传出神经系统药

关于传出神经系统药第一页，共七十九页，编辑于2023年，星期日第一节概述一.神经系统的分类神经系统中枢神经外周神经按解剖分按功能分脑神经12对脊神经31对感经（传入）神经运动（传出）神经脑脊髓延髓、脑桥、中脑间脑、小脑、大脑第二页，共七十九页，编辑于2023年，星期日传出神经自主神经非随意运动神经随意交感神经副交感神经支配骨骼肌支配心脏、平滑肌和腺体等效应器节前短节后长节前长节后短按解剖学分第三页，共七十九页，编辑于2023年，星期日传出神经按递质的不同分类：传出神经的递质：乙酰胆碱（Ach）去甲肾上腺素(NA)胆碱能神经：兴奋时末梢释放Ach。包括：

•全部交感神经和副交感神经的节前纤维；

•全部副交感神经的节后纤维；

•极少数交感神经节后纤维

•运动神经。

去甲肾上腺素能神经,也称为肾上腺素能神经：兴奋时末梢释放NA。大部分交感神经节后纤维均属此类。

第四页，共七十九页，编辑于2023年，星期日二、传出神经系统的递质第五页，共七十九页，编辑于2023年，星期日1乙酰胆碱Ach2去甲肾上腺素NA传出神经系统的递质第六页，共七十九页，编辑于2023年，星期日（一）乙酰胆碱的生物合成与代谢第七页，共七十九页，编辑于2023年，星期日合成：胆碱+乙酰辅酶AAch贮存：囊泡中，其余以游离型存在于胞浆中。释放：当神经冲动到达突触前膜时，Ach以胞裂外排形式进入突触间隙，再与突触后膜上的受体相结合产生效应。

灭活：Ach胆碱+乙酸，并进人循环。约50％胆碱还可被神经末梢再摄取利用。

胆碱乙酰化酶胆碱酯酶

第八页，共七十九页，编辑于2023年，星期日（二）去甲肾上腺素的生物合成与代谢

合成：酪氨酸从血液进人神经元多巴多巴胺NA贮存：贮存于囊泡中释放：当神经冲动到达突触前膜时，NA亦以胞裂外排形式进入突触间隙，再与突触后膜的受体相结合产生效应。作用终止方式：排入突触间隙中的NA大部分被摄取1再摄入神经末梢囊泡中贮存，少量被摄取2再摄入非神经组织，被儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和单胺氧化酶（MAO）灭活。酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β-羟化酶

第九页，共七十九页，编辑于2023年，星期日第十页，共七十九页，编辑于2023年，星期日

一.乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体毒蕈碱受体M受体烟碱受体N受体N1受体，神经节和中枢N2受体，骨骼肌细胞膜三、传出神经系统受体的分类、分布及效应第十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期日M受体胃壁细胞胃酸分泌增加心脏心率，传导，收缩力血管扩张内脏平滑肌收缩外分泌腺分泌增加瞳孔括约肌收缩N1受体神经节兴奋N1受体肾上腺髓质肾上腺素分泌N2受体运动终板骨骼肌收缩第十二页，共七十九页，编辑于2023年，星期日肾上腺素受体α受体β受体（二）肾上腺素受体α1

α2β1

β2多巴胺受体：与多巴胺结合第十三页，共七十九页，编辑于2023年，星期日α1受体皮肤、粘膜、内脏血管平滑肌收缩瞳孔开大肌扩瞳α2受体突触前膜负反馈调节抑制NA分泌β1受体心脏心率，传导，收缩力β2受体支气管平滑肌舒张冠脉、骨骼肌血管舒张肝脏肝糖元分解第十四页，共七十九页，编辑于2023年，星期日（一）直接作用于受体传出神经药物（递质）

