从中国高血压防治指南看复方降压药物的地位和作用

从中国高血压防治指南看复方降压药物的地位和作用第1页/共73页目录《中国高血压防治指南》2009基层版简介高血压治疗中的联合用药问题0号临床试验介绍及十五科技公关项目介绍第2页/共73页高血压的临床评估对高血压患者明确诊断:

是不是高血压？是继发还是原发？原发高血压进行临床评估：高血压的分级（1级、2级、3级）危险性水平分层（低危、中危、高危、很高危）第3页/共73页中国高血压防治指南2009基层版高血压水平定义和分类类别收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)≤120120-139

≥140140-159160-179≥180

≥140≤8080-89

≥9090-99100-109≥110＜90注：收缩压和舒张压不同级别时，以较高级别作为标准正常血压正常高值高血压

1级高血压

2级高血压

3级高血压单纯收缩期高血压第4页/共73页心血管危险分层危险因素靶器官损害（TOD）并存的临床情况(ACC)第5页/共73页收缩压和舒张压水平(1-3级)年龄：≥55岁吸烟血脂异常：TC≥5.7mmol/L(220mg/dl)或

LDL-C>3.3mmol/L(130mg/dl)或

HDL-C<1.0mmol/L(40mg/dl)早发心血管病家族史（一级亲属，发病年龄<50岁）腹型肥胖：WC男性≥85cm,女性≥80cm或肥胖(BMI≥28kg/m2)缺乏体力活动心血管病的危险因素第6页/共73页左心室肥厚（心电图、超声心动图或X线）血清肌酐轻度升高

男性115-133μmol/L（1.3-1.5mg/dl）女性107-124μmol/L（1.2-1.4mg/dl）超声有动脉壁增厚或动脉粥样硬化斑块（颈动脉超声IMT即内膜中层厚度≥0.9mm）微量白蛋白尿30-300mg/24h靶器官损害（TOD）第7页/共73页脑血管疾病

缺血性卒中脑出血短暂性脑缺血发作心脏疾病心肌梗死心绞痛冠状动脉血运重建充血性心力衰竭糖尿病空腹血糖≥7.0mmol/l餐后血糖≥11mmol/l肾脏疾病糖尿病肾病肾功能受损(血肌酐男性>133μmol/L

女性>124μmol/L)蛋白尿（＞300mg/dl)肾功能衰竭（血肌酐>177μmol/L或2.0mg/dL）外周血管疾病主动脉夹层症状性动脉疾病视网膜病变出血或渗出视乳头水肿并存的临床情况(ACC)第8页/共73页

血压（mmHg）

其它危险因素1级2级3级和病史SBP140-159或SBP160-179或SBP≥180或

DBP90-99DBP100-109DBP≥110

I无其它危险因素低危

中危

高危

II1-2个危险因素

中危

中危

很高危

III≥3个危险因素或靶器官损害

高危

高危

很高危

IV并存临床情况

很高危很高危很高危心血管危险水平分层第9页/共73页对高血压患者进行临床评价所有患者都应采用非药物治疗措施制定降压药治疗计划，确定血压控制目标值很高危、高危患者：立即开始药物治疗并对危险因素进行控制中危：观察数周，如果血压仍然升高开始药物治疗低危：观察数月，如果血压仍然升高开始药物治疗治疗随访，调整治疗方案降压治疗的实施过程第10页/共73页一般高血压患者<140/90mmHg糖尿病或肾病的高血压患者<130/80mmHg脑卒中病后的患者<140/90mmHg老年人的收缩压应控制在150mmHg以下，如能耐受可进一步降低

血压控制目标值第11页/共73页目录《中国高血压防治指南》2009基层版简介高血压治疗中的联合用药问题0号临床试验介绍及十五科技公关项目介绍第12页/共73页控制血压要用几种药物？Source:BakrisetalAJKD2000;36:646-661第13页/共73页HOTStudy--需要多少药物控制血压Hanssonetal.Lancet1998;351:17562个及以上药物(69%)1个药物(31%)第14页/共73页UKPDS需要多少药物控制血压UKPDS38.BMJ1998;317:703-7131个药物(29%)2个药物(44%)3个以上(27%)0或1(69%)

2个药物(23%)LesstightcontrolTightcontrol3个以上(8%)第15页/共73页Medicationsrequiredtoreachtargetbloodpressure

