig分子C端，占轻链1/2和重链3/4（IgG、IgA、IgD）或4/5（IgM、IgE）；*同一种属中，同一类重链和同一型轻链C区氨基酸的组成和排列比较恒定。*C区参与Ig的多种生物学活性。（三）铰链区（hingeregion）*位于CH1与CH2之间，含有丰富的脯氨酸，易伸展弯曲，有利于IgV区与抗原互补性结合；有利于暴露补体结合点；对蛋白酶敏感。（四）免疫球蛋白的功能区1．VH和VL：与抗原特异性结合的部位；2．CL和CH1：具有某些同种异型（allotype）遗传标记；3．IgG的CH2、IgM的CH3：具有补体C1q结合点，可激活补体经典途径；4．IgG的CH3：可与单核/巨噬细胞表面FcR结合，介导不同生物学效应。（五）Ig的其他成分1．J链（joiningchain）2．分泌片（secretorypiece,sp）又称分泌成分（secretorycomonent,sc）（六）免疫球蛋白的水解片段1．木瓜蛋白酶（papain）水解片段IgG在木瓜蛋白酶作用下→Fab段（抗原结合段）×2+Fc段（可结晶段）2．胃蛋白酶（pepsin）水解片段IgG在胃蛋白酶作用下→F（ab’）2+pFc’（无活性）二、免疫球蛋白的功能（一）V区的功能1．识别并特异性结合抗原；2．体内与相应抗原结合，发挥免疫效应（生理与病理）；3．BCR特异性识别并结合抗原分子，介导体液免疫应答。（二）C区的功能1．激活补体（1）IgM、IgG1-3与抗原结合成复合物，激活经典途径。（2）凝聚的IgA或IgG4可激活补体旁路途径。2．与细胞表面FcR结合（1）调理作用（opsonization）*促进吞噬细胞吞噬细菌等颗粒性抗原的作用。*IgFc段与吞噬细胞表面FcR结合→促进吞噬作用；（2）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（Ab-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC）*IgG与靶细胞表面抗原特异性结合，效应细胞（NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）表面FcγR与靶细胞表面IgG的Fc段结合→杀伤靶细胞。（3）介导I型超敏反应*IgEFc段与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面FcεR结合→靶细胞合成、释放生物活性物质→I型超敏反应。3．穿过胎盘和粘膜*IgG可通过胎盘；sIgA可穿过呼吸道和消化道粘膜→参与粘膜局部免疫。4．抗体对免疫应答有正、负调节作用。三、五类Ig的特性和功能(一)IgG1．血清中主要抗体成分；易扩散；半寿期长；2．出生后3个月开始合成，3-5岁接近成人水平；3．唯一能通过胎盘的Ig，发挥天然被动免疫功能；4．具有活化补体经典途径的能力（IgG3>IgG1>IgG2）；5．具有调理作用、ADCC作用，可结合SPA；6．多数抗菌、抗病毒、抗毒素抗体均属IgG类；7．参与Ⅱ型、Ⅲ型超敏反应和某些自身免疫病。（二）IgM1．五聚体，分子量最大，称巨球蛋白（macroglohulin）；2．个体发育中最先出现，胚胎晚期即能产生，脐带血IgM增高提示胎内感染（如风疹病毒、巨细胞病毒等）；3．抗原初次刺激机体时，是体内最先产生的Ig；血清IgM升高说明有近期感染；4．有强大激活补体能力和调理作用，在机体早期免疫防御中具有重要作用；5．天然血型抗体是IgM；6．未成熟B细胞仅表达mIgM，记忆B细胞mIgD消失；7．参与Ⅱ型、Ⅲ型超敏反应及某些自身免疫病。（三）IgA1．分为单体的血清型和二聚体的分泌型IgA；2．分泌型IgA主要由粘膜相关淋巴组织产生，是机体粘膜局部抗感染免疫的重要因素。3．初乳中的SIgA可对婴幼儿发挥自然被动免疫作用。（四）IgD1．血清中含量低，其生物学作用尚不清楚2．mIgD可作为B细胞分化成熟标记，成熟B细胞同时表达mIgM和mIgD。（五）IgE1．是血清中含量最低的Ig；2．主要由呼吸道、胃肠道粘膜固有层的浆细胞产生；3．属嗜细胞抗体，可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面FcεR结合，介导I型超敏反应。四、抗体的制备（一）多克隆抗体（polyclonalantibody）*用含多种抗原决定族的抗原物质免疫动物，刺激多个B细胞克隆所获得的免疫血清（含多种抗体的混合物），此为多克隆抗体。（二）单克隆抗体（monoclonalantibody,mAb）*借助小鼠B细胞杂交瘤（hybridoma）技术，所制备的高度均一（属同一类、亚类、型别）、单一特异性（仅针对特定抗原表位）的抗体。*MAb的优点是：高效价，可大量生产。（三）基因工程抗体又称重组抗体*借助DNA重组技术和蛋白质工程技术，按人们的意愿在基因水平上对Ig进行切割、拼接或修筛，重新组装成为新型抗体分子。补体系统一、概述*补体（complement）存在于人和脊椎动物血清、组织液中的一组球蛋白，经活化后具有酶活性，包括30余种成分，称为补体系统。(一)理化性及生成部位1.补体多属β球蛋白，少数属α或γ球蛋白；2．