乳腺癌内分泌治疗的新思路和临床实践

关于乳腺癌内分泌治疗的新思路和临床实践第一页，共八十七页，编辑于2023年，星期日乳癌的治疗手段Surgery手术Radiationtherapy放疗Chemotherapy化疗Hormonetherapy内分泌治疗Biotherapy生物治疗Newtherapies新的治疗第二页，共八十七页，编辑于2023年，星期日乳癌内分泌治疗的发展1970198019902000TamoxifenTamoxifenMAAG新的芳香化酶抑制剂Exemestane/MA新的芳香化酶抑制剂TamoxifenpureA.E.?

MAIIIIIIIIIIIIIII第三页，共八十七页，编辑于2023年，星期日HormoneTherapyResponseRate(%)inDifferentReceptorStatus第四页，共八十七页，编辑于2023年，星期日SurvivalbyResponse

Arimidex1mg02040608010001234CRorPRStable

24wksProgressionYearsfromRandomisation%Survival

第五页，共八十七页，编辑于2023年，星期日MAAG

PreventionDCIS/ Neoadj

5yearsMetastaticDisease1st2nd3rdAdjuvant

TAMTAMTAMTAMOV

ABL三苯氧胺（TAM)

最重要的乳癌内分泌治疗药物第六页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Tamoxifenfor5Years

vsNoTreatmentPercentYearsER+85.276.168.273.762.754.911.5(SE0.9)13.4(SE1.1)13.4(SE1.4)68.2%54.9%020406080100051015vsRecurrencesBreastDeaths020406080100051015ER+73.0%64.0%91.480.973.087.873.264.03.6(SE0.7)7.8(SE1.0)9.0(SE1.4)vsYearsPercent第七页，共八十七页，编辑于2023年，星期日8TamoxifenAdjuvantTherapyforEBC

辅助内分泌治疗的决定因素是激素受体状况

ER阳性效果最好

第八页，共八十七页，编辑于2023年，星期日9TamoxifenAdjuvantTherapyforEBC

合适的TAM服药时间为5年第九页，共八十七页，编辑于2023年，星期日10TamoxifenAdjuvantTherapyforEBC

ER阳性无论年龄大小都可用TAM第十页，共八十七页，编辑于2023年，星期日11TamoxifenAdjuvantTherapyforEBC

降低对侧乳癌发生

增加子宫内膜癌的风险第十一页，共八十七页，编辑于2023年，星期日TamoxifenAdjuvantTherapyforEBC

ER阳性TAM和化疗合用比单用TAM更有效

CAF与TAM

序贯合用比同时效果更好

第十二页，共八十七页，编辑于2023年，星期日MAAG

PreventionDCIS/ Neoadj

5yearsMetastaticDisease1st2nd3rdAdjuvant1

TAMTAMTAMTAMOV

ABLTamoxifen

IndicationsinBreastCancer三苯氧胺乳癌内分泌治疗不可动摇的地位！？第十三页，共八十七页，编辑于2023年，星期日SurvivalData

Anastrozole/MAMediantimetodeath(months)2yearsurvivalrate(%)P<0.05第十四页，共八十七页，编辑于2023年，星期日MeanChangeinWeight(kg)+SEMMonthsfromStartofTherapy01234569-2-1012345megestrolacetate4x40mg(n=85)Arimidex10mg(n=92)瑞宁得1mg(n=98)瑞宁得用药9个月没有明显的体重变化第十五页，共八十七页，编辑于2023年，星期日

瑞宁得(Arimidex)

比MA更有效、更安全

瑞宁得(Arimidex)1mg

在复发转移乳癌治疗中缓解率/临床获益率相当生存期更长耐受性更好

第十六页，共八十七页，编辑于2023年，星期日

PreventionDCIS/ Neoadj5yearsMetastaticDisease1st2nd3rdAIAIAdjuvantTAMTAMTAMTAM1ArimidexinBreastCancerMA第十七页，共八十七页，编辑于2023年，星期日AnastrozoleisSuperiortoTamoxifeninFirstLineTherapy（0030）JCO2000;18:3748第十八页，共八十七页，编辑于2023年，星期日* Hazardratio(tam:‘Arimidex’)1.44,lowerCL1.16.Study‘powered’forequivalence.Medianfollow-upof18months.71%progressedTrial0030:Kaplan-MeierCurveof

