乳果糖与肠道内环境

关于乳果糖与肠道内环境第一页，共五十九页，编辑于2023年，星期日提纲肠道微生态及其功能乳果糖及肠道微生态乳果糖对消化系疾病的治疗作用第二页，共五十九页，编辑于2023年，星期日绒毛隐窝DendriticcellPeyer’splaquePanethcellsBTM肠道功能1.输入:探测&取样2.处理:

分泌和运动信号传递（体液和神经通路，细胞-对-细胞的“交流”）3.结局:吸收营养物质局部和系统的免疫第三页，共五十九页，编辑于2023年，星期日肠道微生物区微生物群聚集在肠道粘膜表面和肠腔肠道细菌包括永久定殖在肠道的自然菌群，和各种不同的暂时性穿过肠道的细菌自然菌群主要在出生时和生命的第一年内获得，而暂时性细菌可持续从外界环境中摄入获得Falketal,MicrobiolMolBiolRev1998第四页，共五十九页，编辑于2023年，星期日肠道微生物区的主要功能代谢机能:发酵不能消化的食物残渣和内源性粘液；

获得能量，产生维生素K，吸收离子防御机能:抵抗致病原的侵袭（屏障效应）营养机能:控制上皮细胞的增生和分化；免疫系统的发育和内稳态Guarner&Malagelada,Lancet2003第五页，共五十九页，编辑于2023年，星期日肠道正常菌群的分布肠道表面生物层深层：双歧杆菌、厌氧乳杆菌中层：类杆菌、消化链球菌表层：大肠杆菌、肠球菌胃肠道菌量上端空肠往下肠菌逐渐增多，末端回肠接近大肠结肠内每克大便含1011个厌氧菌，占干重1/3双歧杆菌最多，其次为类杆菌、大肠杆菌、肠球菌等第六页，共五十九页，编辑于2023年，星期日肠道菌群与人体的关系共生性菌群指专性厌氧菌，对宿主有益而无害主要为类杆菌、优杆菌、消化球菌和双歧杆菌等致病性菌群对宿主有害无益，具有致病作用中间性菌群介于共生性与致病性之间，有明显的生理作用，亦有潜在的致病作用第七页，共五十九页，编辑于2023年，星期日肠道正常菌群的功能抗胃肠道炎症营养吸收功能稳定血脂改善乳糖耐受抗肿瘤影响参与胃肠道免疫第八页，共五十九页，编辑于2023年，星期日微生物区作为一个代谢器官远端结肠低底物可利用性蛋白质水解中性pH缓慢的细菌生长近端结肠高浓度的底物糖水解酸性pH(5－6)快速的细菌生长第九页，共五十九页，编辑于2023年，星期日粘膜肠腔微生物区作为免疫系统第十页，共五十九页，编辑于2023年，星期日小肠表面积:200m2具有80%

的免疫功能400余种的细菌种类1014

总细菌量

(1/2kg)200m2第十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期日M细胞PRRs抗原MHCIITCRCD4协同刺激分子肠腔粘膜树突状细胞原生态的淋巴细胞抗原呈示细胞第十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期日TregTh1Th2抵抗致病原:炎症组织损害

功能丧失耐受与共生物的共存:维护保持组织结构&功能第十三页，共五十九页，编辑于2023年，星期日人类肠道菌群的组成Salminenetal,BrJNutr1998乳酸杆菌葡萄球菌

硫酸盐还原剂&梭杆菌韦荣球菌真细菌属

拟杆菌

肠杆菌梭状芽胞杆菌消化链球菌&瘤胃球菌双歧杆菌有害的致病效应健康促进效应可导致:

细菌易位

腐败

毒素的产生

致癌原的产生可导致:

低产气

短链脂肪酸

免疫刺激

抗肿瘤活性1011cfu/g104cfu/g第十四页，共五十九页，编辑于2023年，星期日乳酸杆菌和双歧杆菌是安全的

与乳酸杆菌有关的感染情况，仅见于很少的文献报道，其大多数是口腔共生的乳酸杆菌

迄今未见有双歧杆菌导致人类疾病的报道Borrielloetal,Safetyofprobioticsthatcontainlactobacilliorbifidobacteria.ClinInfectDis2003第十五页，共五十九页，编辑于2023年，星期日与肠道菌群功能失调有关的病理状态感染性腹泻，抗生素相关性腹泻