各补体成分的分子量及血清含量不一，C3含量最高；3.多对热敏感，56℃4.主要由肝细胞、巨噬细胞产生。（二）补体系统的组成1．补体的固有成分*经典途径的C1q、C1r、C1s、C4、C2；*MBL途径MBL（甘露糖结合凝集素）和丝氨酸蛋白酶；*旁路途径的B因子、D因子；*三条途径的共同末端通路C3、C5-C9。2．调节蛋白：备解素（P因子）、C1抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白等。3．补体受体：CR1-CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。（三）补体的命名二、补体系统的激活*补体系统各成分通常以非活性状态存在于血浆中,在活化物质作用下,补体发生复杂的级联反应,表现出生物学活性,此为补体的激活。(一)经典激活途径（classicalpathway）*由C1开始的补体激活途径。*激活物主要是免疫复合物（immunecomplex，IC）。1.识别阶段*C1(C1q)与IC中Ig补体结合位点结合→C1脂酶形成。ICC1q────→C1q→C1r→C1s(具有脂酶活性)2.活化阶段*C1s作用于后续成分,至形成C3转化酶和C5转化酶。C4→C4a+C4b↑↓C1s→C4b2b(C3转化酶)→→C4b2b3b(C5转化酶)↓↑↓↑C2─→C2a+C2bC3───→C3b+C3a（二）MBL（mannan-bindinglectin）途径*与经典途径过程基本类似，但激活物质（MBL）不同；*MBL与细菌表面甘露糖残基结合，再与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MBL-associatedserineprotease，MASP-1、-2）；*MASP与活化的C1q具有同样生物学活性，可水解C4和C2分子，继而形成C3转化酶，其后过程与经典途径相同。(三)旁路途径（alternativepathway）*不经C1、C4、C2，由C3、B、D因子参与的激活过程。*激活物质主要是细菌脂多糖（内毒素）和其他多糖,以及凝聚的IgA和IgG4等，为补体激活提供接触面。C3H、I因子↓B,Mg2+DP↓(灭活)C3b──→C3bB──→C3bBb──→C3bBb3b↑灭活(C3转化酶)↑(C5转化酶)I因子↓│C3──→C3b+C3a*旁路途径的特点:识别自己与非己；补体效应的重要放大机制；参与早期非特异抗感染。（四）补体活化的共同末端效应（膜攻击阶段）*三条补体活化途径均形成C5转化酶→裂解C5→系列的连接反应→形成C5b-C9膜攻击复合物（membraneattackcomplex，MAC）→损伤靶细胞膜→细胞崩解C5转化酶C5───→C5a+C5b↓C6、C7、C8、C9───────→C5b6789(MAC)四、补体活化的调控（一）补体的自身调控补体激活产生的中间产物极不稳定→限制级联反应。(二)补体调节因子的作用1．C1抑制物(C1inhibitor,C1INH)*可与活化的C1q、C1r结合成稳定的复合物→C1r、C1s失去酶活性。2．C4结合蛋白(C4bindingprotein,C4bp)*竞争性抑制C4b与C2结合→阻止C3转化酶形成。3．I因子具有丝氨酸蛋白酶活性，可裂解C4b和C3b。4．膜辅助蛋白（membranecofactorprotein,MCP）促进I因子裂解C4b和C3b→干扰C4b2b和C3bBb形成。5．衰变加速因子（decay-acceleratingfactor,DAF）*抑制C4b2b形成；*干扰C3bBb形成（B与C3b结合↓；C3bBb解离↑）。6．H因子*与B或Bb竞争结合C3b→促使C3b被I因子酶解失活。7．备解素（properdin,P因子）*与C3bBb结合→稳定其作用。8．补体受体（CR1）*阻止C4b2b形成（C4b与C2结合↓；I水解C4b↑）；*阻止C3bBb形成（抑制B因子与C3b结合；促进Bb从C3bBb解离；促进I因子裂解C3b）。9．同源限制因子（homologousrestrictionfactor,HRF）即C8结合蛋白（C8-bindingprotein,C8bp）*干扰C9与C8结合→抑制MAC形成。10．膜反应性溶解抑制物（membranelnhibitorofreactivelysis,MIRL）*阻碍C7、C8与C5b-C6复合物结合→抑制MAC形成。五、补体的生物学作用（一）补体介导的细胞溶解补体激活→形成MAC→*溶解各种靶细胞→抗微生物*溶解自身细胞→组织损伤与疾病（二）补体活性片段介导的生物学效应1．调理作用（opsonization）C3b、C4b、C5b氨基端与靶细胞结合，羧基端与表达C3bR的吞噬细胞结合→促进吞噬、杀伤。2．引起炎症反应（1）激肽样作用：C2a→增加血管通透性→引起炎症。（2）过敏毒素作用：C3a、C4a、C5a与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面受体结合→激发脱颗粒，释放组胺（3）趋化因子作用：C3a、C5a3．