ProbabilityofTimetoProgression‘Arimidex’(n=171)Tamoxifen(n=182)MedianTTP*: ‘Arimidex’11.1months tamoxifen5.6months

p=0.005(2-sided)010203040506070809010006121824303642Timetoprogression(months)Percentagenotprogressed第十九页，共八十七页，编辑于2023年，星期日AIsisSuperiortoTamoxifen

asFirst-lineTherapyforAdvancedBreastCancer芳香化酶抑制剂取代三苯氧胺成为标准的一线内分泌治疗第二十页，共八十七页，编辑于2023年，星期日

PreventionDCIS/ Neoadj5yearsMetastaticDisease

AI1st2nd3rdAIAIAdjuvantTAMTAMTAMTAM1ArimidexinBreastCancerMA第二十一页，共八十七页，编辑于2023年，星期日RationaleforAdjuvantTherapy

WithAromataseInhibitors(AIs)AIsEffectiveaftertamoxifenBetterthantamoxifenfirstlineWelltoleratedMayovercometamoxifen“resistance”第二十二页，共八十七页，编辑于2023年，星期日TheGoldStandardTamoxifenFirst-LineLetrozoleis>Anastrozoleis>=Exemestaneis?>Neoadjuvant

Letrozoleis>Adjuvant？Anastrozole第二十三页，共八十七页，编辑于2023年，星期日MilestonesActivated 1996Plannedaccrual 9366Accrualtodate Closed1999OngoingAIAdjuvantTrials:

ATAC(Anastrozole)Trialists’GroupTA.BrJCancer.2001;85:317.RANDOMI

ZESurgeryTamoxifen20mgodAnastrozole1mgodTamoxifen20mgodAnastrozole1mgod5yearsDFS/OS第二十四页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Kaplan–MeierCurvesof

Disease-freeSurvivalinITTPopulationCurvestruncatedat42monthsHR 95.2%CI p-valueANvsTAM 0.83 0.71–0.96 0.0129CombvsTAM 1.02 0.88–1.18 0.7718TamoxifenAnastrozoleCombinationTimetoevent(months)Proportioneventfree(%)Timetoevent(months)Proportioneventfree(%)08085909510006121824303642第二十五页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Kaplan–MeierCurvesofDisease-freeSurvival

inReceptor-positivePopulationCurvestruncatedat42monthsHR 95.2%CI p-valueANvsTAM 0.78 0.65–0.93 0.0054CombvsTAM 1.02 0.87–1.21 0.7786Timetoevent(months)Proportioneventfree(%)TamoxifenAnastrozoleCombination08085909510006121824303642第二十六页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Predefinedadverseevents*

HotflushesAArimidexTTamoxifenCCombination

1060TC12291243A%patientsAvsTCvsTAvsC0.791.020.78

OR<0.00010.75<0.0001pvalue第二十七页，共八十七页，编辑于2023年，星期日AvsTCvsTAvsC0.520.940.56<0.00010.5<0.0001ORpvalueATCA,‘Arimidex’;C,combination;T,tamoxifen138253238%patientsPredefinedadverseevents

Vaginalbleeding第二十八页，共八十七页，编辑于2023年，星期日TheATAC

Earlybreastcancertrialinpostmenopausalpatients

Endometrialsub-protocolresults第二十九页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Demographics285womenfrom31centresin10countriesMeanage60yrs(44-80yrs)Meanageatmenopause50years80%4yearsormorepostmenopause第三十页，共八十七页，编辑于2023年，星期日BaselineUltrasound12345678910>100102030405060nEndometrialthickness(mm)第三十一页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Medianendometrialthickness024681001224Endometrialthickness(mm)‘Arimidex’TamoxifenCombinationTime(months)第三十二页，共八十七页，编辑于2023年，星期日AvsTCvsTAvsC0.230.460.500.020.110.51

ORpvalueATCA,‘Arimidex’;C,combination;T,tamoxifen3136%patientsPredefinedadverseevents

