临床遗传学-常见病的遗传

21常见病的遗传PolygenicInheritanceandComplexDiseases基础部医学遗传学教研室肿瘤遗传学22遗传方式常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X-连锁显性遗传X-连锁隐性遗传Y-连锁遗传复习单基因遗传病肿瘤遗传学23遗传方式常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X-连锁显性遗传X-连锁隐性遗传Y-连锁遗传复习单基因遗传病Bbaa肿瘤遗传学24abcdPolygenicinheritanceisresponsibleformanyphenotypictraits.Examplesincludeskinpigmentation,height,intelligenceandstature.肿瘤遗传学25ABCcSomegeneshavemorethantwoallelicforms.Thesedifferentformsofasinglegenearereferredtoasmultiplealleles.Multipleallelescanresultintheblendingofphenotypes.Multiplealleles肿瘤遗传学26肿瘤遗传学27遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，而是受若干对基因控制，每对基因彼此之间没有显性和隐性的区分，而是共显性。这些基因对该遗传性状形成的作用是微小的，故称为微效基因(minorgene)。abcd肿瘤遗传学28abcd一些常见病的发生取决于两个以上微效基因的累加作用，这种性状或疾病的遗传方式称为多基因遗传(polygenicinheritance)或多因子遗传(multifactorialinheritance)。若干对基因作用累积之后，可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应(additiveeffect)，这些基因也称为累加基因(additivegene)。ef肿瘤遗传学29多基因遗传除了上述的微效基因的累加作用之外，还受环境因子的影响，因此，这类性状也称为复杂性状，这类遗传病也称为复杂性疾病(complexdisease).肿瘤遗传学210第一节常见病遗传中的基本概念第二节常见多因素遗传病的发病风险评估第三节常见多因素遗传病的研究现状常见病遗传肿瘤遗传学211第一节基本概念受单基因控制的性状个体间的差异是明显的，即性状的变异分布是不连续的，这样的性状称为质量性状(qualitativecharacter)。一、质量性状与数量性状肿瘤遗传学多因素遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，有一个峰，即平均值。不同个体差异只是量的变异，因此又称为数量性状(quantitativecharacter)。人的身高、体重、智力、血压、肤色等。12肿瘤遗传学2023/3/16二、数量性状的多基因遗传多基因遗传的基因也是按孟德尔遗传规律分离和自由组合，因此多基因遗传与单基因遗传有共同的遗传基础。数量性状的变异受多基因遗传基础的控制，也受环境因素的影响。

肺结核坏血病假肥大肌营养不良畸形足幽门狭窄13肿瘤遗传学2023/3/16214多基因遗传具有如下特点：在一个随机杂交的群体中，多基因性状变异范围很大，多数个体表现为中间类型，极端变异个体很少；如果两个纯合的极端个体杂交，F1代都是中间类型，但是也有一定范围的变异；两个中间类型的F1代个体杂交，F2代大部分仍为中间类型，并且变异的范围比F1代更为广泛，还会出现极端变异的个体。肿瘤遗传学15肿瘤遗传学2023/3/1616肿瘤遗传学2023/3/16217肿瘤遗传学218三、易感性、易患性和阈值仅由遗传基础决定的一个个体患某种多基因病的风险称易感性(susceptibility)。一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因病的风险称为易患性(liability)。肿瘤遗传学当一个个体的易患性达到一定限度时，这个个体就将患病，这个易患性限度就被称为阈值(threshold)。在环境条件相同的前提下，阈值代表了发病所必需的最低的基因数量。（遗传+环境）19肿瘤遗传学2023/3/16一个个体易患性的高低目前尚无法测量，但是，一个群体的易患性平均值可以根据该群体的患病率做出估计。易患性超过阈值的那部分面积为患者所占的百分数，即患病率(prevalencerate)20肿瘤遗传学2023/3/16221四、遗传度及遗传度的研究方法在多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的共同作用，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率或遗传度(heritability，h2)，一般用百分率(%)来表示。遗传因素环境因素100%A病B病肿瘤遗传学222计算：Holzinger公式法Holzinger公式是根据遗传度越高的疾病，一卵双生的患病一致率与二卵双生患病一致率相差越大而建立的。所谓患病一致率是指双生子中一个患某种疾病，另一个也患同样疾病的频率。肿瘤遗传学CMZ:一卵双生子的同病率；CDZ:二卵双生子的同病率。23肿瘤遗传学2023/3/16例如，对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子中，共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67％，双卵双生子的同病率为5％。