C3b参与清除循环免疫复合物（IC）*补体与Ig结合→抑制新的IC形成；*C3b与红细胞表面C3BR(CR1)结合→运送至肝脏清除。4．免疫调节作用*C3b参加捕捉、固定Ag→易被APC处理、提呈；*C3b与B细胞表面CR1结合→B细胞增殖分化为浆细胞。细胞因子一、细胞因子（cytokine,CK）概述*由细胞分泌、具有生物学性的小分子多肽物质的统称。（一）细胞因子的种类1．白细胞介素（interleukine,IL）*介导白细胞或其他细胞间相互作用的CK（IL-1-24）2．干扰素（interferon,IFN）*可干扰病毒复制的CK，分为α、β、γ。1）IFN-α/β（I型）主要由白细胞、纤维细胞、病毒感染细胞产生。2）IFN-γ（II型）主要由活化T细胞、NK细胞产生。3．肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）*对肿瘤具有胞毒活性的因子，包括TNF-α和TNF-β（lymphotoxin,LT）。4．集落刺激因子（clonystimulatingfactor,CSF）*刺激不同造血干细胞增殖、分化，使之在半固体培养基中形成集落的因子。包括GM/G/M-CSF、EPO、SCF和TPO。5．生长因子（growthfactor,GF）*可刺激细胞生长的因子，包括TGF-β、EGF、VEGF、FGF、NGF、PDGF等。6．趋化性细胞因子（chemokine）*对血细胞具有趋化、激活作用的因子。根据其氨基端含1个或2个半胱氨酸（CYS）以及排列方式，可分为：（1）α亚家族（C-X-C）：以IL-8为代表，主要对中性粒细胞有趋化和激活作用；（2）β亚家族（C-C）：以MCP-1（monocytechemotacticprotein-1）为代表，可趋化单核细胞；（3）γ亚家族（C）：以淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin）为代表，对淋巴细胞有趋化作用。（二）细胞因子的共同特性1．理化特性*属低分子量（15-30kD）糖蛋白。*以单体，双体或三聚体存在；有分泌型和跨膜型；2．产生与分泌特点*多细胞来源，主要由激活的细胞产生；*旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）或内分泌（endocrine）发挥效应；*分泌是短暂的自限过程。3．细胞因子受体（cytokinereceptor,CKR）特点*CK必须通过与特异受体结合而发挥作用；*CKR与CK高亲和力结合，故微量CK可产生显效；*某些CKR可由膜脱落，成为可溶性CKR→拮抗CK作用；*CKR可分为Ig、造血因子受体（I型）、IFN受体（II型）、TNF受体（III型）、趋化性细胞因子受体5个家族4．细胞因子的网络性*一种CK由多种细胞产生，一种细胞可产生多种CK；*一种CK可作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应（多效性）；多种CK（具有受体的共用亚单位）可作用同一靶细胞，产生相同效应（重叠性）；*不同CK生物活性可相互影响，显示促进或拮抗效应；*不同CK可互相诱生，或互相调节受体表达。二、细胞因子的生物学活性（一）发挥天然免疫效应（单核因子为主）*IFN-α/β、IL-12、IL-15具有抗病毒效应；*TNF、IL-1、IL-6和趋化性CK均属促炎症细胞因子（pro-inflammatorycytokine），可促进炎症反应，有利于抑制并清除细菌。(二)介导和调节特异性免疫应答（淋巴因子为主）*调节多种淋巴细胞激活、生长、分化和发挥效应；*IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-4/TGF-β的正负调节作用。（三）胞毒效应（诱导凋亡）*TNF诱导肿瘤细胞凋亡。（四）刺激造血细胞增殖*SCF刺激造血干细胞增殖分化；*GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒细胞、单核细胞增殖、分化；*EPO刺激红细胞增殖；*TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。三、细胞因子与临床（一）细胞因子对疾病发生的双重性1．致病作用（肿瘤、自身免疫病、致炎等）；2．治疗作用（感染性疾病、肿瘤、抗排斥反应、造血功能障碍）；（二）细胞因子临床应用的双重性1．治疗作用2．毒副作用（半寿期短、治疗剂量、作用无专一性）白细胞分化抗原和粘附分子白细胞分化抗原*白细胞表面标志(surfacemarker)指镶嵌在胞膜脂质双层结构中的膜蛋白,包括表面抗原、表面受体及其他分子，是白细胞间或白细胞与基质间相互识别的物质基础。*白细胞分化抗原指白细胞(及血小板、血管内皮细胞等)正常分化成熟为不同谱系、不同阶段以及活化过程中,出现或消失的细胞表面标志，多为跨膜糖蛋白。*分化群(clusterofdifferentiation,CD)将不同实验室来源的单克隆抗体所识别的同一分化抗原称为CD。（一）参与T细胞识别、粘附、活化的CD分子1.CD3*形成TCR-CD3→传导TCR特异性识别抗原的信号。