Endometrialcancer第三十三页，共八十七页，编辑于2023年，星期日ATACSummaryAnastrozoleissuperiortotamoxifen

intermsof:Disease-freesurvivalin:

Overallpopulation(HR=0.83)

Receptor-positivepatients(HR=0.78)

Incidenceofcontralateralbreast

cancerin:

Overallpopulation(OR=0.42)第三十四页，共八十七页，编辑于2023年，星期日ConclusionsAnastrozoleisthefirstandonlyAItoshowsuperiorefficacyandimprovedtolerabilitycomparedwithtamoxifeninthetreatmentofEBCOverallrisk-benefitassessmentsupportsanastrozolebecomingthefutureadjuvanttreatmentofchoiceinpostmenopausalwomenAnastrozolealsoshowspromiseforthechemopreventionofbreastcancer第三十五页，共八十七页，编辑于2023年，星期日AnalysisoftheIncidenceofNew(Contralateral)BreastPrimaries

Timetofirstcontralateralnewprimary(months)0612182430364209899100ProportionwithoutCLBCa(%)AnastrozoleTamoxifenCombinationOR 95%CI p-valueANvsTAM 0.42 0.22–0.79 0.0068CombvsTAM 0.84 0.51–1.40 0.5132第三十六页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Arimidex(Anastrozole)

inBreastcancerprevention:

DesignofIBISII

anddatafromATAC第三十七页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Whyusean

AromataseInhibitor?AtleastaseffectiveastamoxifeninABCATACtrialprovidesearlywarningon

sideeffectsATACtrialprovidesefficacydatainearlybreastcanceratallendpoints;strikingreductionincontralateralbreastcancereventsVerylowside-effectprofile第三十八页，共八十七页，编辑于2023年，星期日ATAC:incidenceofnew(contralateral)breastprimariesinITTpopulation9

invasive05101520253035Tamoxifen(n=3116)‘Arimidex’(n=3125)Combination(n=3125)5DCIS3DCIS23

invasive5DCIS30

invasiveNo.cases‘Arimidex’vstamoxifenOR0.42;95%CI0.22,0.79;p=0.007CombinationvstamoxifenOR0.84;95%CI0.51,1.40;p=0.51第三十九页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Women-yearsoffollow-upperarm3100x2.8=8600Rateofcontralateraltumoursinwomen

nottreatedwithtamoxifen(women-years) ExpectedcontralateraltumoursObservedontamoxifen

46%reductionObservedon‘Arimidex’

77%REDUCTIONATAC:projectedcontralateraltumourreductionratefor‘Arimidex’7/1000

613314第四十页，共八十七页，编辑于2023年，星期日IBISI

Tamoxifeninprevention

Breastcancerincidenceisreducedby32%101(placebo)vs69(TAM)

OR0.68p=0.01第四十一页，共八十七页，编辑于2023年，星期日IBISII:PreventionHigh-riskpostmenopausalwomen,

aged40-70years2-armtrialforhigh-riskpatients5-yeartreatment,placebocontrolledN=6000high-riskpatientsRandomizationArimidex1mgPlacebo第四十二页，共八十七页，编辑于2023年，星期日IBISII:DCISWomen,aged40-70years,whohavehadDCISdiagnosedwithintheprevious6months2-armtrial(noplaceboarm)5-yeartreatment,2tablets/day

N=4000Randomization‘Arimidex’1mgTamoxifen

20mg第四十三页，共八十七页，编辑于2023年，星期日NSABPNSABPcentres:USAandCanadaDouble-blindrandomizedstudyPostmenopausal(n=3000)Startdate:Q42002Randomize1:15years’anastrozole1mgod5years’tamoxifen20mgod第四十四页，共八十七页，编辑于2023年，星期日

PreventionDCIS/ Neoadj5yearsMetastaticDisease

AI1st2nd3rdAIAIAdjuvantTAMTAMTAMTAM1ArimidexinBreastCancerMAAI绝经后绝经前？AIAI第四十五页，共八十七页，编辑于2023年，星期日绝经前乳癌内分泌治疗卵巢去势