+受体

效应受体激动药；受体拮抗剂（二）影响递质

1.影响递质的生物合成和转化

2.影响递质的转运和贮存（三）传出神经系统药物的分类

详见书上表（P18）四传出神经系统药物的作用方式第十五页，共七十九页，编辑于2023年，星期日

第二节拟胆碱药

一胆碱受体激动药

1.激动M、N受体类

2.主要激动M受体类

3.主要激动N受体类二胆碱酯酶抑制药

1.易逆性抗胆碱酯酶药

2.难逆性抗胆碱酯酶药第十六页，共七十九页，编辑于2023年，星期日一胆碱受体激动药（一）激动M、N受体类

乙酰胆碱，选择性差，不稳定，无实用价值药理活性

M样作用：1.心血管系统

①扩张血管，激动受体②减慢心率、减弱心肌收缩力

2.胃肠道，泌尿道：平滑肌收缩

3.腺体：分泌增加等

N样作用：1.激动N1受体，神经节先兴奋后抑制

2.激动N2受体，骨骼肌兴奋第十七页，共七十九页，编辑于2023年，星期日（二）主要激动M受体类

毛果芸香碱，匹鲁卡品从毛果芸香碱属植物中提取的生物碱第十八页，共七十九页，编辑于2023年，星期日【药理作用】

1.眼

①缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体，瞳孔缩小，治疗虹膜炎

②降低眼内压：由于瞳孔括约肌收缩,虹膜向中心方向拉紧,前房角间隙变大,房水易于回流,眼内压下降.治疗青光眼

③调节痉挛：兴奋睫状肌上的M受体,使肌肉向中心收缩,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增加,调节于近视。

2.腺体：分泌增加第十九页，共七十九页，编辑于2023年，星期日虹膜房水睫状体第二十页，共七十九页，编辑于2023年，星期日【临床应用】1、治疗青光眼：改善房水循环，降低眼内压。2、虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜和晶状体粘连3、M受体阻断药中毒第二十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期日【不良反应】汗腺分泌、流涎、哮喘、恶心、呕吐、视物模糊、头痛等M样症状。【注意事项】滴眼时应压迫内眦，避免药液经鼻泪管流人鼻腔，因吸收而产生副作用。第二十二页，共七十九页，编辑于2023年，星期日1.易逆性抗胆碱酯酶药2.难逆性抗胆碱酯酶药二、胆碱酯酶抑制药+胆碱酯酶复合物水解较慢+胆碱酯酶复合物极难水解第二十三页，共七十九页，编辑于2023年，星期日新斯的明作用机制（一）易逆性胆碱酯酶抑制药第二十四页，共七十九页，编辑于2023年，星期日

①眼：缩瞳，降低眼内压，调节痉挛

②腺体分泌增加

③心血管系统功能减退

④胃肠道：促进胃肠道平滑肌收缩，增加胃酸

⑤膀胱平滑肌：膀胱逼尿肌兴奋⑥骨骼肌神经肌肉接头：兴奋骨骼肌【药理作用】第二十五页，共七十九页，编辑于2023年，星期日

①重症肌无力②术后腹气胀和尿潴留③阵发性室上性心动过速【不良反应】

过量时可产生“胆碱能危象”—肌无力症状加重，大量出汗、大小便失禁、缩瞳等【临床应用】第二十六页，共七十九页，编辑于2023年，星期日第二十七页，共七十九页，编辑于2023年，星期日

毒扁豆碱(physostignine)又称依色林，选择性差，不良反应多，眼科用药。[应用]

毒扁豆碱滴眼后易透过角膜，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。现主要局部用于治疗青光眼。本品毒性较大，滴眼时应压迫内眦，避免药液经鼻泪管流人鼻腔，因大量吸收而引起中毒。

第二十八页，共七十九页，编辑于2023年，星期日（二）难逆性胆碱酯酶抑制药第二十九页，共七十九页，编辑于2023年，星期日１.急性中毒：M样症状、N样症状，中枢症状。M样症状

①缩瞳，严重者几乎全部出现，早期可能不出现②腺体分泌增多，重者可口吐白沫，大汗淋漓。③支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，致呼吸困难④胃肠道，恶心、呕吐、腹痛等。⑤泌尿系统，因膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。⑥心血管系统，M样作用，起心率减慢和血压下降