2．CD4和CD8*区分T细胞亚类的重要表面标志，*是TCR-CD3识别抗原的辅助受体，其配体为MHC-II类和MHC-I分子。3．CD2*其配体为CD58，二者结合参与促进T细胞识别抗原，并产生T细胞活化信号。4．CD28、CTLA4*与B7-1和B7-2结合→提供T细胞活化的重要协同刺激信号。5．CD40L*与CD40结合→参与B细胞应答的重要协同刺激分子。参与B细胞识别、粘附、活化的CD分子1．CD79a（Igα）/CD79b(Igβ*与BCR结合，传递BCR特异性识别抗原的信号。2．CD19*与CD21、CD81结合成复合物，参与促进B细胞激活。3．CD21*即补体受体2或EBV受体，参与B细胞免疫记忆。4．CD80/CD86（即B7-1/B7-2）*与CD28/CTLA-4结合，传递T细胞活化协同刺激信号。5．CD40*与CD40L结合，参与B细胞活化和生发中心形成。（三）免疫球蛋白Fc段受体1．CD64（FcγRI）*表达于单核/巨噬细胞及DC；为高亲和力FcγR；介导ADCC和调理吞噬；2．CD32（FcγRII）*分布广泛；为低亲和力FcγR；介导吞噬作用和氧化性爆发。3．CD16（FcγRIII）*包括跨膜型和GPI连接型，为低亲和力FcγR；主要结合IgG1、IgG3；可介导ADCC和调理吞噬。4．CD89(FcR)*为IgA中亲和力FcR；可介导ADCC和调理吞噬。5．FcRI*是IgE高亲和力受体，分布于肥大细胞和嗜碱性细胞；介导I型超敏反应。6．CD23（FcRII）*是IgE低亲和力受体，表达于B细胞和单核细胞，参与IgE合成的调节。二、粘附分子(adhesionmolecule,AM)*粘附分子指介导细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子,多为糖蛋白,分布于细胞表面或细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)，以配体-受体形式发挥作用。*可溶性粘附分子(一)粘附分子的种类1.整合素家族(integrinfamily)*功能:主要介导细胞与ECM粘附，以及白细胞与血管内皮细胞粘附；*结构与分类:为α和β链组成的二聚体,按β亚单位的不同分类。2.免疫球蛋白超家族(Igsuperfamily,IgSF)*IgSF概念:具有与IgV或C区相似的折叠结构,且氨基酸组成有一定同源性的一组分子，包括粘附分子、MHC、抗原识别受体、IgFc受体、白细胞分化抗原等;*IgSFAM功能特点:参与细胞间相互识别和相互作用。3.选择素家族(selectinfamily)*包括L-、P-、E-选择素，配体是寡糖基团（具有唾液酸化的路易斯寡糖或类似结构的分子）。*功能:主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的局部粘附,在rolling过程中起作用。4.钙粘蛋白家族(Cadherin)*在细胞生长发育的选择性聚集中发挥重要作用;配体是同源分子。5.其他粘附分子(二)粘附分子的功能1．作为辅助受体和协同刺激分子，参与免疫细胞识别与激活；2．参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞粘附炎症中白细胞与血管内皮细胞粘附→穿越血管内皮细胞→渗出；3．淋巴细胞的归巢*T细胞前体向胸腺归巢(CD44)；*淋巴细胞向外周淋巴器官归巢；*淋巴细胞向非淋巴组织的归巢。三、CD和AM及其单抗的临床应用（一）阐明发病机制（以HIV为例）（二）在疾病诊断中的应用在疾病预治中的应用（抗CD3、CD25单抗）主要组织相容性抗原*组织相容性抗原/移植抗原：代表个体特异性的同种抗原。*主要组织相容性抗原：引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。*主要组织相容性复合体(MHC):一组紧密连锁的基因群,其编码的产物在启动特异性免疫应答中起重要作用,并决定个体的组织相容性。*人类MHC→HLA复合体→编码HLA抗原;*小鼠MHC→H-2复合体→编码H-2抗原;一、HLA复合体结构HLA(humanleukocyteantigen)复合体位于人第六染色体短臂,有224个基因座(locus)，按其产物的结构、分布与功能分为两类。（一）经典的HLA-I类和II类基因*特点：多态性极为丰富；其产物具有抗原提呈功能。1．HLA-I类基因座*包括HLA-A、-B、-C等30余个基因座。2．HLA-II类基因座*包括HLA-DR、-DQ、-DP等近30个基因座。(二）免疫功能相关基因*特点：通常无或仅具有限的多态性；一般不具有激活T细胞的功能，可参与和调控特异性免疫应答。1．血清补体成分编码基因*包括C4、Bf、C2等30余个基因座。2．抗原加工提呈相关基因1）低分子量多肽（lowmolecular-weightpolypeptide,LMP）*包括LMP2和LMP7基因座，其编码产物为胞质溶胶中的蛋白酶体，参与对内源性抗原的酶解。