功能性疾患：便秘，IBS？

细菌易位：憩室炎，败血症，休克， 多系统器官衰竭

肝性脑病

炎症性肠病

结肠癌

其他疾患：特异性变态反应，自身免疫性疾病？第十六页，共五十九页，编辑于2023年，星期日胃肠道微生态失调胃肠道在外环境的影响下，菌与菌、菌与宿主的关系由生理性组合转为病理性组合的异常状态第十七页，共五十九页，编辑于2023年，星期日菌群失调症菌群比例失调需氧菌与厌氧菌：需氧菌增多耐药菌与敏感菌：耐药菌多，发生院内感染原籍菌与外籍菌：外籍菌多，严重失调，二重感染菌群数量失调I度：暂时性，去除原因恢复，如短暂服抗生素II度：慢性，难自然恢复，如慢性痢疾、IBS、III度：菌群交替、二重感染，外籍菌占优势，严重定位转移：菌群寄生部位失调大肠杆菌胆道感染、外层菌取代内层菌而致肠炎第十八页，共五十九页，编辑于2023年，星期日菌群失调症的病因宿主患病急、慢性疾病：慢性肝病、胃肠炎症、胃酸缺乏症、消化道癌症、胃肠手术等菌群变化：双歧杆菌、乳杆菌减少，类杆菌、梭菌、大肠杆菌、肠球菌、变形杆菌增多医疗措施广谱抗生素：敏感菌减少，耐药菌增多外科手术：胃肠切除术、盲袢综合征免疫抑制：激素、免疫抑制剂、放射治疗环境改变水土不服：调防、支边、勘探、旅游第十九页，共五十九页，编辑于2023年，星期日感染性疾病和免疫性疾患的发病率趋势呈相反关系BachJF,NEngJMed2002第二十页，共五十九页，编辑于2023年，星期日微生态制剂益生菌（probiotics）益生元（prebiotics）合生元（synbiotics）第二十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期日益生菌有益的生理作用来源于人类应用安全在酸和胆汁中稳定能粘附于肠粘膜，并可定植能产生抗微生物的物质通过现代加工能存活第二十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期日常用的益生菌乳酸菌乳酸杆菌双歧杆菌肠球菌第二十三页，共五十九页，编辑于2023年，星期日益生元是一类非消化性物质，可被肠道正常细菌所利用，能选择性地刺激结肠内有益细菌的生长，改善肠道功能果糖、乳果糖、异麦牙糖、低聚糖类Gibson&Roberfroid,JNutr1995第二十四页，共五十九页，编辑于2023年，星期日合生元益生菌和益生元的混合物第二十五页，共五十九页，编辑于2023年，星期日乳果糖第二十六页，共五十九页，编辑于2023年，星期日第二十七页，共五十九页，编辑于2023年，星期日preBIOTICS(FOOD)ONLYFEEDS(BENEFICIALFLORA)proBIOTICS乳果糖双歧杆菌糖分解菌第二十八页，共五十九页，编辑于2023年，星期日

乳清（乳糖） 乳果糖乳酪天然来源 合成过程 生理作用杜密克牛奶杜密克®

：来源第二十九页，共五十九页，编辑于2023年，星期日1、小肠中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到达大肠2、杜密克被肠道细菌分解为乳酸和醋酸等，使肠道pH值降低。3、杜密克通过增加肠道渗透压而软化大便、降低肠道pH值从而加快肠蠕动，故具有自然导泻作用。渗透压增加4倍pH7.0pH4.8

杜密克杜密克®：作用过程第三十页，共五十九页，编辑于2023年，星期日乳果糖可以促进双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖（糖分解菌），减少梭状芽孢杆菌和拟杆菌的数量（蛋白分解菌）乳果糖对肠道微生态的作用Ballongueetal,ScandJGastroenterol1997Murawakietal,HepatolRes2000Bouhniketal,AlimentPharmacolTher2004第三十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期日乳果糖对肠道微生态的作用

增加粪便中的双歧杆菌(1,2,3)，和乳酸杆菌(1)

降低拟杆菌、梭状芽胞杆菌和肠杆菌的数量

(1,2).

