CRC新辅助和辅助治疗研究

CRC新辅助和辅助治疗研究第1页/共88页靶向治疗：新辅助/辅助化疗研究

新辅助贝伐单抗西妥昔单抗BOXERCAPOX+Bev.CELIM:FOLFOX6/FOLFIRI+CetGONOFOLFOXIRI+bev.POCHERFOLFOXIRI+CetTRIBEFOLFOXIRI±BevNewEPOCCT+CetCetEXPERT-CCAPOX±CetNCT01564810Cet±mFOLFOX6orFOLFIRICLIME:mFOLFOX6+CetCELIM2FOLFIRI+CetFOLFOXIRI+CetFOLFOXIRIFOLFOXIRI+Bev辅助贝伐单抗西妥昔单抗C-08:mFOLFOX6±BevN0147:mFOLFOX6±CetFOLFIRI±CetAVANT:FOLFOX4±BevXELOX+BevPETACC-8:FOLFOX4±Cet第2页/共88页ESMO指南的患者分组及治疗推荐局限于肝/肺的病灶绝对不可切优化治疗+手术姑息性治疗可切不可切有症状无症状ESMO组0ESMO组1ESMO组2ESMO组3立即手术并在术后进行FOLFOX6个月辅助治疗或进行新辅助治疗(FOLFOX)3月后进行手术,术后选用FOLFOX辅助3月化疗+/-靶向药物，如爱必妥治疗EPOC（EORTC40983）CELIM，POCHER，JCOChinese初始可切除与初始不可切除肝转移在治疗方案上存在区别第3页/共88页CELIM研究

-研究设计-主要终点：缓解率FolprechtG,etal.LancetOncol2010;11:38-47随机分组手术不可切除的患者/有≥5个肝转移灶的CRC患者（无肝外转移）活检筛查EGFRFOLFOX6+爱必妥FOLFIRI+爱必妥治疗：8个周期（约4个月）评估可切除性手术可切除手术无法切除继续治疗4个周期切除

继续治疗6个周期（约3个月）盲法外科评估第4页/共88页CELIM研究总结(1)爱必妥联合FOLFIRI或FOLFOX缓解率高达70%（KRAS野生型）R0切除率达到34%手术切除率达到46%切除的可能性提高到60%,提高近1倍R0切除率34%46%60%70%切除率切除可能性缓解率爱必妥联合FOLFIRI或FOLFOX,显著提高有效率和R0切除率020406080Köhneetal.ESMO2013.#2216第5页/共88页CELIM研究总结(2)OS(Month)0102030405041.635.8FOLFOX/爱必妥FOLFIRI/爱必妥亚组分析:

KRAS野生型不同治疗组OS(Month)01020304050NotR0ResectionR0Resection46.727.3亚组分析:不同R0切除状态爱必妥联合FOLFIRI或FOLFOX,具有相似的RR/PFS/OS

R0切除相比非R0切除组,具有更长的总生存R0切除组5年OS达到46.2%Köhneetal.ESMO2013.#2216第6页/共88页结论在ITT人群中位OS为35.7个月,5年生存率27.5%.在R0切除患者中5年生存率高达

46.2%.手术切除对于PFS和OS有重要影响。可能被视为治愈性治疗或进一步行姑息疗法转移灶部位对于预后的影响进一步得到证实。不同治疗组间直接比较未显示差异，考虑到样本量小,差异不能被排除。第7页/共88页讨论回顾性影像学评估可切除性与治疗前评估可切除性相比较，前者OS获益更多，强调转化治疗的重要性由于所有患者均接受西妥昔单抗治疗，从本研究中无法评估获益程度近1/3患者切除后6个月内出现早期复发

。短的无疾病间期与肝转移灶数目(>10)，同时性肝转移，治疗前高CEA水平等相关，这些因素均与OS差相关。手术是否改善高复发风险患者的OS，而且如何定义该类患者仍不确定。需要临床研究进一步评估。正在进行中的NCT01802645(CELIM2)将会进一步证实强化转化治疗方案的疗效。AnnulsofOncologyAdvanceAcesspublishedFebruary27,2014.第8页/共88页POCHER研究