2）抗原加工相关转运肽（transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP）*包括TAP1和TAP2基因座，其编码产物参与内源性抗原肽的转运。3．非经典I类基因*即HLAIb基因，包括HLA-E、-F、-G等4．炎症相关基因*TNF、热休克蛋白（heatshockprotein,HSP）基因等。二、HLA复合体的特征（一）多基因性（polygenic）*指HLA具有众多紧密连锁的基因座。（二）高度多态性(polymorphism)*指随机婚配的群体中,同一基因座有二种以上基因型,即可编码二种以上产物。1．HLA多态性的形成机制（1）复等位基因（multipleallele）*HLA复合体中每一基因座均有众多复等位基因,各座位等位基因随机组合,导致HLA基因型与表型的极端多样性。（2）共显性遗传*一对等位基因同为显性称共显性。HLA复合体中的等位基因均为共显性，从而增加了HLA表型多样性。2．HLA多态性的意义*遗传多态性有利于群体适应复杂的环境改变，从而维持种群的生存。*群体中难以寻找到HLA型别完全一致的个体,可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。（三）单元型遗传和连锁不平衡*单元型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的等位基因组成。*HLA单元型遗传：HLA复合体乃一组紧密连锁的基因群,其作为一个整体由亲代遗传给子代。*单元型遗传的意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。*连锁不平衡：群体中各HLA等位基因非随机地组成单元型的现象。三、经典的HLA-I类和-II类抗原(一)HLA-I类抗原1．分子结构由重链(α链，由HLA基因编码)和轻链(β2m，由非HLA基因编码)组成,α链为跨膜结构，其胞外段有α1、α2、α3结构域。(1)肽结合区:为与抗原多肽结合部位,属多态性区域，包括α1、α2结构域；(2)Ig样区:与CTL表面CD8分子结合的部位,属非多态性区域，即α3结构域;(3)跨膜区:(4)胞浆区：参与胞内信号传递。2．组织分布广泛分布于各种有核细胞及血小板表面。（二）HLA-II类抗原1．分子结构*由HLA基因编码的α链和β链组成,胞外段分为α1、α2、β1、β2结构域。(1)肽结合区:由α1、β1结构域组成，为与抗原多肽结合部位,属多态性区域;(2)Ig样区:由α2、β2结构域组成，与Th细胞表面CD4分子结合的部位,属非多态性区域;(3)跨膜区:(4)胞浆区：信号传递;2．组织分布*表达在专职APC（如DC、单核/巨噬细胞、B细胞）或激活T细胞表面。*可溶性HLA抗原：血清、尿液、唾液、精液、乳汁等体液中存在可溶性HLA。四、MHC的生物学功能及其分子机制（一）MHC分子的生物学功能1．抗原提呈MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→以MHC限制性的方式供T细胞识别→启动特异性免疫应答。2．由抗原提呈衍生的其他功能*MHC分子在群体水平参与免疫调节；*MHC分子参与TCR库的发育和成熟；*MHC分子参与T细胞在胸腺内选择和自身耐受形成。（二）MHC分子与抗原肽的相互作用1．抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础*锚定位：MHC分子凹槽与抗原肽结合的特定位点；*锚定残基：参与抗原肽锚定的氨基酸残基；*抗原肽与MHC分子相互作用及其意义：1）抗原肽借助锚定残基与MHC分子抗原结合槽结合；2）不同MHC等位基因产物，其抗原结合槽结构存在差异，从而决定其选择性结合不同的抗原肽；3）能够与同一型MHC分子结合的抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。2．抗原肽和HLA分子相互作用的特点1）专一性：特定的MHC分子凭借所需要的共同基序选择性结合抗原肽，使二者的结合具有一定程度的专一性。2）决定个体对抗原应答强度的差异性*不同MHC分子可提呈同一抗原分子的不同表位；*同一MHC分子与不同抗原肽结合的亲合力不同。3）包容性：一类MHC分子可识别并结合含有共同基序的一群抗原。五、HLA在医学中的意义(一)HLA与疾病的关联*携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。(例如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎)(二)HLA抗原表达异常与疾病*多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如；*自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。(三)HLA与排斥反应*供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。(四)HLA与法医*HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。