绝经前抗芳香化酶

瑞宁得（阿那曲唑）氟隆依西美坦绝经后第四十六页，共八十七页，编辑于2023年，星期日卵巢切除加口服依西美坦

治疗绝经前乳腺癌骨转移长期缓解

霍秀兰，女，41岁，住院号50982

2001.2多发骨转移，左锁上淋巴结转移，穿刺活检ER(+++)PR(+++)Her-2(+)

2001.4.6因患者未停经，予以双侧卵巢切除术，1月后骨痛症状改善，骨质修复；

2001.5.11口服依西美坦，2001.6.6骨痛进一步减轻，疗效评价：PR

第四十七页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Zoladex诺雷得

用于绝经前乳腺癌患者的治疗第四十八页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Zoladex与卵巢切除术

治疗复发转移乳癌效果比较第四十九页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Zoladex3.6mg用于绝经前进展期乳腺癌

II期临床试验资料来源于29个II期临床试验(n=228)CR+PR=36.4%中位缓解间期=22周耐受性好，未出现因不良反应退出抑制雌激素的药理作用是常见的面部潮红(75.9%)性欲减退(47.4%

)第五十页，共八十七页，编辑于2023年，星期日KlijnJGM,etal.JClinOncol2001;19:343–53.变量LHRH类似物LHRH类似物+Tamoxifen相对危险度p值OR(CR+PR)30%39%0.670.03PFS(中位)5.4月8.7月0.70<0.001OS(中位)2.5年2.9年0.780.02绝经前晚期乳腺癌的治疗中

LHRHa+tamoxifen优于单用LHRHa

EORTCMeta分析资料OR =客观反应PFS =无疾病进展生存OS =总生存第五十一页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Overalllogranktest:p=0.0114Time(years)02468100102030405060708090100%patientsOverallsurvival

AllpatientsLHRHagonist+tamoxifenLHRHagonistTamoxifen第五十二页，共八十七页，编辑于2023年，星期日

Zoladex=卵巢切除术

Zoladex+TAM>Zoladex

Arimidex>TAM

Zoladex+Arimidex

诺雷得+瑞宁得绝经前乳癌内分泌治疗

第五十三页，共八十七页，编辑于2023年，星期日

诺雷德+瑞宁得治疗绝经前患者田XX，女，39岁，住院号53056

2001.10多发骨转移、肝转移ER(++)PR(+)Her-2(++)2001.11.~2002.1Herceptin治疗PD

2002.01.~2002.3.TA化疗2周期SD2mo

2002.3.28

诺雷德+瑞宁得PR

症状明显改善，生活自理，KPS90分

B超示肝脏病灶明显缩小X光片示骨病灶好转至2002年11月疾病依然处于缓解期

第五十四页，共八十七页，编辑于2023年，星期日ARandomizedTrialof

Zoladex+TAM

vs

Zoladex+Arimidex

inper/perimenopausalpatientswithhormonedependentABC第五十五页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Zoladex+TAMvsZoladex+Arimidex

inper/perimenopausalABCpatients1999.1-2001.12119casesABCFirstlineER(+)Zoladex3.6mg/28d+TAM20mg/dZoladex3.6mg/28d+Arimidex1mg/d第五十六页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Zoladex+ArimidexvsZoladex+TAM

inpre/perimenopausalABCpatients

Zoladex+ArimidexZoladex+TAM

CR+PR80%53%MediandurationofCB12.1months8.3monthsMediantimetoDeath18.9months14.3months第五十七页，共八十七页，编辑于2023年，星期日

Zoladex+Arimidex

iseffcientandwelltolerated

shouldbeconsideredfor

firstlinetherapy

inper/perimenopausalwomenwithhormonedependentABC

Milla-Santos,SAB2002,Dec第五十八页，共八十七页，编辑于2023年，星期日OverviewofLHRHainBreastCancerAdjuvantTherapy