-研究设计-辅助治疗3-5个月（与手术前相同的方案）不可切除肝转移患者

±肝外疾病爱必妥+FOLFOXIRI~(n=43)3–5个月8个周期技术上可切除主要终点：切除率再治疗3个月手术切除技术上不可切除GarufiC,etal.ASCOGI2008.AbstractNo.367第9页/共88页C.Garufietal.BritishJournalofCancer(2010),1–6POCHER研究

-疗效-2年生存患者（%）有效率和R0切除率n=43患者（%）第10页/共88页PresentedByJohnNeilPrimrose,MD,FRCSat2013ASCOAnnualMeetingNewEPOC研究-研究设计-主要终点：无进展生存期次要终点：总生存期（OS），术前缓解率,病理切除状况,术前安全性,生活质量评估,成本效益评估可手术患者（包括临界可手术患者）结直肠肝转移随机A组（对照组）化疗12周肝切除化疗12周B组（试验组）化疗+西妥昔12周肝切除化疗+西妥昔12周第11页/共88页NewEPOC研究总结KRAS野生型结直肠癌肝转移手术可切除或临界切除患者中化疗联合西妥昔单抗似乎能够增加客观有效率，与既往研究一致然而在西妥昔单抗治疗组PFS明显较差西妥昔单抗组总生存率也比单纯化疗组相对较短，但差别没有统计学差异这项研究并没有鉴定混杂变量的影响，例如B组中化疗不充分，手术程度和质量的差异；西妥昔单抗的不良作用似乎主要是在那些本身预后良好的患者中（可切除肝转移mCRC）在此类患者中仅仅KRAS野生型可能不足以预测疗效获益第12页/共88页关键入选标准肿瘤侵入直肠系膜筋膜1mm以内肿瘤扩展至直肠外周脂肪≥5mmT4期肿瘤呈现肠壁外血管浸润T3期肿瘤位于或低于肛提肌CAPOXCAPOX+

西妥昔单抗随机*新辅助CAPOX×4新辅助CAPOX-C×4CRT联合卡倍他滨CRT联合卡倍他滨或西妥昔TMETME辅助CAPOX×4辅助CAPOX-C×4*患者来自15个欧洲的中心2005-2008终点主要终点：KRAS/BRAF野生型患者的CR率次要终点：

RR,PFS,OS,安全性和QolSclafaniF,etal.2013ESMOAbstract2168.EXPERT-C-研究设计-12w6w4-6w后第13页/共88页更新生存分析在标准同步放化疗之前的术前进行新辅助化疗，高危直肠癌患者可获得更好的长期生存研究未能显示在此基础上联合西妥昔单抗所产生的疗效改善优势即使在KRAS/BRAF野生人群中也未能观察到改善pCR可能是一个直肠癌有效的替代终点，用于预测长期疗效SclafaniFetal.2013ESMOAbstract2168.第14页/共88页164eligiblepatientsinEXPERT-C144patientsincluded42patientswithsurgicalspecimensonly20patientsnotassessableNospecimenavailableNoresidualtumortissue=16Pooramplification=447patientswithbiopsyonly55patientswithpairedspecimens199samplesweresuccessfullytestedforTP53mutation.90(45.2%)hadaTP53mutation(2mutationsin4samples)and109(54.8%)werewild-type.Pairedtumorspecimenswereavailablefor55patientsandconcordanceforTP53statuswasobservedin33cases(60.0%).RelationshipofRASandTP53predictivevalueforcetuximab(C)benefit:ResultsoftheEXPERT-CtrialSclafaniFetal.ASCOGI2014#489.第15页/共88页TP53回顾分析结论经MRI界定的高危直肠癌，西妥昔单抗显著改善TP53WT患者的生存期5年PFS89.3%,HR0.23,∆+24.3%5年OS92.7%,HR0.16,∆+25.2%TP53突变状态无助于预后但可作为西妥昔单抗治疗获益的预测因子TP53WT患者的西妥昔单抗获益独立于RAS，并且与其放疗敏感性可能无关第16页/共88页RASmutationsandcetuximabinlocallyadvancedrectal