免疫细胞非特异性免疫细胞及其免疫防御作用*非特异性免疫是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防御机制。（一）皮肤/粘膜上皮细胞1．物理屏障作用；2．化学屏障作用：皮肤粘膜分泌杀、抑菌物质；3．微生物屏障作用：表面正常菌群的生物学作用；4．M细胞（肠粘膜上皮细胞间一种扁平上皮细胞）的作用*摄取抗原并转运至粘膜下→由巨噬细胞摄取、加工和提呈。（二）吞噬细胞1.组成及生物学特征（1）单核吞噬细胞系统（mononuclearphagocytesystem,MPS）：包括单核细胞和巨噬细胞。1）表面标志*表面抗原：MHC-I、-II类抗原、粘附分子等；*表面受体：FcR、补体受体、LPS受体、CKR等。2）生物学特征粘附特性；非特异性吞噬作用；参与特异性免疫的抗原提呈。（2）中性粒细胞1）表面标志：Fc受体、补体C3b受体（CR1）等；2）生物学特征*具有强大的非特异性吞噬能力；*富含溶酶体颗粒，其内容物参与杀菌、溶菌和清除。２．MPS功能及其机制（1）吞噬杀菌作用机制：吞噬细胞表面成份对病原体所表达“非己”成分的泛特异性识别与结合（糖类或脂类受体、脂多糖受体、CR1、FcγR等）。（2）分泌细胞因子等炎症介质如TNF、IL-1、-6、-8、-12、MCP-1、PAF、PGE、LTB4等。（3）提呈抗原，并提供T细胞活化的第二信号（4）抗肿瘤的第一道防线。（三）自然杀伤细胞属淋巴细胞；无特异性TCR；无须致敏即可直接杀伤靶细胞。1．表面标记：CD3-、CD56+、CD16+2．表面受体（1）杀伤细胞活化受体（KAR）*结合靶细胞表面糖类配体，促使NK发挥杀伤作用。（2）杀伤细胞抑制受体（KIR）*识别自身细胞表面MHC-I类分子，产生抑制信号。3．主要生物学功能：抗感染与抗肿瘤；免疫调节（四）γδT细胞*主要分布于粘膜和上皮组织中；*主要表面标志：CD2+、CD3+、CD4-、CD8-；*生物学功能及其特点1．TCR多样性有限；2．主要识别HSP、脂类抗原/CD1复合物、某些病毒蛋白、分枝杆菌的非肽类抗原等；3．具有抗感染、抗肿瘤作用；4．产生多种细胞因子，参与免疫调节。（五）B-1细胞*主要分布于腹腔、胸腔和肠粘膜固有层中；*主要的表面标志：CD5+、CD11+、mIgM+、CD23-；*抗原识别谱窄（主要为TI抗原、自身抗原等）；*应答特点1．BCR直接结合多糖抗原，发生交联而被激活；2．产生以IgM为主的低亲和力抗体；3．无抗体类别转换；无免疫记忆；无再次应答。(六)NK1.1+T细胞*广泛分布于骨髓、肝、脾、胸腺和淋巴结中；*表型：NKR.PIC（NK1.1）、TCR、CD3*生物学功能及特征：1．TCR识别由CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原，2．具有细胞毒作用，3．免疫调节作用。二、特异性淋巴细胞*特异性免疫（specificimmunity）乃个体发育过程中接触特定抗原（决定基）而产生，仅针对该特定抗原（决定基）而发生反应。（一）T淋巴细胞来源于骨髓→在胸腺内发育成熟→移行至外周淋巴组织→执行特异性细胞免疫应答，参与对TD抗原的体液免疫应答。1．表面标志及其功能（1）TCR-CD3复合物*T细胞特征性表面标志；T细胞特异性识别抗原的分子基础；*由αβ或γδ二肽链组成的异二聚体，属Ig超家族。*CD3胞内区的免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）负责转导TCR识别抗原的信号。（2）CD4和CD8分子*区分T细胞亚类的重要标志，*CD4和CD8胞外区分别与MHC-II类和I类分子的Ig样区结合，作为共受体（co-receptor）参与T细胞活化第一信号的产生与转导。（3）协同刺激分子*CD28/CTLA-4、CD40L、LFA-1、LFA-2通过与相应配体（B7、CD40、ICAM-1/ICAM-2、LFA-3）的结合而提供T细胞活化的第二信号。（4）丝裂原受体*植物凝集素（PHA）受体、刀豆蛋白A（CcnA）受体2．T细胞的分类（1）按TCR二肽链组成分类表9-1TCRT细胞和TCRT细胞特性的比较TCRT细胞TCRT细胞TCR多样性分布外周血组织表型CD3+CD2+CD4+CD8-CD4-CD8+CD4-CD8-识别抗原MHC限制性辅助细胞杀伤细胞极高60-70%外周淋巴组织100%60-65%30-35%<5%8-17个氨基酸经典MHCThTc低5-15%粘膜上皮100%<1%20-50%>50%简单多肽、HSP、脂类、多糖MHC类似分子TcTCRT（2）按CD4和CD8表达分类1）CD4+T细胞*表型：CD3+、CD4+、CD8-；*特异性识别由MHC-II类分子提呈的抗原肽。2）CD8+T细胞*表型：CD3+、CD4-、CD8+；*特异性识别由MHC-I类分子提呈的抗原肽。（3）按T细胞功能分类*辅助性T细胞（Th）；*迟发型超敏反应T细胞（TDTH）；*细胞毒性T细胞（Tc）；*抑制性T细胞（Ts？？）