增加短链脂肪酸SCFA(1,3)

减少粪便中促致癌酶类的活性

(1,3).Ballongueetal,ScandJGastroenterol1997Murawakietal,HepatolRes2000Bouhniketal,AlimentPharmacolTher2004第三十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期日乳果糖对胃肠道的益处代谢机能钙吸收(VandenHeuveletal,JBoneMinerRes1999)治疗便秘(Schumann,EurJClinNutr2004)治疗肝性脑病(Blei,AmJGastroenterol2001)在体重过超重者中，调节脂肪代谢

(Ferchaud-Rochier,AmJPhysiol2005)保护机能

GI感染(Schumann,EurJClinNutr2004)憩室炎(Smits,BritJClinPractice,1990)由于细菌易位导致的系统性感染(Bengmark,BestPractResClinGastroenterol2003)营养机能

特异性变态反应(preliminarystudybyIsolauri’sgroup)炎症性肠病(Madsenetal,Gastroenterology1999)结肠癌(Rowlandetal,NutrCancer1996)第三十三页，共五十九页，编辑于2023年，星期日乳果糖对肠道微生态的作用

增加短链脂肪酸SCFA(1,2)短链脂肪酸SCFA可以调节结肠蠕动，增加肠道营养物质（3）

减少粪便中促致癌酶类的活性

(1,2)Ballongueetal,ScandJGastroenterol1997Bouhniketal,AlimentPharmacolTher2004CherbutC,FerreJP,CorpetDE,RuchebuschY,Delort-LavalJ.Alterationsofintestinalmicroflorabyantibiotics.Effectsonfecalexcretion,transittime,andcolonicmotilityinrats.DigDisSci1991;36:1729-34第三十四页，共五十九页，编辑于2023年，星期日乳果糖治疗便秘：渗透压效应vs益生元效应？Holtugetal,ScandJGastroenterol1992第三十五页，共五十九页，编辑于2023年，星期日乳果糖治疗便秘:渗透压效应vs益生元效应Florentetal,JClinInvest19858subjects40glactulose/day第三十六页，共五十九页，编辑于2023年，星期日乳果糖治疗便秘：增加了短链脂肪酸SCFA的产量

Florentetal,JClinInvest1985Day8Day1第三十七页，共五十九页，编辑于2023年，星期日乳果糖治疗便秘:减少肠道产气Florentetal,JClinInvest1985Day1(whitecolumns)Day8(hatchedcolumns)第三十八页，共五十九页，编辑于2023年，星期日P=0.001P=0.018杜密克®改善排便频率和粪便性状明显优于纤维素1P=0.017***每周平均排便次数前瞻性、随机、交叉试验，39例慢性便秘患者随机接受纤维素或杜密克治疗4周*粪便性状：0分无排便－5分粪便松散；**患者改善评分：0分根本无效-10分最佳1QuahHM,etal.Prospectiverandomizedcrossovertrialcomparingfibrewithlactuloseinthetreatmentofidiopathicchronicconstipation.TechColoproctol.2006;10:111-4.前瞻性、随机、交叉试验：杜密克组：10mlb.i.d.,酌情增减，最大剂量30mlb.i.d.纤维素(Fybogel)组：3.5gq.d.,酌情增减，最大剂量7gq.d.第三十九页，共五十九页，编辑于2023年，星期日相比纤维素，患者更倾向于选用杜密克®治疗1杜密克的不良反应发生率与纤维素相似，均具有良好的耐受性“相当一部分慢性便秘患者采用纤维素治疗无效…渗透性泻剂如乳果糖应当考虑作为初始治疗方案。研究显示乳果糖的疗效优于纤维素。”1QuahHM,etal.Prospectiverandomizedcrossovertrialcomparingfibrewithlactuloseinthetreatmentofidiopathicchronicconstipation.TechColoproctol.2006;10:111-4.第四十页，共五十九页，编辑于2023年，星期日P=0.001乳果糖组vs安慰剂组聚乙二醇组vs安慰剂组P=0.001杜密克组vs聚乙二醇组杜密克®改善排便起效时间略快于聚乙二醇 且能显著缩短住院时间起效时间（小时）Laxationofcriticallyillpatientswithlactuloseorpolyethyleneglycol:atwo-centerrandomized,double-blind,placebo-controlledtrial1vanderSpoel，etal.