cancer:ResultsoftheEXPERT-CtrialF.Sclafania,D.Gonzaleza,D.Cunninghama,⇑,S.HulkkiWilsona,C.Peckitta,J.Giraltb,B.Glimeliusc,S.Rosello′Kera¨nend,A.Wotherspoona,G.Browna,D.Taita,J.Oatesa,I.Chaua第17页/共88页RAS突变分析结论在高风险、局部晚期的直肠癌，RAS检测似乎并没有优选出更可能受益于爱必妥的患者这一阴性结果有可能受到回顾性研究设计和小样本等因素影响实际上初期统计学假设需要100例RAS野生型患者（每一治疗组50例），然而回顾性分析仅得到78例患者另外，尽管90%以上的患者可进行RAS突变分析，但是9/27患者（33.3%，其中7例接受西妥昔单抗）已经达到了pCR，但是因为缺乏肿瘤组织未能纳入分析值得注意的是,这项研究的术前放化疗治疗策略可能会影响任何生物标志物的对系统性治疗的预测价值需要大样本研究评估RAS突变对于抗EGFR单抗在早期结直肠癌中的影响第18页/共88页RAS突变分析讨论这是第一个评估在无转移的CRC患者中RAS突变的对西妥昔单抗疗效预测价值的研究尚不清楚抗EGFR在早期患者中研究的失败是否是选择次优患者的结果或是在微转移疾病阶段与已证实的转移性疾病阶段存在不同的分子机制而导致肿瘤耐药性的替代机制EXPERT-CNCCTGN0147PhaseIIPhaseIIIlocallyadvancedRectalcancercompletelyresectedstageIII(anyTN1-2M0tumors)coloncancerperioperativetreatmentincludingradiotherapyadjuvantchemotherapyCAPOX+CC+mFOLFOX6第19页/共88页目前研究并不明确支持西妥昔单抗的应用可带来pCR获益，且与之伴随的不良反应明显增加。尽管其对高危、KRAS/BRAF野生型直肠癌患者的0S存在获益，但仍需更长时间随访及更多Ⅲ期临床试验验证。由于多种药物的使用导致同期放疗增敏剂5-FU或希罗达的活性受到拮抗、细胞周期再分布或再群体化得以阻滞，还是多种药物的使用导致核心增敏药物剂量降低或其他机制仍有待进一步探讨。彼此药物之间或靶点药物与放射线之间的相互作用机制研究、新的治疗反应预测靶点及合适个体的筛选，可能是今后发展方向ChinJGastrointestSurg.January2014,Vol.17,No.1讨论第20页/共88页CLIME研究

-研究设计-KRAS统一检测外周血留存技术上可切除技术上无法手术切除符合入组条件患者(N=90例)KRAS野生型mFOLFOX-6+西妥昔单抗最大疗程4.5个月(9个周期)主要研究目的：R0切除率次要研究目的：客观有效率；无疾病进展时间；

总生存时间；R1切除率；安全性手术切除出组，继续接受后续化疗手术可行性统一评估第21页/共88页CLIME研究结果Between7.12.2010and17.09.2012,194patientswerescreenedat17centersinChina.

Amongthem126wereKRASwildtypecases(65%)and97caseswereenrolled97patientsenrolled64patientscouldbeassessedforfeasibilityofsurgery25weresurgicallyunresectable33patientsdroppedoutduetoin/exclusioncriteriaviolation,overvisitschedule,SAE,withdrawal,etc.39weresurgicallyresectable

basedonimaging31patientsreceivedsurgery8patients

didnotselectsurgeryPR

in13ptsSD

in4ptsPD

in8pts2013ESMO第22页/共88页CLIME中期报告结果第23页/共88页CLIME2014不同原发灶部位？ETS/DpR？中位PFS？Biomarker？Dataupdate第24页/共88页NCT01564810

-研究设计-继续采用同前治疗方案

直至总疗程达12周期MDT评估最终入组病例A组,n=59B组,n=574周期治疗

转化为可切除主要研究目的：

肝转移灶转化性切除率次要研究目的:肿瘤近远期疗效每2周期评估直至6个月手术切除仍然不可切除MDT评估更改方案/退出研究病情进展或病人不能耐受第25页/共88页两组临床资料