【中毒机制与临床表现】第三十页，共七十九页，编辑于2023年，星期日

N样症状

①N1受体被激动，神经节兴奋。在胃肠道、腺体、眼等方面，结果和M样一致在心血管，心收缩力加强、血压上升。

②N2受体被激动，骨骼肌兴奋，肌束颤动常自小肌肉如眼睑始，严重者呼吸肌麻痹死亡中枢症状：脑内Ach含量升高，先兴奋，后抑制，可因血压下降及呼吸中枢麻痹而死亡。２.慢性毒性：神经衰弱征候群和腹胀、多汗等第三十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期日【中毒解救】1、清除毒物，避免继续吸收

应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者，可用2％碳酸氢钠或1％食盐水反复洗胃，然后再用硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。第三十二页，共七十九页，编辑于2023年，星期日2、对症治疗阿托品，迅速解除M样症状，使昏迷病人苏醒，但不能制止骨骼肌震颤，应早期、足量、反复使用，至阿托品化，待中毒症状基本消失后方可停药。主要指征：瞳孔扩大、皮肤变干、颜面潮红，意识好转。轻度症状：皮下注射1-2mg中毒症状：静脉滴射2-5mg中毒症状：静脉滴射5-10mg第三十三页，共七十九页，编辑于2023年，星期日胆碱酯酶复活药碘解磷定3、对因治疗第三十四页，共七十九页，编辑于2023年，星期日解毒特点

1.解毒效果因不同有机磷酸酯类而异内吸磷、对马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差对乐果中毒则无效。

2.对骨骼肌作用最明显，迅速制止肌束颤动。

3.碘解磷定不能对抗乙酰胆碱，应与阿托品合用

4.对老化酶无效，应及早用药其他药物：氯磷定，双解磷，双复磷第三十五页，共七十九页，编辑于2023年，星期日一Ｍ受体阻断药二N1受体阻断药三N2受体阻断药第三节抗胆碱药第三十六页，共七十九页，编辑于2023年，星期日一、Ｍ受体阻断药阿托品类生物碱洋金花唐古特莨菪莨菪第三十七页，共七十九页，编辑于2023年，星期日

阿托品作用机制：竞争性阻断Ｍ受体，大剂量阻断Ｎ１受体药理作用与临床应用：

１抑制腺体分泌，唾液和汗腺最敏感

可用于麻醉前给药，防止分泌物阻塞气道

２眼，松弛括约肌，扩瞳、眼内压升高，调节麻痹

用于虹膜睫状体炎，验光配镜，眼底检查

３平滑肌，松弛内脏平滑肌，解除平滑肌痉挛

用于各种内脏绞痛，常与哌替啶合用第三十八页，共七十九页，编辑于2023年，星期日一Ｍ受体阻断药第三十九页，共七十九页，编辑于2023年，星期日４心脏，加快心率，解除迷走神经对心脏的抑制

①加快房室传导，可用于治疗缓慢型心律失常②部分病人治疗量可出现心率短暂性减慢５血管，大剂量扩张血管，与抗Ｍ胆碱作用无关

可用于抗休克，改善微循环６大剂量兴奋中枢神经系统，严重中毒后转为抑制７解救有机磷酸酯中毒脑神经中最长，分布最广的一对，支配呼吸，消化系统器官及心脏等第四十页，共七十九页，编辑于2023年，星期日【不良反应】1、副作用：口干、视物模糊、皮肤潮红、心悸、体温升高、排尿无力等2、毒性反应：头晕、幻觉、言语不清等中枢中毒症状。严重时可有兴奋转入抑制，表现为昏迷、血压下降、呼吸抑制，重者因呼吸肌麻痹而死亡【禁忌症】青光眼、前列腺增生及高热患者禁用。老年人、心动过速患者慎用。第四十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期日

山莨菪碱

1、选择性解除血管痉挛，可用于感染中毒性休克

2、选择性解除平滑肌痉挛，可用于内脏绞痛

3、抑制腺体分泌和扩瞳作用弱

4、不易透过血脑屏障，不良反应少东莨菪碱

1.腺体及中枢抑制作用强

可用于麻醉前给药，晕动病，镇吐作用。

2.中枢抗胆碱作用，可用于帕金森病（苯海索）第四十二页，共七十九页，编辑于2023年，星期日N1受体阻断药：美卡拉明、樟磺咪芬药理作用：与N1受体结合，阻断冲动在神经节的传导