HypertensivePatients3agents(30%)Twoagents(40%)Oneagent(30%)第16页/共73页Dose-ResponseRelationshipsFullDoseRangevs.ClinicallyRelevantEffectDose第17页/共73页量效关系:治疗作用和副作用治疗作用和副作用都是剂量依赖型作用剂量治疗作用副作用AIIABB副作用第18页/共73页TitratingMonotherapyvs.CombinationTherapyGoalBP(140/90)GoalBP(130/85)EffectDoseFirstagentSecondagent第19页/共73页D Direct(Autoregulation)A AdrenergicmechanismsS Salt(sodiumchloride)H Humors/hormones(AII,NE,ET)

降压药物的联合应用

第20页/共73页

降压药物的联合应用

第21页/共73页联合用药的益处改善血压控制使用不同的方法阻断不同的调节机制减少副作用(减少单一用药剂量)增强靶器官保护第22页/共73页控制血压需要联合用药第23页/共73页降压药物治疗原则从低剂量开始治疗，逐步递增剂量最好使用长效降压药，每日给药一次采用两种或两种以上合理的联合治疗方案第24页/共73页如何进行联合用药?

选择哪些类别降压药?基于不同的作用机理基于副作用发生情况基于病人的接受程度基于增加治疗有效率第25页/共73页高血压联盟推荐一线降压药物利尿剂

β-阻滞剂钙拮抗剂

ACE抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂

α-阻滞剂固定剂量复方降压制剂第26页/共73页美国卫生部美国国立卫生研究院美国国立心肺血液研究所美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告

(JNC7)NationalHeart,Lung,andBloodInstituteNationalHighBloodPressureEducationProgram第27页/共73页血压分类和处理*按最高级别治疗.†初始联合治疗应警惕可能有体位性低血压的患者.‡慢性肾病和糖尿病血压目标值应<130/80

mmHg.第28页/共73页JNC7推荐抗高血压固定剂量复方制剂第29页/共73页抗高血压药物联合治疗的途径

处方临时联合

固定剂量联合第30页/共73页处方临时联合的优劣势1、优势因人而异（病情、经济）；易于调整2、劣势

●不合理临床联合应用、不能达到协同降压，反而

增加副作用

●治疗方案较复杂，病人服用不方便，降低依从

性，费用较高（如：钙离子拮抗剂+ACEI）第31页/共73页推荐的降压联合治疗方案利尿剂+

AIIA利尿剂+ACE抑制剂利尿剂+β-阻滞剂二氢吡啶类钙拮抗剂+β-阻滞剂钙拮抗剂+ACE抑制剂α-阻滞剂+β-阻滞剂第32页/共73页处方固定联合的优劣势1、优势配方合理时：降压疗效增加，更易达到靶目标值简化治疗价格低廉2、劣势处方固定，不易调整第33页/共73页国内已有的固定剂量复方制剂氯沙坦-HCTZ厄贝沙坦+HCTZ缬沙坦+HCTZ替米沙坦+HCTZ卡托普利+HCTZ贝那普利+HCTZ培托普利+引达帕胺氨氯地平+缬沙坦比索洛尔+HCTZ依那普利+叶酸氨氯地平+阿托伐他汀肼屈嗪+异丙嗪复方阿米洛利珍菊降压片降压0号(利血平--HCTZ-氨苯蝶啶-肼苯达嗪)复方降压片(利血平-肼苯达嗪-HCTZ)复方罗布麻片(胍乙啶-肼苯达嗪-HCTZ)第34页/共73页0号——复方利血平氨苯蝶啶片主要成分(利血平、肼苯哒嗪、双氢、氨苯蝶啶）1、为固定复方降压制剂，已上市36余年2、全国各省市均在应用3、每年销售约10亿片4、1000万服药人群0号组方利血平0.1mg氢氯噻嗪12.5mg肼苯哒嗪12.5mg氨苯蝶啶12.5mg第35页/共73页目

录《中国高血压防治指南》2009基层版简介

高血压治疗中的联合用药问题0号临床试验介绍及十五科技公关项目介绍第36页/共73页

北京降压0号与氨氯地平

治疗原发性高血压的

临床对比研究

孙宁玲、洪昭光、崔亮、刘国树、谢晋香黄永麟、王海燕、张金枝、吴印生、吕卓人（短期有效性报告）第37页/共73页试验方法设计和病例入选标准试验方法设计：1、采用多中心短期（8周）双盲随机对照研究设计。