（4）按T细胞功能状态分类*记忆T细胞：表达IL-2R（CD25）、CD45RO；*初始（naive）T细胞:不表达IL-2R（CD25）、表达CD45RA；（5）按T细胞所分泌的细胞因子谱分类*CD4+Th细胞可分为Th1和Th2细胞。3．T细胞的生物学功能（1）CD4+Th细胞*按CD4+Th细胞分泌细胞因子谱的差异分为三个亚类表9-2Th1细胞和TH2细胞特性比较特性Th0Th1Th2分泌细胞因子IFN-γTNF-βTNF-αIL-2IL-3IL-4IL-5IL-10IL-13细胞杀伤能力辅助Ig合成活化单核细胞增强细胞免疫增强体液免疫+++++++++++++++++++++++++++++++++/+++++++++--+++++++++++++++-+++-+/-+++1）Th1细胞*分泌IFN-γ、TNF-β等；*主要介导细胞免疫应答；*对Th2细胞的分化、发育与功能具有抑制作用。*主要参与抗肿瘤、抗病毒感染、移植排斥反应、器官特异性自身免疫病等。2）Th2细胞*分泌IL-4、IL-10等；*主要介导体液免疫应答；*对Th1细胞的分化、发育和功能具有抑制作用；*主要参与I型超敏反应、器官非特异性自身免疫病。（2）CD8+杀伤性T细胞（CTL或Tc）*功能：特异性介导靶细胞裂解或凋亡*机制：1）激活的CTL释放穿孔素，以导致靶细胞裂解、死亡。2）活化的CTL高表达FasL，通过Fas/FasL途径导致靶细胞凋亡；CTL释放颗粒酶，借助穿孔素的穿孔作用进入靶细胞，导致细胞凋亡。（3）迟发型超敏反应T细胞*TDTH细胞（Th1）介导迟发型超敏反应。（4）抑制性T细胞*抑制性T细胞可能并非独立的细胞亚群。*不同亚类T细胞在不同微环境或不同病理生理状态下可分别具有正或负免疫调节作用。（二）B淋巴细胞1．表面标志（1）BCR复合物*组成：膜表面Ig（BCR）与Igα、Igβ；*作用：mIgV区特异性识别抗原；Igα、Igβ转导mIg特异性识别抗原的信号。（2）B细胞活化辅助受体：由CD19、CD21、CD81组成；（3）协同刺激分子：CD40、CD80和CD86等通过与相应配体结合，提供B细胞激活的第二信号。（4）其他表面分子：FcR、补体受体、丝裂原（PWM、LPS）受体等。2、B细胞亚群*根据CD5表达与否，B细胞可分为B-1细胞（CD5+）和B-2细胞（CD5-）。B-2细胞即通常参与体液免疫应答的B细胞。B-1细胞和B-2细胞的异同性质B-1B-2产生时间更新方式自发性Ig产生特异性分泌的Ig类别体细胞突变频率对TI抗原的应答对TD抗原的应答胎儿期自我更新高低IgM为主低/无是可能出生后骨髓产生低高IgG为主高可能是3B细胞的功能（1）产生抗体：中和、调理作用等；（2）提呈抗原；摄取、加工、处理外源性可溶性抗原；（3）分泌细胞因子：免疫调节作用。三、造血干细胞及免疫细胞生成（一）造血干细胞（hemopoieticstemcell,HSC）1．HSC概述*造血场所：卵黄囊→胎肝→骨髓；*HSC：具有自我更新和分化潜能、持续赋予机体造血功能的细胞。*人HSC表面标志（1）CD34：（另表达于骨髓基质细胞、大部分内皮细胞）。（2）CD117（C-Kit）:即干细胞因子（SCF）受体。*HSC的功能指标（1）脾脏集落形成单位（CFU-S）（2）体外培养集落形成单位（CFU-C）2．HSC的分化（1）胸腺、骨髓造血微环境*生物学意义：造血细胞分化的必要条件*组成：1）激素、细胞因子或其他介质：由基质细胞分泌，提供生长和分化信号；2）粘附分子：表达于基质细胞、干细胞及细胞外基质，提供刺激信号；3）MHC分子：表达于基质细胞：参与免疫细胞的选择过程。（2）分化过程多能干细胞（multipotentialstemcell）→定向干细胞(committedstemcell)→淋巴样干细胞（lymphoidstemcell）→髓样干细胞（myeloidstemcell）（二）免疫细胞的生成1.免疫细胞的来源（1）B、T和NK细胞由淋巴样干细胞分化而来；（2）红细胞、粒细胞、巨核细胞和单核/巨噬细胞由髓样干细胞分化而来。2．淋巴细胞的发育分化*T、B细胞库（repertoire）：体内T、B细胞克隆总和。（1）T细胞在胸腺分化、发育1）概念*形成功能性TCR（TCR、链重排并表达CD3）；*CD4和CD8表达；*阳性选择：双阳性T细胞TCR与胸腺皮质内上皮细胞表达的MHC分子有效结合该T细胞继续发育，否则程序性死亡；*阴性选择：经历阳性选择的T细胞，其TCR可与胸腺髓质间质细胞（DC和Mφ）表达的MHC-自身抗原肽高亲和力结合者，凋亡或无能。2）过程双阴性细胞（DN,CD4-CD8-）双阳性细胞（DP，CD4+CD8+）阳性选择（获得MHC限制性识别能力）阴性选择（获得自身耐受）成熟的单阳性细胞（CD4+CD8-或CD4-CD8+）3）意义*获得功能性TCR；*获得MHC限制性的抗原识别能力；*获得对自身抗原的耐受性。（2）B细胞在骨髓分化发育*BCR重链、轻链基因重排与表达获得功能性BCR*获得自身耐受。抗原提呈细胞与抗原提呈一、抗原提呈和抗原提呈细胞的概念1、抗原提呈指抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为多肽片段，以抗原肽/MHC分子复合物的形式提呈给T细胞的过程。