1.阻断交感神经节：扩张血管，血压下降

2.阻断副交感神经节：便秘、扩瞳、口干、尿潴留临床应用：

麻醉时控制血压，减少手术出血；不良反应多且严重，现已少用二、N受体阻断药第四十三页，共七十九页，编辑于2023年，星期日1.骨骼肌松弛药，阻断神经肌肉接头的N2胆碱受体妨碍神经冲动的传递，产生神经肌肉阻滞作用使骨骼肌松弛的药物，也称神经肌肉阻滞药。2.根据其作用方式的特点，可分为①除极化型②非除极化型N2受体阻断药第四十四页，共七十九页，编辑于2023年，星期日（一）除极化型肌松药

1.静息电位：细胞在没有受到外来刺激时，细胞膜内外侧所存在的电位差。

2.膜的极化：静息电位存在时膜两侧所保持的内负外正状态

3.除极化：细胞在刺激作用下发生兴奋时，由于钠通道的开放，Na+顺浓度梯度从膜外进入膜内，使膜内负电位迅速转为正电位。第四十五页，共七十九页，编辑于2023年，星期日极化态除极复极超极化第四十六页，共七十九页，编辑于2023年，星期日作用机制：药物与运动终板膜上的N2胆碱受体相结合，产生与乙酰胆碱相似但较持久的除极化作用，使终板不能对乙酰胆碱起反应，骨骼肌因而松弛。琥珀胆碱由琥珀酸和两分子胆碱组成

第四十七页，共七十九页，编辑于2023年，星期日极化态除极肌肉收缩复极Ach+N2受体离子通道开放Ach快速水解第四十八页，共七十九页，编辑于2023年，星期日极化态除极肌肉松弛复极很慢琥珀胆碱+N2受体离子通道开放假性胆碱酯酶水解很慢Ach+N2受体无法除极，不能使肌肉收缩第四十九页，共七十九页，编辑于2023年，星期日肌肉松弛

1.1min起效，2min达作用高峰，5min作用消失。

2.松弛顺序：颈部肩胛腹部四肢。①以颈部和四肢肌肉松弛最明显，②面、舌、咽喉、咀嚼肌次之，

③对呼吸肌麻痹作用不明显。临床应用：

1.对喉肌的麻痹力强，静注适于气管内插管等。

2.静滴适用于较长时手术，常先用硫喷妥钠麻醉。药理作用：第五十页，共七十九页，编辑于2023年，星期日1.术后肌痛，肌肉酸痛甚至形态改变。3～5天自愈

2.升高眼内压，青光眼和白内障摘除术患者禁用

3.琥珀胆碱能使肌肉持久性除极化而释出钾离子，使血钾升高，故在烧伤，广泛性软组织损伤、偏瘫和脑血管意外的患者（一般血钾已较高），禁用琥珀胆碱，以免产生高血钾症性心跳骤停。

4.呼吸肌麻痹，用时必须备有人工呼吸机。不良反应：第五十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期日箭毒筒箭毒碱非除极化型肌松药（竞争型肌松药）第五十二页，共七十九页，编辑于2023年，星期日药理活性