2、试验药物：北京降压0号，为北京双鹤药业生产。

3、对照药物：苯磺酸氨氯地平片，为辉瑞制药有限公司生产。

病例入选标准：原发性高血压的男女志愿者，经安慰剂导入治疗1-2周后舒张压≥95mmHg且小于115mmHg，收缩压小于180mmHg第38页/共73页受试者一般项目：病史、常规体检、血生化、心电图精神状态评价：采用Zung量表，

办公室血压测定:在治疗前、治疗期第2、4、6、8周内（±2天）服药次日晨8-10点尚未服用当天药物时测量。动态血压监测：谷峰比值(T/P)临床观察项目和指标第39页/共73页0号和氨氯地平收缩压降低幅度

没有显著性差异第40页/共73页0号和氨氯地平舒张压降低幅度

没有显著性差异第41页/共73页验证组和对照组疗效构成比较0号组氨氯地平组P值总例数110106总有效率91.0%82.1%0.05<140/90mmHg70.0%66.4%0.66<130/85mmHg40.9%26.4%0.03第42页/共73页结果

T/P=0.77(77%)0号的谷峰比值大于FDA规定的50%，属于长效降压药第43页/共73页北京降压0号

治疗原发性高血压临床研究报告

（长期研究报告）第44页/共73页临床观察项目和指标受试者一般项目：病史，常规体检；血尿常规；血生化,精神状态评价：采用Zung量表，得分≥40分者提示有抑郁倾向。治疗前、治疗8周、治疗6月及12月各1次。血压测定：|----|----|-----|-----|-----|-----|--------|-------|--------|-------|------|-2周-1周0周2周4周6周8周4月6月8月10月12月第45页/共73页第46页/共73页北京降压0号对血肌酐尿酸的影响————————————————————

肌酐umol/L尿酸umol/L————————————————————0周88.36±20.77298.5±98.178周95.29±20.29*317.66±94.056月90.72±19.71318.38±94.1412月90.93±19.07319.80±108.63________________________________________第47页/共73页第48页/共73页十五科技攻关项目第49页/共73页课题共完成两大部分以社区为基础，对服用0号1529名高血压患者，进行了三年的系统观察，评价高血压患者长期服用0号的疗效和安全性以医院为基础，观察包括0号在内的国产降压药治疗高血压对心脑合并症的影响第50页/共73页课题共完成两大部分研究方向开展地区完成例数0号对城市社区人群中高血压患者长期疗效的随访研究社区1529国产降压药治疗高血压对心脑合并症影响的研究医院（华北、东北、西北、华东、华南、西南地区）5269此两项研究是迄今为止对国产复方降压药物（0号）所开展的规模最大、时间最长、内容充实的项目。研究所获结果为阐明0号的长期降压疗效、服用药物的依从性、血压控制的达标率、严重不良反应的发生率以及干预前后血清学指标的变化等提供了重要的科学依据第51页/共73页第一部分：社区部分0号对城市社区人群中高血压患者长期疗效的随访研究第52页/共73页研究目的评价0号系统治疗原发性高血压患者对冠心病与脑卒中的发病率与死亡率的影响以及对靶器官的保护作用；系统评价0号对原发性高血压患者的长期降压效果和安全性第53页/共73页0号单药治疗组较一般治疗组

血压下降幅度更明显试验一年后血压水平随访对比分组基线一年随访总数(人)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)总数(人)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)0号组1529146.2±9.688.2±7.61232133.4±7.580.3±5.7一般治疗组976140.5±10.184.7±7.8834133.6±7.681.0±6.50号组的与一般治疗组的基线与治疗一年后的平均血压水平均显著下降，P=0.000号组的平均收缩压一年内平均下降了12.8mmHg，一般治疗组一年内平均下降了6.9mmHg，0号组更占优势（P=0.00）0号组的平均舒张压一年内平均下降了7.9mmHg，一般治疗组一年内平均下降了3.7mmHg

，0号组更占优势（P=0.00）第54页/共73页0号组较一般治疗组更能显著

提高血压的达标率试验一年后血压达标率对比分组基线一年随访总数(人)血压达标数(人)血压达标率(%)总数(人)血压达标数(人)血压达标率(%)0号组152931420.5123296578.3一般治疗组97641142.183467881.3血压达标是指将所有受试者的血压控制到靶目标水平（SBP<140mmHg,DBP<90mmHg）0号组的血压达标率提高到了78.3%，大约是基线的3.8倍，一般治疗组的血压达标率提高到了81.3%，大约是基线的1.9倍。两组相比，0号组比一般治疗组更能显著提高血压的达标率第55页/共73页0号单药治疗组——