ITT人群A组;N=70No.（%）B组;N=68No.（%）

P值

年龄

中位年龄(岁)

年龄跨度(岁)>65

57.026-7519(27.1)

59.035-7519(27.9)

0.35

0.92性别

女

男

24(34.3)46(65.7)

26(38.2)42(61.8)0.63原发灶部位

结肠

直肠

44(62.9)26(37.1)

38(55.9)30(44.1)0.40病理分级Ⅰ~ⅡⅢ~Ⅳ

23(32.9)47(67.1)

27(39.7)41(60.3)0.40P>0.05第26页/共88页主要结果--肝转移灶转化性切除的比例ITT病例可评估病例（PP病例）A组n=70B组

n=68PA组n=59B组n=57P理论R0切除率(MDT评估结果)

28.6%n=2013.2%

n=90.02733.9%n=2015.5%n=90.021实际R0切除率*25.7%n=187.4%n=50.00430.5%n=188.8%n=50.003A组:

2患者拒绝手术B组:

1个患者拒绝手术;3个患者未获得R0切除

第27页/共88页ITT人群疗效评估西妥昔单抗+化疗

A组,n=70

单纯化疗B组,n=68CR(完全缓解)PR(部分缓解)SD(肿瘤稳定)PD(肿瘤进展)无法评估*

1(1.4)39(55.7)16(22.9)12(17.1)2（2.9）0(0)20(29.4)23(33.8)

21(30.9)4（5.9）

总体有效率

(CR+PR)40(57.1)20(29.4)

P<0.01*首次评估前，3个患者早期死亡;3个患者早期失访第28页/共88页可评估人群总体疗效西妥昔单抗+化疗

A组,n=59

单纯化疗B组,n=57CR(完全缓解)PR(部分缓解)SD(肿瘤稳定)PD(肿瘤进展)

1(1.7)38(64.4)12(20.3)8(13.6)0(0)19(33.3)21(36.8)

17(29.8)

总体有效率

(CR+PR)39(66.1)19(33.3)P<0.01第29页/共88页传统化疗联合西妥昔单抗,患者可获得更长的总体和无进展生存时间ITT人群总体生存和无进展生存

中位生存期A组

30.9月;3年

OS41%B组21.0月;3年OS18%P=0.013中位无进展生存期

A组

:10.2月B组

:5.8月P<0.01第30页/共88页传统化疗联合西妥昔单抗,患者可获得更长的总体和无进展生存时间可评估人群总体生存和无进展生存

中位生存期A组:32.4月;

3年

OS43%B组:22.1月;3年OS20%P=0.01P=0.01中位无进展生存期

A组

:10.5月B组

:5.5月P<0.01第31页/共88页肝转移灶未获得转化性切除的患者

A组（n=52）:B组（n=63)中位生存期25.7月

中位生存期19.6月P=0.050对于肝转移灶未获得转化性切除的患者，相比单纯化疗组，联合西妥昔单抗组患者生存获益显著第32页/共88页Cet+mFOLFOX6VSCet+FOLFIRI中位总体生存P=0.2434.8月23.1月9.1月10.1月中位无进展生存P=0.28Cet+mFOLFOX6n=29Cet+FOLFIRIn=18P=0.3152.859.147.240.9西妥昔单抗

+mFOLFOX6和西妥昔单抗

+FOLFIRI在总体生存，无进展生存和肿瘤反应方面均无显著差异第33页/共88页18位肝转移灶R0切除患者的生存状况中位生存时间：46.4月n=18中位无病生存期：10.7月n=18总生存曲线无病生存曲线第34页/共88页BELIEF研究NCT01564810的生物标记物分析ongoing