在躁狂抑郁性精神病中，遗传因素的贡献为65％24肿瘤遗传学2023/3/16常见疾病一般群体发病率(%)患者一级亲属发病率(%)遗传度(%)唇裂±腭裂0.17476腭裂0.04276脊柱裂0.3460无脑儿0.5460原发性肝癌0.055.4552原发性癫痫0.363-955冠心病2.5765哮喘4.02080消化性溃疡4.0837先天性畸足0.1368精神分裂症1.01080各型先天性心脏病0.52.835原发性高血压4-1015-3062青少年型糖尿病0.22-575先天性髋关节脱位0.1-0.2男先证者470女先证者1先天性幽门狭窄0.3男先证者275女先证者10强直性脊椎炎0.2男先证者770女先证者2先天性巨结肠0.02男先证者280女先证者825肿瘤遗传学2023/3/16226第二节多因素遗传病的发病风险评估一、多因素遗传病的特点虽然多因素遗传病也有家族聚集现象，患者一级亲属的发病率高于群体发病率，但不符合单基因病的1/2或1/4；近亲婚配时，子女的患病风险也高于随机婚配时子女的患病风险，但不如常染色体隐性那样显著；肿瘤遗传学227发病率有种族和民族的差异；亲属级别降低，发病风险则也迅速降低；每种疾病的群体发病率均高于1‰，一级亲属的发病风险相同，与常染色体隐性遗传时患者双亲一般不发病是有区别的。肿瘤遗传学228二、多因素遗传病发病风险评估（一）发病率、群体发病率、遗传度的关系应用Edward公式来估计发病风险，该公式的内容是：当群体发病率接近0.1%～1%，遗传度为70%～80%时：ƒ表示一级亲属的发病率，p为群体发病率肿瘤遗传学229例如，腭裂的群体发病率为0.04%，遗传度为76%，患者一级亲属的发病率则为2%。当遗传度低于70%时，患者一级亲属的发病率将低于群体发病率的开方值；当遗传度高于80%时，患者一级亲属的发病率也将高于群体发病率的开方值。肿瘤遗传学230（二）患者亲属再发风险与亲属中受累人数关系

一个家庭中的患病人数越多，则发病风险越大。例如，一对夫妇表现型正常，生第一个子女患唇腭裂的风险与群体相同，是0.17%；如果他们已生了一个唇腭裂的患儿，则第二个子女患唇腭裂的风险将为4%；如果第二个子女仍为唇腭裂的患儿，表明这对夫妇带有较多的易感性基因，他们的易患性更接近阈值，则第三个子女的再发风险将增高2～3倍，上升为10%。肿瘤遗传学231（三）患者亲属再发风险与患者病情的严重程度的关系病情严重的患者，同胞的患病风险也相应地增高。例如，单侧唇裂的患儿其同胞的再发风险为2.46%；如果是单侧唇裂并发腭裂，同胞的再发风险将为4.21%；两侧唇裂并发腭裂的同胞再发风险为5.74%。肿瘤遗传学232（四）再发风险与亲属级别的关系

随着亲属级别的降低，再发风险也迅速降低。这是由于二级亲属易患性平均值位于一级亲属易患性平均值与群体易患性平均值的1/2处；三级亲属的易患性平均值将在二级亲属易患性平均值与一级亲属易患性平均值的1/2处，它们表现的是一种几何级数的关系。

肿瘤遗传学233第三节常见多因素遗传病的研究现状精神分裂症(schizophrenia,SP)1.临床特征联想障碍情感淡漠、情感不协调意志活动减退、缺乏幻觉、妄想和紧张缺乏自知力肿瘤遗传学234肿瘤遗传学画家梵高为精神分裂症患者35肿瘤遗传学2023/3/162362.遗传因素患者子女患病机率为35%-68%，正常人群仅为0.86％-1％。遗传度：70%-80%同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高4-6倍肿瘤遗传学237肿瘤遗传学2383主要易感基因多巴胺系统候选基因（DRD）五羟色胺系统候选基因（5-HTRA2)谷氨酸系统候选基因（GRIK3，GRM3）人白细胞抗原（HLA）其他相关基因（COMT，KCNN3,P450,ApoE)肿瘤遗传学239主要易感基因多巴胺受体基因DRDDRD2,11q22.1-22.3，114位C缺失；DRD3,3q13.3，端脑、边缘系统，情感、思维；DRD4,11p15.5，51位C到T的碱基替换。肿瘤遗传学240肿瘤遗传学241肿瘤遗传学42肿瘤遗传学2023/3/16常见疾病一般群体发病率(%)患者一级亲属发病率(%)遗传度(%)唇裂±腭裂0.17476腭裂0.04276脊柱裂0.3460无脑儿0.5460原发性肝癌0.055.4552原发性癫痫0.363-955冠心病2.5765哮喘4.02080消化性溃疡4.0837先天性畸足0.1368精神分裂症1.01080各型先天性心脏病0.52.835原发性高血压4-1015-3062青少年型糖尿病0.22-575先天性髋关节脱位0.1-0.2男先证者470女先证者1先天性幽门狭窄0.3男先证者275女先证者10强直性脊椎炎0.2男先证者770女先证者2先天性巨结肠0.02男先证者280女先证者843肿瘤遗传学2023/3/16244中国汉族人群强直性脊柱炎候选易感基因的研究

医学遗传学教研室

HLA-B27肿瘤遗传学245中国汉族人群强直性脊柱炎候选易感基因的研究

医学遗传学教研室

HLA-B27TNF肿瘤遗传学246肿瘤遗传学247小结一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因病的风险称为易患性(liability)。仅由遗传基础决定的一个个体患某种多基因病的风险称易感性(susceptibility)。在多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的共同作用，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率或遗传度(heritability)，一般用百分率(%)来表示。重要概念肿瘤遗传学248多因素遗传病的特点虽然多基因病也