2、抗原提呈细胞（antigenpresentingcell,APC）*APC：能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T细胞的细胞，又称为辅佐细胞。*专职抗原提呈细胞（professionalAPC）：能组成性表达MHC-II类分子、具有较强的抗原提呈作用，包括巨噬细胞(Mφ)、树突状细胞（dendriticcell,DC）、B细胞等。*非专职抗原提呈细胞：非组成性地表达MHC-II类分子，抗原提呈能力弱，包括内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间皮细胞。*广义抗原提呈细胞：肿瘤细胞、病毒感染细胞等能够通过MHC-I类分子提呈抗原（主要是内源性抗原）。因此，表达MHC-I类分子的细胞属于广义的抗原提呈细胞。*抗原提呈细胞表面标志：MHC-I和/或MHC-II类分子；粘附分子及协同刺激分子。二、抗原提呈过程*外源性抗原（exogenousantigen）：来源于APC外的抗原。*内源性抗原（endogenousantigen）：APC内合成的抗原。（一）外源性抗原提呈过程（溶酶体或MHCII类途径）*指外源性抗原被APC摄取、加工、处理为小分子抗原肽，与MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II类分子复合物，表达于APC细胞表面，供CD4+T细胞识别的过程1．APC摄取外源性抗原巨噬细胞：吞噬、胞饮和受体介导的胞吞作用。树突状细胞：以胞饮和受体介导的胞吞作用为主，吞噬作用较弱。（３）B细胞：以膜表面BCR特异性摄取抗原为主；非特异性胞饮为辅；无吞噬作用。２．APC处理与提呈抗原的过程外源性抗原的处理与提呈过程───────────────────────────外源性抗原（内质网中）↓新合成MHC-II类分子吞噬小体+↓恒定链（Ii）吞噬溶酶体（抗原结合槽为Ii所占据）↓↓(蛋白酶作用)(与吞噬溶酶体融合)↓↓形成10-17AAIi被降解并暴露的抗原肽MHC-II类分子抗原结合凹槽↓↓抗原肽/MHC-II类分子复合物↓提呈给CD4+T细胞识别───────────────────────────（二）内源性抗原提呈（胞质溶胶或MHC-I类途径）*指内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与MHC-I类分子结合，形成抗原肽/MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别的过程内源性抗原的处理与提呈过程───────────────────────────内源性抗原（病毒感染细胞或肿瘤细胞合成的蛋白）↓(被胞质溶胶中LMP酶解)↓抗原肽（含8-13个AA）↓(经TAP转运至内质网)↓形成抗原肽/MHC-I分子复合物↓(转运至APC表面)↓提呈给CD8+T细胞识别───────────────────────────（三）MHC分子对抗原的交叉提呈现象免疫应答*免疫应答(immuneresponse)抗原性物质进入机体,激发免疫细胞活化、分化并表现出一定效应的过程,称为免疫应答。可分为识别（感应）、活化（分化）、效应阶段。T细胞应答一、T细胞识别抗原及活化的条件（一）T细胞对抗原的识别*MHC限制性识别：TCR不仅识别抗原肽,还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子。┌APC表面的抗原肽(即T细胞决定基)TCRαβ链同时识别┤└MHC分子(即MHC限制性)*识别发生的部位：外周淋巴器官T细胞区病原体进入血流或淋巴液→转运至外周淋巴器官（脾脏或淋巴结）→被APC捕获、处理→携带至淋巴结副皮质区或脾小动脉周围淋巴鞘→将抗原提呈给T细胞→细胞免疫应答（二）Th细胞活化的信号要求1、Th细胞活化需双信号刺激（1）活化信号1*Th细胞表面TCR特异性识别抗原肽的信号,此为～(由CD3分子传导)。（2）活化信号2(协同刺激信号)*APC表面粘附分子与T细胞表面相应配体(如CD28-B7分子等)结合，促进APC与T细胞直接接触，并产生诱导T细胞激活的协同刺激信号，此为活化信号2。*T细胞获得信号1但缺乏信号2，则边为无能(anergy)或发生凋亡。*通过阻断或加强活化信号2,可抑制或增强免疫应答。（3）细胞因子（IL-2等）也是T细胞充分活化并发生增殖的重要条件。2、T细胞活化的表现*表达多种细胞因子及受体→增殖分化*高表达多种粘附分子（CD28、CD40L等）→提供T细胞、B细胞活化第二信号，并活化Mφ*表达FasL→杀伤靶细胞*表达CTLA-4→产生抑制活化信号（三）T细胞活化的胞内机制1．受体交联→*细胞表面离子通道开放*受体构象改变2．CD3分子ITAM的酪氨酸残基发生磷酸化→启动胞内信号转导途径(PTK、PLC-γ、MAPK等)3．转录因子活化及基因表达（表15-1）二、T细胞应答的效应及其机制（一）CD4+Th1细胞介导DTH*迟发型超敏反应(delayedtypehypersensitivity,DTH)：由