HDMTX对肾脏的毒性

HDMTX对肾脏的毒性第1页/共21页主要内容甲氨蝶呤介绍肾脏损害机制肾脏损害预防措施急性肾衰竭抢救小结第2页/共21页甲氨蝶呤介绍药效学：甲氨蝶呤（MTX）可竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止二氢叶酸还原成四氢叶酸，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。MTX在杀灭肿瘤细胞的同时，不可避免的干扰正常细胞的代谢，而表现出如骨髓抑制，肾功能损害等不同程度的不良反应。第3页/共21页甲氨蝶呤介绍药动学：MTX90%由肾脏排泄，PH<7时，该药原型和部分代谢产物7-OH-MTX的S↓=>过饱和=>结晶沉积于肾小管，并堵塞肾小管，造成少尿、无尿等症状。第4页/共21页肾脏损害机制HD-MTX对肾脏损害的机制目前尚无定论，大致如下：1.MTX致肾毒性的机制为过敏反应；具有时间依赖性的肾小管细胞肿胀或死亡；MTX代谢产物沉积造成肾小管阻塞。2.MTX及其代谢物沉积于肾小管，造成堵塞，继而造成肾毒性。第5页/共21页肾脏损害预防措施=>a.及时、足量的水化碱化，将MTX及时排出体外，是预防肾毒性的一个重要措施。PH>7时=>S↑=>药物沉积↓=>肾毒性↓有报道MTX及毒性代谢产物经肾脏排泄的过程中，其S决定于体液的pH值，pH>7时的S是pH<5.5时的10倍。杨薇等大剂量甲氨蝶呤化疗致急性肾衰救治报告1例，2010北京国际治疗药物监测和临床毒理学术会议论文集第6页/共21页肾脏损害预防措施=>b.监测中毒血药浓度给药后24h>10µmol/L，48h>1µmol/L，72h>0.1µmol/L如在中毒浓度范围，及时进行CF解救。一般用MTX总量的4%-6%,也有报道最理想的2%-3%。罗继霞等ALL患儿HD-MTX化疗后不同剂量CF解救得出：1.5%与2.5%CF无统计学差异

第7页/共21页肾脏损害预防措施=>c.监测肾功能。血尿素氮及肌酐=>肾功能★尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)→诊断早期肾损害的灵敏指标。第8页/共21页肾脏损害预防措施赵霞等选择长期服用MTX的类风湿性关节炎患者61例，作为试验组，按服用年限分为0～1年组、1～3年组、3～5年组对照组：选择年龄、性别匹配的正常人30例标本：新鲜晨尿测定项目：尿NAG、尿微量白蛋白(mALB)、α1-微球蛋白(α1MG)，同时测定尿肌酐以校正，并测定血尿素氮、血肌酐赵霞,潘文萍尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶对监测甲氨蝶呤肾脏毒性的意义[J].药物应用2011,20(19),15-16第9页/共21页肾脏损害预防措施试验组：血清尿素氮和肌酐均在正常范围mALB：试验组与对照组无统计学差异α1MG：3～5年组较对照组存在统计学差异尿NAG：1～3年、3～5年组与对照组均存在统计学差异。赵霞,潘文萍尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶对监测甲氨蝶呤肾脏毒性的意义[J].药物应用2011,20(19),15-16第10页/共21页肾脏损害预防措施结论：1.尿α1MG和NAG均是早期肾小管损害的指标，具有良好的相关性，但后者灵敏度更高。2.mALB在正常情况下，很难通过肾小球基底膜，笔者推断MTX损伤的是肾小管，而非肾小球3.尿NAG（较血尿素氮和肌酐）可以更及时提示早期肾损害。赵霞,潘文萍尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶对监测甲氨蝶呤肾脏毒性的意义[J].药物应用2011,20(19),15-16第11页/共21页肾脏损害预防措施=>d.医嘱执行者-护理人员王晓敏等将62例进行HD-MTX化疗的ALL患儿随机分为实验组(32例)和对照组(30例)。试验组→采用循证护理，找出急待解决的问题,实施具体护理措施；对照组→儿科血液病常规护理。观察两组患儿甲氨蝶呤所致毒副作用发生的情况。王晓敏,颜金花循证护理在儿童白血病大剂量甲氨蝶呤化疗中的应用[J].护理实践与研究2010,6(17),28-30第12页/共21页肾脏损害预防措施试验组肾功能损害发生率均显著低于对照组(P<0.05)结论：循证护理能有效降低MTX的肾脏毒性的发生率。王晓敏,颜金花循证护理在儿童白血病大剂量甲氨蝶呤化疗中的应用[J].护理实践与研究2010,6(17),28-30第13页/共21页急性肾衰竭抢救1.羧肽酶G2

清除MTX最有效的方法是药物羧肽酶G2，能将其缓解为无毒产物。第14页/共21页急性肾衰竭抢救2.血液净化(单独的血液透析对MTX的清除效果并不理想)2-1血液灌流

2-2血浆置换

2-3间断静脉-静脉血液透析滤过（VVHDF）第15页/共21页急性肾衰竭抢救2.血液净化案例北大人民医院杨薇等报告了这样一例病例：患儿，女，14岁，因间变性大细胞淋巴瘤Ⅳ期进行HDMTX4.0g化疗。→化疗前：尿PH>7，肝肾心功电解质正常；→化疗后：发热、恶心等，25h用Lv（甲酰亚叶酸）解救，强化水化碱化，4d后尿量减少至无尿(第100h开始)；→24hMTX浓度168µmol/L；77h浓度22.14µmol/L→50h起进行4次透析，3h左右，血流速度170ml/min;→69h血浆置换3h；→5天后还出现了CNS毒性。杨薇等大剂量甲氨蝶呤化疗致急性肾衰救治报告1例，2010北京国际治疗药物监测和临床毒理学术会议论文集第16页/共21页急性肾衰竭抢救2.血液净化案例正常患儿：

C24h10-50μmol/L,C42h0.02-0.5μmol/L→CLMTX0.55-2.77μmol/L/h;CLMTXmax5μmol/L/h

该患儿：

CL42-66h1.18μmol/L/h;C66h36.51μmol/LCL67-73h1.02μmol/L/h;C77h22.14µmol/L第17页/共21页急性肾衰竭抢救2.血液净化案例国外对于类似的病例，其成功病例多为高通量血液透析（血流量500ml/min以上）或高通量血液透析联合血浆置换等。=>170ml/min→500ml/min3h→4-16.5h结论：长t，高通量透析，并联合其他净化手段可以清除体内MTX,效果一般。第18页/共21页小结1.化疗前后加强水化碱化，→SMTX↑2.监测血药浓度，及时行CF解救；3.尿NAG可以考虑作为肾脏早期损伤的首选监测指标;4.循证护理可降低肾脏毒性发生率;5.血液净化可清除体内部分MTX；6.羧肽酶G2是解除体内MTX的有效手段。第19页/共21页参考文献

[1]王晓敏,颜金花循证护理在儿童白血病大剂量甲氨蝶呤化疗中的应用[J].护理实践与研究2010,6(17),28-30[2]张小杰大剂量甲氨蝶昤肾功能损伤后对其他不良反应的影响[D].郑州:郑州大学肿瘤医院，2013:1-34[3]赵霞,潘文萍尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶对监测甲氨蝶呤肾脏毒性的意义[J].药物应用2011,20(19),15-16[4]杨薇等大剂量甲氨蝶呤化疗致急性肾衰救治报告