1.肌肉松弛，3-4分钟产生作用头颈小肌肉→四肢、躯干、颈肌肉→肋间肌→膈肌

2.神经节阻断、促进组胺释放，使血压短时下降等注意事项

1.禁用于重症肌无力、支气管哮喘和严重休克患者

2.10岁下儿童对此药高敏反应较多，不宜用于儿童

3.作用时间短，中毒后可人工呼吸，新斯的明解救筒箭毒碱第五十三页，共七十九页，编辑于2023年，星期日根据化学结构分类

儿茶酚胺类(CAs)非儿茶酚胺类第四节拟肾上腺素药麻黄碱间羟胺第五十四页，共七十九页，编辑于2023年，星期日根据它们对肾上腺素受体选择性

1.激动α和β受体的拟肾上腺素药

肾上腺素麻黄碱多巴胺

2.主要激动α受体的拟肾上腺素药

去甲肾上腺素间羟胺新福林等

3.主要激动β受体的拟肾上腺素药

异丙基肾上腺素多巴酚丁胺

第五十五页，共七十九页，编辑于2023年，星期日

【药理作用】

1.心脏激动心脏β1受体，心肌收缩力加强，心率加快

2.血管激动α受体,皮肤粘膜和部分内脏血管收缩激动β2受体,冠状血管和骨骼肌血管扩张

3.血压一般剂量收缩压升高，舒张压不变或略降较大剂量激动α1受体收缩压和舒张压均升高。

4.支气管扩张支气管平滑肌和收缩粘膜下血管。抑制肥大细胞释放组胺、白三烯等过敏物质

5.代谢提高机体代谢，促进糖原和脂肪分解。一、α、β受体激动药第五十六页，共七十九页，编辑于2023年，星期日【临床应用】

1.抢救心脏骤停心室内注射（溺水，手术意外等），常与利多卡因、阿托品组成“心脏复苏三联针”

2.过敏性休克青霉素过敏

3.支气管哮喘控制急性发作

4.减少局麻药吸收和延长局麻药作用时间减少毒性反应

5.局部止血鼻粘膜和齿龈等处【不良反应】

心悸、激动不安、引起心律失常、和血压急增等(注意其不稳定），严格掌握剂量【禁忌症】器质性心脏病、高血压、脑动脉硬化、甲亢等第五十七页，共七十九页，编辑于2023年，星期日药理作用

1.兴奋心脏激动心脏β1受体，作用较温和

2.血管小剂量激动β1受体，收缩压升高激动α1受体，皮肤粘膜血管收缩

D1受体，扩张肾、肠和冠脉血管

大剂量α受体占优，血管收缩，血压升高

3.肾脏治疗量激动D1受体，肾血管扩张，利尿大剂量肾血管收缩，加重和诱发肾衰临床应用

1.休克2.急性肾功能衰竭（合用利尿药）多巴胺（DA）【不良反应】一般较轻，偶见恶心、呕吐。第五十八页，共七十九页，编辑于2023年，星期日作用特点

1.除激动受体，还可促进去甲肾上腺素释放

2.较肾上腺素作用弱、起效慢、持续时间长

3.兴奋中枢作用强。

4.快速耐受性

5.性质稳定临床应用

1.防治支气管哮喘发作和轻症的治疗

2.各种原因引起的鼻粘膜充血性鼻塞

3.防治麻醉引起的低血压

4.变态反应性疾病荨麻疹等麻黄碱（ephedrine）第五十九页，共七十九页，编辑于2023年，星期日去甲肾上腺素(NA,NE)

基本特点

1.性质不稳定，口服易被碱性肠液破坏

2.收缩血管剧烈，皮下和肌肉注射可致局部坏死

3.主要激动α受体，对β1受体作用弱,对β2受体作用更弱二、α受体激动药第六十页，共七十九页，编辑于2023年，星期日

1.血管激动血管的α1受体，收缩血管，皮肤黏膜→肾脑肝肠→骨骼肌血管因心脏兴奋，冠状血管舒张。

2.心脏激动心脏β1受体，正性肌力作用。

3.血压

小剂量心脏兴奋，收缩压升高明显；

较大剂量时，因血管强烈收缩使外周阻力明显增高，舒张压也明显升高。【药理作用】第六十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期日【临床应用】