六个月内降压速度最快，以后趋于平稳随访时间随访人数收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）血压达标率(%)基线1529146.2±9.688.2±7.620.51个月1261141.4±10.785.5±7.542.53个月1251136.8±8.782.7±5.961.86个月1248133.7±7.580.7±5.478.51年1232133.4±7.580.3±5.778.32年1113132.7±7.179.8±5.882.83年976132.4±6.279.0±5.788.7第56页/共73页0号单药治疗平稳、持久降低血压0号是一种作用平稳而持久有效的降压药物，其降压效果在1到6个月内呈线性上升趋势，在随后的1到3年内逐步上升到一个降压效果稳定的平台期。对于社区人群中的高血压患者，其三年总的血压达标率可以达到88.7%第57页/共73页0号组患者具有较好的依从性不依从或退出的原因例数（人）拒绝继续服药19出现严重副作用24自行停药2个月以上13自行换药80无疗效退出11发生冠心病事件或脑卒中事件7非结局事件死亡8合计162总例数1274依从率88.5%高血压药流行病学调研：住院高血压患者的药物依从率为63.4%，门诊随访高血压患者的药物依从率为43.7%1本研究中0号的药物依从率为88.5%，高于其他药物的依从性，说明降压0号长期应用具有良好的依从性1：郭航远中华流行病学杂志.2001;22(6):418-20第58页/共73页0号组患者具有较好的安全性本研究中共计报告170例次副作用，主要涉及33个病人，按人次的不良反应率约为2.6%(33/1274)，其中主要副作用的类型如下，没有严重不良反应，更没有痴呆和抑郁的发生第59页/共73页长期服用0号对血生化指标影响较小血脂指标变化：检测指标基线均值干预后均值

总胆固醇TC(mmol/L)5.25±0.855.10±0.86甘油三酯TG(mmol/L)1.61±0.771.77±0.79高密度脂蛋白胆固醇HDL-C(mmol/L)1.37±0.271.50±0.47低密度脂蛋白胆固醇LDL-C(mmol/L)3.52±0.722.83±0.75排除服用降血脂药物的病人和失访病例共有942个病例有干预前后的空腹血脂指标TC、LDL、HDL均较治疗前有所改善仅TG一项较治疗前有所升高，但没有临床意义第60页/共73页0号对肝肾有一定保护作用肝肾功能指标：UA平均降低0.03mmol/l（P＜0.05）。说明0号对肝肾功能无明显影响，并可能对肝肾有相应的保护作用。检测指标基线均值干预后均值谷丙转氨酶ALT(U)20.7±8.4319.9±13.4尿酸UA(umol/L)0.34±0.090.31±0.09尿肌酐CR(mmol/L)79.5±27.277.9±16.2第61页/共73页服用0号对血清钠钾离子影响较小血清K+、Na+水平对血K+和血Na+影响较小检测指标基线均值干预后均值K+(mmol/L)4.14±0.414.09±0.36Na+(mmol/L)140.1±3.0141.0±2.9第62页/共73页试验总结0号对轻、中度高血压有长期且稳定的降压疗效，血压的达标率为88.7％83.1％的轻中度高血压患者单一服用0号可获得满意降压效果0号在社区中应用依从率为88.5%0号在轻中度高血压患者中应用，未发现严重不良反应，表明该药具有良好的安全性0号可有效控制血压，进而降低心脑血管事件发生的频率0号对肝肾功能无明显影响第63页/共73页第二部分：医院部分第64页/共73页预期目标系统评价0号和寿比山长期单药治疗、并与联合用药比较的达标率及安全性观察接受0号和寿比山治疗与常规治疗的高血压患者长期治疗后，血糖、血脂、精神抑郁指数及终点事件的差异第65页/共73页不同治疗时间、不同用药患者的

血压达标情况A组（0号组）B组（寿比山组）C组（联合治疗组）治疗人数达标数（％）治疗人数达标数（％）治疗人数达标数（％）治疗开始235348（2.04）173838（2.19）117838（3.23）治疗3月后*2336769（32.92）1729549（31.75）1178480（40.75）治疗9月后*22971178（51.28）1688931（55.15）1173688（58.65）治疗14月后22481