第35页/共88页ToseekbiomarkersforpredictingC225response

生物标记物突变对西妥昔单抗治疗mCRC疗效的影响

——回顾性临床研究第36页/共88页IonTorrent半导体芯片测序技术第37页/共88页IonTorrent半导体芯片测序技术第38页/共88页IonPGM测序技术工作流程测序文库制备模板制备半导体芯片测序碱基读取，质量评估，数据产出统计，去除接头数据分析IonTorrent半导体芯片测序技术第39页/共88页单个反应对几十万到几百万条核酸分子测序；一代测序单个反应只对一条核酸分子测序。多标准测序时间仅为2-3小时，24小时可完成6-8轮实验；达一代测序方法每天测序通量的数千倍。快外显子组测序；转录组测序；靶向测序；基因组测序……好人类全基因组测序二代测序仅需1000美元；而一代测序每个碱基1美元。省IonTorrent的优势第40页/共88页针对50个肿瘤相关基因的207个常见突变区域设计了引物，进行多重PCR扩增。随后纯化扩增产物，利用IonTorrent进行测序分析。IonAmpliSeq™CancerHotspotPanelv2介绍第41页/共88页项目介绍项目概要：利用IonAmliseq技术在PGM上对300例人FFPE组织样本基因组DNA进行基因检测方法介绍：多重PCR及PGM测序文库建库，利用Iontorrent进行测序。（包括多重PCR反应，测序文库制备，测序模板制备，测序反应。）针对每个样品测序的数据交付标准为：

平均覆盖深度>2000×第42页/共88页目标区域设计率TotaltargetdesignratePrimerpoolstargetsize94.89%26.31kb第43页/共88页目的基因及位点50个目的基因ABL1EZH2JAK3PTENAKT1FBXW7IDH2PTPN11ALKFGFR1KDRRB1APCFGFR2KITRETATMFGFR3KRASSMAD4BRAFFLT3METSMARCB1CDH1GNA11MLH1SMOCDKN2AGNASMPLSRCCSF1RGNAQNOTCH1STK11CTNNB1HNF1ANPM1TP53EGFRHRASNRASVHLERBB2IDH1PDGFRAERBB4JAK2PIK3CA第44页/共88页本研究关注的突变位点KRAS3,4号外显子，NRAS的2,3,4外显子，BRAF的V600，PIK3CA的9,20号外显子。共计22个突变热点。第45页/共88页其他新增位点STAT3:23个外显子NRAS：3号外显子：115256598----1152564224号外显子：115252348----115252191PIK3CA：9号外显子：chr3:178928219---外显子：178948013----178948164第46页/共88页样本来源及要求组织样品送样量需达到抽提基因组DNA>100ng，如若不足，需重新送样。（QubitDNA荧光定量方法）委托方需要一次送样量>100个。第47页/共88页分析结果利用Torrentsuite的variantcaller对每个样品的SNP突变频率分析（和人类基因组参考序列hg19比较）根据VariantCaller的SNP位点结果(分纯合和杂和)在所有样本中的突变概率。

分析结果举例ChromPositionRefVariantAlleleCallFrequencyQualityFilterTypeAlleleSourceGeneIDRegionNamechr111187893TCHomozygous10012455.6-SNPNovelMTORAMPL5148562085第48页/共88页PTEN表达

项目名称：目的基因荧光定量RT-PCR分析（SYBR法）项目概要：对委托方提供的300份人石蜡组织样本进行RNA抽提、反转录，对得到的cDNA进行1个基因1个内参的相对定量qPCR检测第49页/共88页样本来源样本名称及类型：患者肿瘤组织石蜡样本样本要求：≥10mg组织或8片切片/样本,低温运输。用订购的humantotalRNAcontrol作为阴性对照样本第50页/共88页实时荧光定量PCR原理第51页/共88页EGFR表达讨论：IonTorrent已经包括该基因突变检测，是否需要开展表达检测？可提供方法：qPCR（同PTEN表达检测）第52页/共88页HER2amplication讨论：IonTorrent已经包括该基因突变检测，是否需要开展扩增检测？可提供方法：qPCR无FFPE样品检测CNV的经验。但是由于样品储存条件的影响，gDNA的完整性肯定会有差，所以当CNVassay检测不出来的时候，很难判断是真的拷贝数的问题还是基因断裂造成的。第53页/共88页本研究的时间表预计时间

