TLRPPARγ异常与溃疡性结肠炎肠粘膜免疫紊乱的关系研究

TLRPPARγ异常与溃疡性结肠炎肠粘膜免疫紊乱的关系研究第1页/共38页溃疡性结肠炎（UC）慢性非特异性肠道炎症性疾病。青、中年好发。部位：结肠粘膜和粘膜下层，以直肠和远端结肠为主。症状：腹泻、粘液脓血便和腹痛。治疗：5-AS、激素和免疫抑制剂。第2页/共38页UC流行病学欧美患病率200/105，发病率10-20/105。我国既往较少见，近年逐渐增多。第3页/共38页国内期刊检索结果取自

中国科技期刊数据库

1989.1-2003.10包括中国实用内科杂志、中国实用外科杂志、中国影像学杂志、内镜、临床内科、临床消化杂志、华人消化杂志（中、英文版）、胃肠病学、中国肛肠病杂志、各医学院校学报、国外医学系列等1260种医学专业期刊，2500多种相关医学期刊全文（文摘），累计超过1695841条。我国尚无流行病学报告第4页/共38页UC文章情况年度UC89-9321694-9870799-031830

小计2753 第5页/共38页近15年UC病例数年代UC89-931119594-983079699-0387693

小计 129684 第6页/共38页历次学术会报告病例数

年代UC1978 337 1986 58119933065 1999 1507 第7页/共38页不同年代我院住院病例数50’60’70’80’90’______________________________________UC242831170165_______________________________________第8页/共38页与其他发达国家类似，21世纪我国UC将进一步增加。深入研究该病发病机制可能对其治疗和预后产生深远影响。第9页/共38页UC病因、发病机制

遗传感染

免疫第10页/共38页遗传家族聚集现象。不同种族的发病率不同。与免疫遗传疾病的关系。UC相关基因研究：

HLA-DR2,-DR9,DRB1*0103正相关。

HLA-DR4负相关。易感位点3、7、12条染色体。第11页/共38页

感染

无直接证据表明细菌感染是UC的病因，但微生物促进UC发生的观点正被接受。

对动物模型的研究发现，大多数动物在无菌环境中不能诱导出结肠炎症。针对细菌抗原的免疫反应增强。抗生素和促生态制剂对UC病人有益。第12页/共38页

免疫反应异常

肠粘膜免疫系统耐受性减弱，肠腔抗原容易使免疫细胞被激活。T细胞亚群比例失调、过量促炎细胞因子，引起和放大粘膜炎症。第13页/共38页

T细胞亚群和细胞因子平衡

CD4＋/CD8＋T细胞，Th1/Th2细胞亚群。促炎与抗炎细胞因子、Th1和Th2样细胞因子。第14页/共38页第15页/共38页第16页/共38页肠粘膜免疫耐受减弱的原因具体机制尚不明确，可能与肠粘膜TLR4(Tolllikereceptor4)表达增多PPAR（Peroxisomeproliferatoractivatedreceptor)-γ表达减少有关。第17页/共38页TLR4TLRs的一种亚型，为跨膜受体蛋白，含胞外亮氨酸重复序列和胞内IL-1R同源结构。分布于免疫活性细胞和血管内皮细胞，介导对细菌和真菌感染的免疫反应。连接先天性免疫和获得性免疫的重要物质。第18页/共38页TLR4主要识别革兰氏阴性细菌的胞壁成分LPS并被激活。TLR4被激活后，向下传信号激活核转录因子-κB（NF-κB)。

TLR4过量表达将导致NF-κB过度活化。第19页/共38页TLR4信号传导途径第20页/共38页NF-κB两个Rel家族亚单位组成，p50/p65异二聚体最常见。能与多种基因启动子或增强子结合并促进其转录。调节多种炎症和免疫基因的表达，影响多种细胞因子（如IL-1、TNF-α等）基因转录。通过多种途径对抗细胞凋亡。第21页/共38页凋亡一定生理或病理条件下，遵循自身的程序，自行结束生命的过程。在免疫系统中，调控免疫活性细胞的寿命，避免出现过高或无限制的免疫应答。

凋亡也是维持肠粘膜免疫系统稳态和对肠腔抗原耐受的重要机制。第22页/共38页NF-κB过度活化将导致：大量IL-1、IL-6和TNF-α等促炎症性细胞因子产生。细胞凋亡减少，包括免疫活性细胞的凋亡减少。这些均可能引起肠粘膜免疫紊乱。第23页/共38页TLR4还可直接促进树突状细胞（DC）成熟，增强其抗原递呈和分泌促炎细胞因子分泌的能力。DC是一种抗原递呈细胞，表达MHC-抗原肽复合物，并传递共刺激信号，促进T细胞激活，启动细胞介导的免疫反应。因此，TLR4过度表达比将引起免疫紊乱和炎症反应级联放大。第24页/共38页国外的研究已经证明TLR4在UC结肠组织表达升高，我们的初步实验也证明了同样的结果。国外和我们的研究均证明UC结肠粘膜组织存在大量活化的NF-κB

和促炎症性细胞因子。第25页/共38页研究显示UC肠粘膜的免疫活性细胞的凋亡较对照组明显减少。

UC肠粘膜TLR4、NF-κB

活化、免疫活性细胞凋亡和促炎细胞因子之间的内在联系还需进一步证明。第26页/共38页PPAR-γ一种由配体激活的转录因子，属Ⅱ型核受体超家族成员。PPAR-γ主要在脂肪、肠组织和造血干细胞中表达。在单核/巨噬细胞、泡沫细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞等细胞中也表达。第27页/共38页PPAR-γ信号传导途径第28页/共38页最初发现PPAR-γ与调控脂肪细胞的分化和脂肪代谢有关。后来发现它也参与炎症的调节，其机制可能为抑制NF-κB活化。PPAR-γ可调控细胞的生长周期，诱导DC凋亡，抑制DC活性。第29页/共38页

由此可见，PPAR-γ是一种对免疫和炎症反应具有负调控作用的重要信号物质，其表达减弱很可能会引起过度的免疫和炎症反应。第30页/共38页国外和我们的研究均证明UC结肠粘膜PPAR-γ表达减少。PPAR-γ与NF-κB

活化、免疫活性细胞凋亡和促炎细胞因子之间的内在联系也需进一步证明。第31页/共38页

综上所述，TLR4和PPAR-γ分别介导促进和抑制炎症的信号，在调控免疫和炎症反应的过程中具有相反作用。

第32页/共38页TLR4和PPAR-γ信号可能作用机制

第33页/共38页TLR4、PPAR-γ将导致促进与抑制免疫和炎症反应的信号失衡，引起了UC肠粘膜免疫紊乱和肠道炎症。调节他们的水平是否有可能恢复促炎/抗炎信号的平衡，纠正UC肠粘膜免疫紊乱，控制过度的炎症反应呢？

第34页/共38页研究显示：TLR4基因突变可明显减轻STAT3敲除小鼠发生的结肠炎症。利用表达PPAR-γ基因的腺病毒载体干预UC动物模型，可明显减轻肠道炎症。PPAR-γ配体噻唑烷二酮