–BenefitsofReversibleOvarianAblation第五十九页，共八十七页，编辑于2023年，星期日1.EBCTCG.Lancet1996;348:1189–96.2.BrinckerH,etal.JClinOncol1987;5:1771–8.Zoladex用于辅助治疗‘Zoladex’3.6mg单用或与tamoxifen合用在晚期乳腺癌治疗中显示其良好的疗效和耐受性EBCTCG1996年资料明确了绝经前早期乳腺癌治疗中卵巢去势延长生存的作用第六十页，共八十七页，编辑于2023年，星期日Estimationofthehazardratioforrelapse

betweenwomenwith

drug-inducedamenorrhea(groupA)

andthosewithout(groupB)10publishedstudies(1995)Results:1. In9/10studiesRFSlongeringroupAthaningroupB NBBonadonna’sCMFstudy:20-yearRFS=39%vs30%(=22%reduction;p=NS)2. Meanhazardratio:0.56(0.39-0.86)*delMastroetal.NEnglJMed1995;333:596-597Conclusion:Drug-inducedamenorrheaisassociatedwitha

44%reductionintherateofrelapse第六十一页，共八十七页，编辑于2023年，星期日*Aebietal.Lancet2000;355:1869-1874Impactofchemotherapy-inducedamenorrhea(AM+)intheadjuvantsettingbyage*IBCSGstudiesI,II,V,VII:treatmentwithchemotherapyonly

ER+AM-ER+AM+ER-AM-ER-AM+<35years(n=169)37%47%59%50%35years(n=1714)57%64%65%58%10-yearoverallsurvival第六十二页，共八十七页，编辑于2023年，星期日‘Zoladex’TrialsinPremenopausalWomenwithEarlyBC7TrialsusingZoladexZEBRAAustrian(AC05)INT101(ECOG/SWOG)ZEBRA-NOZIPP(combinedanalysis)GROCTA02IBCSGVIII>8000patientsDesignConferringadditionalbenefitwhenaddedtostandardtreatmentPotentialreplacementforchemotherapy第六十三页，共八十七页，编辑于2023年，星期日ZEBRA试验

(‘Zoladex’EarlyBreastCancerResearchAssociation)“诺雷德”（戈舍瑞林）与CMF辅助治疗绝经期前和更年期妇女乳腺癌的疗效比较第六十四页，共八十七页，编辑于2023年，星期日ZEBRA试验设计

手术±放疗‘Zoladex’3.6mg

1/28天2年绝经前/围绝经期LNM(＋)早期乳腺癌年龄£50岁随访CMF1/28天x6程随机化1:1(开放多中心)肿瘤复发死亡死亡第六十五页，共八十七页，编辑于2023年，星期日ZEBRA临床试验结论Zoladex在受体阳性病例与CMF疗效相等ER水平检测对治疗起关键作用Zoladex较之CMF有更小的不良反应Zoladex单药治疗是对ER+、淋巴结阳性、绝经前/围绝经期早期乳腺癌CMF化疗之外的又一治疗选择第六十六页，共八十七页，编辑于2023年，星期日CMFx6‘Zoladex’3.6mg/28天

x3年+TAM20mg/天x5年随机分组1:1绝经前ER+和/或PgR+ve

乳腺癌JakeszR,etal.BreastCancerResTreat1999;57:25,Abstr2.JakeszR,etal.EurJSurgOncol2000;26:281,Abstr110.1,045可评估病例淋巴结+/–ABCSGAC05临床试验

奥地利乳腺癌辅助治疗试验第六十七页，共八十七页，编辑于2023年，星期日ABCSGAC05临床试验结果Zoladex3.6mg加用TAM组DFS显著提高总生存率亦有提高趋势

Zoladex3.6mg加用TAM较CMF

对绝经前受体阳性乳腺癌辅助治疗更为有效JakeszR,etal.BreastCancerResTreat1999;57:25,Abstr2.JakeszR,etal.EurJSurgOncol2000;26:281,Abstr110.第六十八页，共八十七页，编辑于2023年，星期日2,648例随机化试验淋巴结+/-无论ER状态标准治疗=±放疗±化疗±tamoxifen标准治疗手术.Zoladex3.6mg/28天

³2年Tamoxifen20mg/天³2年Zoladex3.6mg/28天+TAM³2年无进一步治疗

HoughtonJ,etal.ASCO2000;19:93a,Abstr359.Zoladex用于绝经前患者(ZIPP)