CriticalCareMedicine(2007),35(12),2726-2731

随机、双盲、安慰剂对照，两个中心试验杜密克组：110例；聚乙二醇组：95例安慰剂组：103例住院时间（小时）第四十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期日粪便中双歧杆菌的平均计数（logCFU/gwetweight）P=0.04结论：杜密克可以显著改善肠道菌群的作用Source:AlimentPharmacolTher2004:19:889-899随机、多中心、对照研究：n=65杜密克组（n=33）;PEG组（n=32）导入期1周-治疗期1周20g/天-剂量调整期1周10-30g/天-剂量维持期2周10-30g/天杜密克®与聚乙二醇比较：对肠道菌群的调整作用第四十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期日随机、双盲、交叉研究：n=10，健康自愿者杜密克组：10gbid;PEG组：10gbid治疗期：5天结论：杜密克与聚乙二醇相比，可有效提高健康者在升结肠的传送速度可能的机理是：杜密克能够调整肠道菌群、调节肠道节律JouetP,etal.EffectsoftherapeuticdosesoflactulosesvspolyethyleneglycolonisotopiccolonictransitAlimentPharmacolTher2008:27(10):988-993杜密克®比聚乙二醇在结肠内传送速度更快杜密克组聚乙二醇组Day5(n%)Day5(n%)P值标记物传出百分比50±18%51±18%<0.05第四十三页，共五十九页，编辑于2023年，星期日根据荟萃分析研究表明：乳果糖（杜密克）是A级推荐的治疗慢性便秘（包括增加排便次数和改善大便性状）的药物！SystemicReviewonthemanagementofChronicConstipationinNorthAmerica TheAmericanJournalofGastroenterologyVolume100,NumberS1,2005慢性便秘诊治的全面回顾-北美第四十四页，共五十九页，编辑于2023年，星期日便秘与结肠癌Cummingsetal,Gastroenterology1992第四十五页，共五十九页，编辑于2023年，星期日杜密克®-对结肠癌的抑制作用据推测：次级胆酸，如去氧胆酸可能引发结肠癌。杜密克可降低结肠中的pH值，当pH<6时，对pH敏感的7--脱羟酶被抑制，进而胆酸在结肠中的循环中断，结果是次级胆酸也随之减少**VanBergeHenegouwenGP.,etal.Effectoflongtermlactuloseingestiononsecondarybilesaltmetabolisminman:potentialprotectiveeffectoflactuloseincoloniccarcinogenesis.Gut1987;28:675-680.第四十六页，共五十九页，编辑于2023年，星期日杜密克®-对结肠癌的抑制作用对腺瘤切除后的病人以复发率为终点观察，分三组用不同药物治疗达5年：乳果糖组、抗氧化的维生素(A、C、E)组和安慰剂组。结果发现：与安慰剂对比，两个药物治疗组的治疗效果理想且据有统计学意义*。*RoncucciL.,DiDonatoP.etal.AntioxidantvitaminsorLactuloseforthepreventionoftherecurrenceofcolorectaladenomas.Dis.Colon.Rectum.1993;36:227-234第四十七页，共五十九页，编辑于2023年，星期日Reference:Conclusion:乳果糖可以提高绝经期骨质疏松妇女的钙质吸收第四十八页，共五十九页，编辑于2023年，星期日p<0,01%deabsorcióndecalcioCa2+EllenG.H.M.VanDenHeuveletal.LactulosestimulatesCalciumabsorptioninpostmenopausalwomenJournalofBoneAndMineralResearch1999；14：1211-1216乳果糖可以提高绝经期骨质疏松妇女的钙质吸收随机、双盲、交叉试验，12例绝经期骨质疏松妇女入录安慰剂组、乳果糖低剂量组（5g）、乳果糖高剂量组（10g）结论：乳果糖能够提高钙质吸收，且呈剂量正相关第四十九页，共五十九页，编辑于2023年，星期日乳果糖是安全的乳果糖耐受性好且安全它已被应用于婴儿、儿童、成人和老人有几乎50年的历史Schumann,EurJNutr2002;41suppl1:17-25第五十页，共五十九页，编辑于2023年，星期日＊＊＊*p<0.05(mg/dl)GenoveseS,RiccardiG,RivelleseAA.Lactuloseimprovesbloodglucoseresponsetoanoralglucosetestinnon-insulindependentdiabeticpatients.DNM1993;5(4):295-297杜密克®-不会影响糖尿病患者的血糖第五十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期日杜密克组治疗孕妇便秘，与安慰剂组相比，均未发现严重不良反应事件两组新生儿生命体征和体格检查均正常两组新生儿情况身高、体重及APGAR评分相似杜密克®-安全性朱钟治等，乳果糖治疗妊娠期妇女便秘的随机、双盲、安慰剂对照多中心临床研究

《中华消化杂志》２００６年１０月第２６卷第１０期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究杜密克治疗妊娠期妇女便秘杜密克组：31例 安慰剂组32例第五十二页，共五十九页，