项目2014年4月30日之前签署复旦中山与默克雪兰诺的双方合同完成院伦理审批2014年5月30日之前签署复旦中山与lifetech的研究合同2014年6月1日左右寄送样本2014年8月30日左右完成检测和获取统计结果2014年10月30日之前完成临床研究报告2014年11月撰写全文，预计投稿杂志JCO第54页/共88页谢谢！第55页/共88页FOLFIRI西妥昔单抗FOLFOXIRI西妥昔单抗FOLFOXIRI

贝伐单抗FOLFOXIRI每8周进行一次评估

组A组B组C随机

KRAS/BRAF主要研究终点：Responserate预计入组患者:256启动时间:2013年2月

完成时间:2020年7月

主要终点完成时间:2017年7月30sitesinGermany,Austria

组D初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，无肝外转移灶Mt/wtWt/wt随机

CELIM2

研究-研究设计-FOLFIRI西妥昔单抗FOLFOXIRI西妥昔单抗FOLFOXIRI

贝伐单抗FOLFOXIRI手术

max.6monthsIrinotecanUGT1A1adjusted第56页/共88页CELIMIINeoadjuvantmCRC226non-resectableLLDpats,69/69/46/46perarm30sitesinGermany,AustriaPrim.Endpoint:ResponseRateFOLFIRI+CetuximabRFOLFOXIRI+CetuximabKrasBrafFOLFOXIRIwt/wtmut/wtSURGERYFOLFIRI+CetuximabFOLFOXIRI+CetuximabFOLFOXIRImax.6monthsRFOLFOXIRI+BevacizumabFOLFOXIRI+BevacizumabIrinotecanUGT1A1adjusted第57页/共88页InductionchemotherapywithFOLFOXIRIpluscetuximabandMAintenancewithCetuximaborBEvacizumabTHerapyinunresectableKRASwild-typemetastaticcolorectalcancerpatients–MACBETHstudyMACBETH

Resultsexpected2016/17prospective,open‑label,multicentric,phaseIIstudyinmCRCpatientsPrimaryendpoint:

-10months-ProgressionFreeRate(10m-PFR)Secondaryendpoints:

-Bestoverallresponserate,ResectionRate -Timetostrategyfailure,Timeto2ndPD,ProgressionFreeSurvival(PFS),OverallSurvival(OS) -Safetyprofile

第58页/共88页PETACC-8研究-研究设计-AFOLFOX-4+Cetuximab原发灶切除的III期结肠癌患者随机分组SURGERYBFOLFOX-4随机对照多中心的三期临床研究，FFCD发起主要观察终点:DFS

入组2,559例欧洲患者，包括1,602例肿瘤KRAS野生型，中位随访时间3.3年中期报告未发现治疗组DFS改善获益12cycles(24weeks)第59页/共88页N0147研究

2001年的初始研究设计RIII期肠癌FOLFIRI5-FU400mg/m2+推注CPT-11180mg/m2+LV400mg/m2&5-FU2400mg/m2>46hq2w预计入组：3750例mFOLFOX65-FU400mg/m2+奥沙利铂85mg/m2+LV400mg/m2&5-FU2400mg/m2>46hq2wmFOLFOX6FOLFIRIHuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.第60页/共88页N0147研究

首次设计改变

2004年9月添加西妥昔单抗6组设计主要终点：两组KRAS突变型与野生型的DFS次要终点：OS，因加入西妥昔单抗而产生的毒性反应RmFOLFOX6+西妥昔单抗FOLFIRI+西妥昔单抗HuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.mFOLFOX6FOLFIRI+西妥昔单抗mFOLFOX6mFOLFOX6FOLFIRIFOLFIRI第61页/共88页NO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值OncologyIssues

March/April2008第62页/共88页N0147：FOLFIRI±C225－研究设计可切除的III期结肠癌(N=146)FOLFIRI(12周期)

伊立替康180mg/m2LV400mg/m2&5-FU2400mg/m2>46hq2wFOLFIRI+西妥昔单抗(12周期)FOLFIRI

西妥昔单抗D1、8

起始400mg/m2

每周250mg/m2RHuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.第63页/共88页N0147：DFS（不论KRAS状态）

