《药理学》第四十二章-抗真菌药

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第四十二章抗真菌药2023/3/162

真菌是真核的，不含叶绿素，没有根、茎、叶分化，营养体为丝状的菌丝体结构，以孢子方式进行无性或有性繁殖，具有细胞壁，以吸收方式获取营养。

真菌广泛存在于自然界，多数不致病，以寄生或者腐生方式生存，多数为多细胞，少数为单细胞。与动物界、植物界、原核生物界和原生生物界并列，为真菌界。2023/3/1632023/3/1642023/3/165真菌浅部真菌深部真菌深部真菌感染浅部真菌感染癣菌白色念珠菌白色念珠菌新型隐球菌咪唑抗真菌药：克霉唑、咪康唑制霉菌素、特比萘芬、灰黄霉素两性霉素B、氟胞嘧啶、卡泊芬净咪唑类：酮康唑三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑皮肤、毛发、指（趾）甲、阴道、口腔粘膜内脏、骨骼、皮肤深层2023/3/1666b1,6葡聚糖

磷脂双分子层几丁质麦角固醇b1,3葡聚糖合成酶甘露聚糖β1,3葡聚糖真菌细胞膜、壁结构2023/3/167真菌细胞壁真菌细胞膜磷脂双分子层-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素类(卡泊芬净)P450酶唑类（氟康唑）多烯类（两性霉素B）真菌结构和抗真菌药作用部位麦角固醇2023/3/1682023/3/169第一节影响真菌细胞膜的药物2023/3/1610多烯类唑类丙烯胺类和苄胺类吗啉类三唑类咪唑类两性霉素B氟康唑酮康唑特比萘芬阿莫罗芬2023/3/16112023/3/1612一、多烯类两性霉素B(庐山霉素)2023/3/1613药动学口服和肌内注射难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药（>6h）。脑脊液内药物浓度约为血药浓度的２％~３％，故真菌性脑膜炎时须鞘内注射。主要在肝代谢，代谢物及约5％的原形药从尿中排出，消除缓慢，血浆ｔ1/2约为24h，一日一次。

2023/3/1614作用机制1.多烯侧链和细胞膜上的麦角甾醇，形成甾醇-多烯复合物，在细胞膜上形成许多亲水的微孔，使细胞膜通透性增加；2.引起氧化损伤2023/3/16152023/3/1616作用特点本药损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入真菌细胞内，因此本药与其他一些抗真菌药合用可出现协同作用。细菌细胞膜上无固醇，故对细菌无效。人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故两性霉素B易引起肾损伤和红细胞膜损伤。真菌很少对本药产生耐药性。2023/3/1617临床应用静脉滴注：真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染真菌性脑膜炎，本药是目前治疗深部真菌感染的首选药。局部：指甲、皮肤、黏膜等浅部真菌感染。2023/3/1618

在临床上也常用作导入疗法(inductiontherapy)，即开始用本药治疗，然后用其他抗真菌药如唑类继续治疗慢性真菌感染或防止复发。2023/3/1619不良反应

静脉滴注不良反应较多较重。静滴过程中或静滴后数小时发生寒战、高热、严重头痛、恶心和呕吐。1.肾脏损伤：80%的患者出现肾损伤，肾小管损伤常发生在用药时间长，累计剂量超过4g情况下。

2.贫血，可能与肾小管损伤，红细胞生成素减少及红细胞膜损伤有关。

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两性霉素B脂质体

两性霉素B脂质体多分布于肺、肝和脾脏等网状

内皮系统，减少在肾脏的分布。尤其是肾脏毒性明显减轻2023/3/1621制霉菌素抗真菌作用与两性霉素B基本相同，毒性更大。口服不易吸收，仅能够用于肠道白色念珠菌感染。注射给药毒性大，不宜用作注射。主要局部用于治疗粘膜浅表真菌感染局部应用不良反应少。2023/3/1622二、唑类唑类抗真菌药可分为咪唑类和三唑类。咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑等，作为治疗表浅真菌感染首选药。三唑类包括：氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等，作为深部真菌感染首选药。2023/3/16231.抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。2.真菌对唑类抗真菌药很少产生耐药性。3.在肝代谢，抑制人的细胞色素P-450酶系统，干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，因而用药者可出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经异常等；影响其他药物代谢。4.不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常、影响其他药物和(或)体内甾醇类生物活性物质的作用。唑类抗真菌药的共同特点2023/3/1624作用机制

选择性抑制真菌甾醇-14α-去甲基酶使细胞膜麦角固醇合成受阻，细胞膜屏障作用障碍。甾醇-14-去甲基酶受抑，14α-甲基甾醇在真菌细胞内浓集而损伤真菌的一些酶的功能。2023/3/16252023/3/1626（一）咪唑类酮康唑