1.休克，主要用于神经性休克早期血压骤降

2.药物中毒性低血压，对抗中枢抑制药中毒

3.上消化道出血，收缩血管【不良反应】1.局部组织缺血坏死

2.用药时间过长或剂量过大可致急性肾功衰竭

3.大剂量可引起心律失常第六十二页，共七十九页，编辑于2023年，星期日作用特点

1.兴奋α受体并促去甲肾上腺素释放

2.升压作用较去甲肾上腺素缓和持久

3.对心率影响小，较少引起心律失常

4.对肾血管收缩作用较弱,亦可显著减少肾血流量

5.临床上作为去甲肾上腺素良好替代品，用于治疗各种休克或防止低血压间羟胺(阿拉明)第六十三页，共七十九页，编辑于2023年，星期日

去氧肾上腺素（新福林）作用特点

1.主要激动α1受体，药理作用较弱但维持时间长

2.可用于防治麻醉引起的低血压

3.可反射性减慢心率，用于阵发性室上性心动过速

4.快速短效扩瞳药,用于眼底检查第六十四页，共七十九页，编辑于2023年，星期日药理作用

1.兴奋心脏，激动心脏β1受体，心肌收缩力加强

2.血管和血压激动心脏β1受体，收缩压升高

激动β2，扩张骨肾肠冠血管，舒张压降低

3.扩张支气管平滑肌，不能收缩支气管黏膜下血管，抑制过敏介质释放

4.促进代谢临床应用

1.支气管哮喘

2.房室传导阻滞

3.心脏骤停4.感染性休克（少用）三β受体激动药异丙基肾上腺素第六十五页，共七十九页，编辑于2023年，星期日

多巴酚丁胺（dobutamine）作用特点

1.对β1受体作用强于β2受体

2.主要作用于心脏，加强心肌收缩力

3.适用于治疗心力衰竭。【不良反应】心悸、头痛、面色潮红等，大剂量可致心律失常。禁用与冠心病、心肌炎和甲亢第六十六页，共七十九页，编辑于2023年，星期日第五节抗肾上腺素药一、α受体阻断药二、β受体阻断药第六十七页，共七十九页，编辑于2023年，星期日一α肾上腺素受体阻断药

肾上腺素作用的翻转：

α受体--------升高血压

肾上腺素

+总体升压

β2受体--------降低血压

α受体阻断药能选择性地与α肾上腺素受体结合，其本身不激动或较少激动肾上腺素受体，却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与α受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压，这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”α受体阻断药第六十八页，共七十九页，编辑于2023年，星期日短效α受体阻断药

酚妥拉明妥拉唑啉

本类药物与α受体结合较松，易于解离。是竞争性α受体阻断药，属于短效类药物。药理作用

1.舒张血管，阻断血管平滑肌α1受体，降低血压

2.兴奋心脏，收缩力加强，心率加快，输出量增加

3.拟胆碱作用，使胃肠平滑肌兴奋，皮肤潮红。第六十九页，共七十九页，编辑于2023年，星期日1.外周血管痉挛性疾病如肢端动脉痉挛性病等。

2.防治去甲肾上腺素静滴发生外漏

3.肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断和此病骤发高血压危象及术前准备，使嗜铬细胞瘤所致高血压下降

4.抗休克，增加心搏出量，舒张血管，降低外周阻力，改善休克时的内脏灌注，解除微循环障碍

5.其他药物无效的急性心肌梗塞及充血性心脏病所致充血性心力衰竭，扩张血管，降低负荷不良反应：低血压，心率加速，心律失常和心绞痛等临床应用第七十页，共七十九页，编辑于2023年，星期日长效α受体阻断药

酚苄明药理作用

1.与α受体结合牢固，起效慢，作用强大而持久。

2.舒张血管降低外周阻力。

3.心率加速，由于血压下降所引起的反射加上阻断突触前膜α2受体作用临床应用1.外周血管痉挛性疾病

2.抗休克，嗜铬细胞瘤的治疗

不良反应：常见的有体位性低血压，心悸和鼻塞等第七十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期日药理作用

1.β受体阻断作用

①心血管系统：阻断心脏β1，心率减慢，心收缩力减弱，输出量减少，心肌耗氧量下降。

阻断血管β2可收缩血管，冠肝肾骨血流减少

②收缩支气管平滑肌：阻断支气管平滑肌β2受体③代谢:A.抑制交感神经兴奋引起的脂肪分解

B.掩盖低血糖症状如心悸等，从而延误