——FOLFIRI+Cetuximab>FOLFIRI治疗组3年DFS(95%CI)HR(95%CI)P值FOLFIRI(N=106)66.7%(58%-77%)0.44(0.20-0.97)0.04FOLFIRI+C225(N=40)86.6%(76%-98%)FOLFOX：75.8%FOLFOX+C225：72.3%01224364860时间(月)020406080100生存和无病概率(%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=146HuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.不论KRAS状态第64页/共88页N0147：FOLFIRI±C225－3年结果所有患者(n=146)KRAS野生型(n=95)KRAS突变型(n=46)DFSHRpDFSHRpDFSHRpFOLFIRI66.70.440.0469.80.310.0456.30.450.19FOLFIRI+C22586.682.382.5OSHRpOSHRpOSHRpFOLFIRI84.80.30.0485.20.340.1380.60.220.12FOLFIRI+C22591.892.080.9N0147:FOLFOX/FOLFIRI+C225KRAS野生型n=95DFSHRpOSHRpFOLFIRI69.80.310.0485.20.340.13FOLFIRI+C22582.392.0n=1847DFSHRpOSHRpmFOLFOX675.81.20.2287.81.30.13FOLFIRI+C22572.383.9第65页/共88页66NO147结论III期可切除KRAS野生型结肠癌化疗增加西妥昔单抗未带来获益可能原因：西妥昔单抗耐受性下降剂量密度不同年龄干扰因素：老年患者接受西妥昔单抗疗效更差，完成治疗能力低第66页/共88页抗EGFR治疗在AT中的价值：错误的标靶？！早期肿瘤的生物学特性不同于晚期疾病；西妥昔单抗对微转移病灶的作用机制和活性也许不同于Ⅳ期疾病；CRC细胞转移过程中存在EMT(上皮间质迁移)，使得EGFR不是此过程的主要标靶第67页/共88页NO147回顾性生物标记物分析:

-研究流程图-ClinCancerResPublishedOnlineFirstMarch31,2014.第68页/共88页NO147生物标记物结果12密码子突变率27.6%13密码子(G13D)突变率7.8%BRAF突变率12.2%12,13密码子突变多见于近端结肠，两者均与DFS较差相关12密码子的Asp,Ser,Arg突变与预后差强相关Yoonetal.,2013第69页/共88页靶向治疗：新辅助/辅助化疗研究

新辅助贝伐单抗西妥昔单抗BOXERCAPOX+Bev.CELIM:FOLFOX6/FOLFIRI+CetGONOFOLFOXIRI+bev.POCHERFOLFOXIRI+CetTRIBEFOLFOXIRI±BevNewEPOCCT+CetCetEXPERT-CCAPOX±CetNCT01564810Cet±mFOLFOX6orFOLFIRICLIME:mFOLFOX6+CetCELIM2FOLFIRI+CetFOLFOXIRI+CetFOLFOXIRIFOLFOXIRI+Bev辅助贝伐单抗西妥昔单抗C-08:mFOLFOX6±BevN0147:mFOLFOX6±CetFOLFIRI±CetAVANT:FOLFOX4±BevXELOX+BevPETACC-8:FOLFOX4±Cet第70页/共88页BOXER研究：研究设计和结果初始不能手术切除的患者：R0切除率20%WongRetal.AnnOncol2011符合条件（Poor-riskCLM）的患者n=45初始不能手术切除的患者n=30初始边缘可切除的同时性肝转移患者n=15转变为可切除病灶n=12依然不可切除n=18肝转移灶未切除n=4影像学CRn=3CRT显示出现疾病进展n=1过早n=1切除肝转移灶n=10切除肝转移灶n=8未能切除肝转移灶n=4影像学CRn=1在剖腹探查时未见病灶n=1不适合进行麻醉n=1不适合n=1合计肝切除患者n=18R0R1R2n=9n=6n=3R0n=6R1n=4R0n=3R1n=2R2n=3CAPOX+BevCAPOX+Bev第71页/共88页针对LLD患者的临床研究的R0切除率：

