NSAID在风湿病中的应用

NSAID在风湿病中的应用第1页/共38页2简述人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。第2页/共38页3非甾体抗炎药的历史回顾1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：吲哚乙酸类药物--吲哚美辛上市1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs

产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。第3页/共38页4非甾体抗炎药的历史回顾1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆罗非昔布——默沙东公司的万络帕瑞昔布——辉瑞公司的特耐（静脉注射用）2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络.第4页/共38页5非甾体抗炎药的分类按照化学结构分1水杨酸类，代表药物阿司匹林；2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；4吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；5吡咯乙酸类，代表药物托美丁；6吡唑酮类，代表药物保泰松；7昔康类，代表药物吡罗昔康；8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等第5页/共38页6根据COX-2抑制度的分类

第一届国际COX-2研讨会无选择性COX-2抑制剂:双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、萘普生、布洛芬、奥湿克对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别倾向性(选择性)COX-2抑制剂:萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸COX-2的IC50

比COX-1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1在高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性COX-2抑制剂(COXIB):西乐葆

>100倍COX-2选择性在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用)第6页/共38页7NSAIDs最新分类COX-2抑制剂于99年后应用于临床2005年4月7日美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的一系列重要变更信息第7页/共38页8作用机制:现在使用的NSAID花生四烯酸环氧化酶COXPGG2支气管收缩血管扩张抗血小板聚集诱发炎症发热致痛收缩子宫膜磷脂PLA2甾体抗炎药非甾体抗炎药XXPGH2PGI2PGE2PGF2TXA2血小板聚集收缩血管TXA2合成酶PGI2合成酶血管内皮血小板脂氧酶5-HPETELTS过敏、炎症支气管收缩第8页/共38页9对脂氧酶的影响

前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。第9页/共38页10前列腺素前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎症中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性。

PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用。抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。第10页/共38页11

解热镇痛药的共性

1.解热作用

特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响

发热机制：

病原体及其毒素→刺激中性粒细胞→释放内热原（pyrogen:IL－1、TNF）→体温调节中枢（下丘脑）合成、释放PG↑→调定点提高至37℃以上→产热↑、散热↓→体温↑。

解热机制：

解热镇痛药→抑制PG合成酶（环加氧酶）→PG合成↓→体温调定点恢复正常水平→散热↑(血管舒张和出汗)→体温恢复正常。第11页/共38页12

2.镇痛作用特点主要对炎症性疼痛有效,中等强度;无成瘾性与呼吸抑制；作用部位在外周,抑制PG合成产生作用。镇痛机制：

PG作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质作用；

炎症疼痛：组织损伤或发炎→释放致痛物质（缓激肽、组胺、5－HT、PG）→痛觉感受器→疼痛；

抑制PG合成，提高痛阈。

第12页/共38页133.抗炎作用

炎症表现：红、肿、热痛和功能障碍；

致炎物质：缓激肽、PG。

PG:

本身是炎症活性物质增敏缓激肽等炎性物质

作用机制:

1.解热镇痛药（-）炎症时PG合成抗炎

2.也可能与（-）某些细胞粘附分子的活性表达有关

特点：非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。第13页/共38页14NSAID的适应症各种关节炎非关节风湿病（1/10的人会患病）牙痛经痛胆、肾绞痛运动性挫伤术后疼痛发热ALEHEIMER（老年痴呆）心脑血管栓塞第14页/共38页15上消化道出血（溃疡在15-30%）；肝毒性；肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）；血液系统损害；过敏性损害；神经系统损害。NSAIDs的常见不良反应第15页/共38页16危险因素年龄大于60岁动脉硬化，或同时服用利尿剂者血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，充血性心衰，使用利尿剂等第16页/共38页17NSAIDs尚不能满足医疗的需要

广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗显著的副作用胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%）在肾功能损害的病人降低肾功能降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化道出血的死亡率）第17页/共38页18FDA建议NSAID产品说明书

既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有

1个是有症状的消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差第18页/共38页19不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症的危险性吗？非乙酰水杨酸或布洛芬胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量阿司匹林肠溶片和非酸性片与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）不减少溃疡并发症的危险性药物前体不减少溃疡并发症的危险性第19页/共38页20提高NSAID治疗的胃肠道耐受性

与食物同时服用与水同时服用直位服用减少诱发胃炎的因素

如：酒，烟第20页/共38页21预防NSAID所致上消化道溃疡/并发症H2拮抗剂奥美拉唑硫糖铝米索前列醇否/是是否是否否否是

药物溃疡并发症第21页/共38页22NSAIDS其他副作用肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血。第22页/共38页23小结剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加第23页/共38页24小结有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物有2个以上肾危险因素时，避免使用注意与其他药物的相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤第24页/共38页25总结NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效。NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不良反应、肝毒性和抑制子宫收缩。5％使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加。在许多研究中，20％至51％的长期使用NSAIDs的患者出现经内镜证实的GI病变。在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰

NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间。第25页/共38页26环氧化酶-2（COX-2）的发现

假说：COX存在两种异构体基础性环氧化酶（COX-1；维持正常生理功能）诱导性环氧化酶（COX-2；引起炎症）Needleman,1990

克隆出诱导型COX（COX-2）：

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表现为：

60%与羊的cox(cox-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节（-）用X线衍射获得COX-1和COX-2结构

Picotetal1994,kurumbailetal1996

确定COX-1和COX-2构效关系设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996第26页/共38页27COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的[侧袋]N端颉AdaptedfromKurumballetal,1996第27页/共38页28环氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG升高而导致：急性炎症：血管改变，组织损伤慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原酶）释放，细胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮质激素和IL-4使COX-2活性降低第28页/共38页29COX-2/COX-1的临床意义对COX-1抑制力越强则胃肠道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃肠道耐受性越好对胃肠道及肾脏损伤很小的选择性COX抑制剂（Celebrex,Vioxx)已开始用于临床选择性COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良反应小第29页/共38页30理论特异性的COX-2抑制剂（CSI）将具有抗炎、镇痛等疗效、而没有NSAIDs诱发的副作用第30页/共38页31抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃肠道肾血小板COX-2（诱导的）前列腺素发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（—）第31页/共38页32抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃肠道肾血小板COX-2（诱导的）

X前列腺素发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（—）糖皮质激素（封闭mRNA的表达）（—）特异性COX-2抑制剂第32页/共38页33血小板的环氧化酶(COX)血小板COX-1COX-1的抑制剂

血栓素