是第一个口服用于治疗真菌感染的咪唑类药物，体外活性优于氟康唑，但体内不及氟康唑。广谱抗真菌药，对多种浅部和深部真菌均有抗菌作用。抑制人的甾醇合成，有严重的肝毒性，抑制皮质激素和睾丸酮的合成，产生男子乳房发育，因此不再口服用于真菌治疗。

262023/3/1627临床应用局部用于敏感菌引起的皮肤、毛发、指甲感染和阴道假丝酵母菌病。272023/3/1628克霉唑为广谱抗真菌药，对浅表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。口服吸收差，不良反应多且严重，目前局部应用。因此本药仅局部用于治疗浅部真菌病和皮肤、黏膜念珠菌感染。282023/3/16临床应用292023/3/1630咪康唑（达克宁）

口服吸收差，静脉给药不良反应多，仅供局部应用于皮肤癣菌病或假丝酵母菌引起的皮肤黏膜感染，可进入皮肤角质层，作用持续4日以上，优于克霉唑。302023/3/1631（二）三唑类氟康唑（大扶康）水溶性好，口服吸收好，吸收率可达80％。穿透力强，体内分布广泛；脑脊液中药物浓度较高，可达血药浓度的50％～90％。在肝代谢量极少，在唑类药物中，本药对肝药酶的抑制作用最小，毒副作用较少较轻，治疗指数最大。90％以上的药物以原形经尿排出体外，t1/2约为25～30h，肾功不良者明显延长。312023/3/1632

1.全身性或局部念珠菌、隐球菌等真菌感染。

2.预防易感人群（如接受化疗或放疗患者或艾滋病患者）真菌感染。临床应用322023/3/16不良反应在三唑类药物中，本药不良反应最少，耐受性好。轻度消化道反应、头晕、头痛、肝功能异常。332023/3/1634伊曲康唑（斯皮仁诺）脂溶性高，口服胶囊吸收差，混悬液吸收较好。单次给药后t1/2为30～40h。药物从血浆中迅速弥散到组织，在大多数组织中本药浓度至少是血药浓度的2～3倍。在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度高4倍以上。342023/3/1635临床应用浅部真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、真菌性结膜炎和口腔、阴道念珠菌感染。深部真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。352023/3/1636多数用药者耐受良好。常见的不良反应恶心、呕吐、厌食等消化道症状。少数患者用药后可出现头痛、头晕、皮肤瘙痒、药疹等。大鼠实验表明本药有致畸作用，孕妇禁用。不良反应362023/3/1637伏立康唑为广谱抗真菌药，抗真菌活性较氟康唑强。

多种耐氟康唑、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用。主要用于侵袭性曲霉菌病、足放线菌属和镰刀菌属感染的治疗。耐受性较好，可逆性视觉干扰。372023/3/1638三、丙烯胺类和苄胺类特比萘芬、布替萘芬

抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的角鲨烯环过氧化酶，并使鲨烯在细胞中蓄积。麦角甾醇合成不足角鲨烯蓄积2023/3/1639特比萘芬口服吸收良好，可口服或外用治愈大部分癣病患者。在皮肤角质层、甲板和毛发等处聚集并达到较高浓度，停药后，药物在甲板的高浓度可维持数月。不良反应轻微，常见胃肠道反应。2023/3/1640治疗手足癣2-6周，体癣、股癣2-4周，皮肤念珠菌病2-4周。402023/3/1641四、吗啉类阿莫罗芬

抑制甾醇14位还原酶和7、8位异构酶，阻断由14-去甲基羊毛甾醇合成麦角甾醇的反应过程，造成次麦角甾醇蓄积，麦角甾醇减少。全身给药无效，局部用于甲癣和真菌性皮肤感染。2023/3/1642治疗甲癣，局部用药每周1-2次，成人指甲癣应连续用药6个月，趾甲癣9-12个月。2023/3/1643

第二节影响真菌细胞壁的药物2023/3/1644

真菌细胞壁主要成分为β-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白。2023/3/16452023/3/16462023/3/1647卡泊芬净2023/3/1648

第三节其他抗真菌药物2023/3/1649氟胞嘧啶

又称5-氟胞嘧啶，与化疗药物5-氟尿嘧啶相似。2023/3/1650抗菌机制通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶被摄入真菌细胞内。在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活性产物5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，替代尿嘧啶参与真菌的核酸代谢，从而干扰DNA和RNA的合成。2023/3/1651抗菌谱较两性霉素B窄。对新隐球菌属、假丝酵母菌、着色真菌具有抗菌活性，但疗效不如两性霉素B；对其他真菌的抗菌作用均较差。2023/3/1