BOXERvsCELIM：20%:34%

研究方法BOXER单组单中心评估CELIM随机对照多中心盲法评估样本量45111基线30个不可切除，15个可切除全部不可切除方案CAPOX+BevErb+folfox/folfiri有无随机对照没有随机对照有效率78%70%（wt）影像学评估可切除率40%60%实际切除率34%46%R0切除率20%34%不良反应静脉血栓6.5%高血压2%十二指肠穿孔2%伤口愈合延迟4.3%皮肤毒性72%停药至手术时间8周以上4-6周

第72页/共88页GONO研究phaseII入组患者数30例主要观察终点：10个月时PFSFOLFOXIRI+Bev初始不可切除结肠癌患者Max

6months

Bev5mg/kgintravenouslyonday1repeatedevery2weeks10个月时PFS74%(95%CI62–85).主要3级或4级AE中性粒细胞减少(n=28[49%],包括一例发热性中性粒细胞减少),腹泻(n=8[14%])、口腔炎(n=2[4%]),神经毒性(n=1[2%]),深静脉血栓形成(n=4[7%])和高血压(n=6[11%])第73页/共88页针对LLD患者的临床研究的比较

GONOvsPOCHERR0切除率:

40%:60%1.Wong,etal.AnnOncol2011;2.Masi,etal.LancetOncol2010LLD患者的R0切除率（%）POCHER研究爱必妥+FOLFOXIRIN=43GONO研究贝伐单抗+FOLFOXIRIN=30第74页/共88页TRIBE研究

-研究设计-RFOLFIRI+bev(upto12cycles)FOLFOXIRI+bev(upto12cycles)508mCRCpts1st-lineunresectable

stratifiedby:CenterPS0/1–2AdjuvantCT5-FU/LV

+bev5-FU/LV

+bevPDCremolinietal.ASCO-GI2014,#521Sponsor:GruppoOncologicodelNord-Ovest第75页/共88页TRIBE研究TRIBEFIRE-3(allRASWT)FOLFIRI+bevacizumabFOLFIRI+bevacizumabFOLFIRI+ERBITUXN254171171Response53%59.6%65.5%PFS(months)9.710.210.4PFSHR0.93(p=n.s.)OS(months)25.825.633.1OSHR0.70(p=0.011)Falconeetal.ASCO2013第76页/共88页TRIBE研究ETS/DpR分析FOLFIRI+bevn=222FOLFOXIRI+bevn=221FOLFIRI+ERBITUX*n

=2991FOLFOX+ERBITUX*n=781ETS>20%114(51%)142(64%)184(62%)54(69%)*KRAS(exon2)wtonlyPiessevauxetal.,JCO2013Cremolinietal.ASCO-GI2014,#521PFSOSPPSHR0.9830.9790.98795%CI0.978–0.9870.973–0.9840.982–0.993p-value<0.0001<0.0001<0.0001PFSOSPPSHR0.9830.9790.98795%CI0.980–0.9870.975–0.9830.984–0.991p-value<0.0001<0.0001<0.0001HigherETSHigherDoR第77页/共88页贝伐单抗的辅助化疗试验：NSABPC-08RmFOLFOX6

+bevN=1,354(upto12cycles)mFOLFOX6N=1,356(upto12cycles)2,710patientswithstagesIItoIIIcoloncanceradjuvan

treatment1st-lineJClinOncol201029:11-16第78页/共88页贝伐单抗的辅助化疗试验：AVANT高危Ⅱ/Ⅲ期结肠癌根治术后(N=3451)（Ⅲ期2867）FOLFOX4观察随访FOLFOX4+贝伐单抗贝伐单抗单药随访XELOX+贝伐单抗贝伐单抗单药随访Bev5mg/kgq2wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3w24周24周DeGramontA,etal.2011ASCOGIAbstract362.主要终点(仅III期患者)：DFS:FOLFOX4+贝伐vs.FOLFOX4DFS:XELOX+贝伐vs.FOLFOX4次要终点：OS安全性FOLFOX4/XELOX+贝伐的非劣效性第79页/共88页与单纯化疗相比，贝伐单不延长Ⅲ期结肠癌DFSDeGramontA,etal.2011ASCOGIAbstract362.无事件率1.00.80.60.40.20.0061218243036424854606672时间(月)FOLFOX4FOLFOX4