第六十九页，共八十七页，编辑于2023年，星期日ZIPP结果

乳癌术后在标准治疗中加用ZoladexDFS显著改善(HR=0.77p<0.001)提高生存的趋势(HR=0.78p=0.08)对侧乳腺癌发生率降低(HR=0.60p=0.05)ER+ve患者较ER–ve或不详的患者更有益HoughtonJ,etal.ASCO2000;19:93a,Abstr359.BaumM.BreastCancerResTreat1999;57:30,Abstr24.第七十页，共八十七页，编辑于2023年，星期日INT-0101

ECOG/SWOG临床试验

手术CAFx6随机化

1:1:1CAFx6

Zoladex

x5年CAFx6

Zoladex+TAMx5年DavidsonNE,etal.Breast1999;8:232–3,Abstr069.多中心试验1,504例合格病例绝经前淋巴结+、受体+比较局部复发率/DFS/生存率

第七十一页，共八十七页，编辑于2023年，星期日INT-0101:5-Year结果* CAF+ZoladexvsCAFalone # CAF+Zoladex+TAMvsCAF+‘Zoladex’3.6mg+ 目前尚无统计分析发表NS=无意义

CAF CAF+ZoladexCAF+Zoladex+TAM

(n=494) (n=502) (n=507)DFS(%) 67 70(p=0.06)*77(p<0.01)#

<40岁患者DFS(%) 54 65+ 72+总体生存率 85 86(NS) 86(NS)KuterI.Oncologist1999;4:299–308.DavidsonNE,etal.Breast1999;8:232–3,Abstr069.第七十二页，共八十七页，编辑于2023年，星期日

Zoladex辅助治疗试验结果总结研究 治疗 疾病基本情况 DFS结果

ZEBRA ZOLvs.CMF LNM+ZOL对ER+患者与CMF等效

(n=1,640) 74%ER+ AC05 ZOL+TAM ER/PR+

ZOL+TAM较CMF更有效

(n=1,045) vs.CMF GROCTA TAM+Ov.Supp. ER+ NS(n=244) vs.CMF INT-0101 CAFvs. LNM+CAFZTvs.CAFZ更有效

(n=1,504) CAF+ZOLvs. ER/PR+ CAF+ZOL+TAM

CAFZ

vs.CAF更有效趋势

但无统计学差异(p=0.06)ZIPP ZOL+标准治疗 70%ER+标准治疗＋

ZOL

(n=2,648) vs. 较单用标准治疗更有效

标准治疗*

*标准治疗=+/-放疗+/-化疗+/-tamoxifen

第七十三页，共八十七页，编辑于2023年，星期日结论Zoladex对绝经前受体阳性早期乳癌辅助治疗有效Zoladex单药或联合TAM疗效不比化疗效果差在标准化疗的基础上加Zoladex±TAM的效果更好

Zoladex可作为绝经前、受体阳性早期乳癌辅助治疗

第七十四页，共八十七页，编辑于2023年，星期日N-

lowrisk

N-

average/

highrisk

N+TAMornone

1.Ovabl+TAMCT

2.CT+TAMOvabl

3.TAM

4.Ovabl

1.CT+TAMOvabl

2.Ovabl+TAMCTTAMornone

1.TAM

2.CT+TAM

1.CT+TAM

2.TAM

ER+veOvabl,oophorectomyorGnRHanalogue;CT,chemotherapyGuidelinesforadjuvanttherapy

ofbreastcancer

StGallen2001RiskgroupER-vePremenopausalPostmenopausalNA

CT

CT第七十五页，共八十七页，编辑于2023年，星期日QuestionsDoesendocrinetherapyaddtochemotherapy?

Answer:yesDoeschemotherapyaddtooptimalendocrinetherapy?

Answer:

InpremenopausalER-positivebreastcancer:unknownprobablynooronlyminorextrabenefitreplacementoftamoxifenbyanaromatase

inhibitormightimproveoptimalendocrine

therapy第七十六页，共八十七页，编辑于2023年，星期日StudydesignBOOG1Multicentre,open,randomize