肝内胆管细胞癌的放疗

肝内胆管细胞癌的放射治疗放疗科孙菁定义肝内胆管细胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)指发生于包括二级胆管在内的末梢侧的肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占胆管细胞癌的5％~10％，占原发性肝癌的10%~15%。classifiedbytheLiverCancerStudyGroupofJapanMass-formingICCInfiltratingICC肿块型管周浸润型IntraductalICC腔内生长型临床分型肿块型最多见，早期可侵入门静脉系统，导致肝内转移管周浸润型主要经Glisson系统通过淋巴管播散腔内生长型手术切除的预后最好，很少转移复发混合型治愈率和根治性切除率相对较低临床分期临床特点发病危险因素：病毒性肝炎、肝内胆管结石、原发性硬化性胆管炎、寄生虫感染、先天性肝内胆管扩张症（Caroli病）、胆胰管汇合部异常等。组织学类型：以管状腺癌为主，其次为乳头状腺癌。临床表现：缺乏特异性，腹痛腹胀、纳差、黄疸等。肿瘤标志物：血清CA19-9有一定的辅助诊断和预后评估价值。有报道其对ICC诊断敏感性和特异性分别为62%和63%，建议与CEA等指标联合。临床特点影像学检查：少血供，常表现为肿瘤周边强化，中央不均质。临床特点共性不同点鉴别难点HCCICC1、纤维板层型肝细胞癌2、硬化性肝细胞癌3、肝细胞癌与胆管细胞癌混合型肝内恶性占位性病变中年较多发，男性多见老年多发，女性略多见肝炎病史，肝硬化基础胆道疾病、寄生虫病史AFP+多见常见CA19-9+、CEA+大体病理：质软，出血、坏死、囊变多见质硬，出血、坏死少见，囊变罕见，可见钙化增强：“快进快出”，富血供“慢进慢出”，少血供晚期可出现腹腔淋巴结转移较早出现腹腔淋巴结转移HCCvsICC治疗手术治疗：手术切除是ICC最有效的治疗方法，但仅30%左右的患者初诊时能够接受手术切除ICC容易沿胆管分支蔓延，切缘阳性率高易出现腹腔淋巴结转移，尤其是肝门区淋巴结，因此多数学者将切除肝内原发病灶加广泛的淋巴结清扫作为ICC的标准术式术后失败原因：最常见于肝内复发肝移植：ICC肝外转移发生早、转移率高，获益小治疗非手术治疗：经肝动脉栓塞化疗（TACE）：ICC血供差，疗效不如HCC射频消融（RFA）：受大小、部位限制化疗：吉西他滨+顺铂是首选方案(ABC-02)

放疗同步增敏多用卡培他滨或替吉奥

放射治疗Cancer.2013;119(22):3929-3942预后ICC恶性程度高，预后差，不接受治疗中位生存期仅3~6个月；可切除者接受根治手术后中位生存时间约2~3年，5年生存率25%~35%；局部晚期非手术治疗多数中位生存1年左右。预后区域和局部复发较常见，最常见的部位是肝内，其次为腹膜后或肝门淋巴结、肺、骨等部位预后不良因素：血管侵犯、肝内多发卫星灶、淋巴结转移、切缘阳性。也有报道肿瘤大小以及术前血清CA19-9水平与生存显著相关放疗适应证放疗技术放疗病例术后辅助EfficacyesforoverallpopulationEfficacyesformargin-positivediseaseEfficacyesfornode-positivedisease宾州大学收集了SEER数据库里3839例IHC患者的资料，通过对生存情况的分析来探讨术后辅助放疗和不能手术的患者单纯放疗的作用Giletal.WorldJournalofSurgicalOncology(2015)13:227Conclusion对于R0切除后的ICC，术后复发转移率仍高达60.8%，还是需要辅助治疗，但能否获益需筛选出合适的患者群体肿瘤≥4cm、淋巴结转移、肿瘤多发是根治术后复发的高危因素尽管仅有不到20%的患者复发在假设的常用的照射野内，但作者仍认为术后放疗可能通过sterilizethefield从而降低野内外的复发率对于肿瘤≥5cm者，选择术后放疗时要慎重考虑Giletal.WorldJournalofSurgicalOncology(2015)13:227不能切除/姑息75例局部晚期的ICC患者，45例是未手术者，其中22例接受了中位剂量50Gy的姑息放疗。疼痛、压迫等症状缓解率达90%。放疗组与未放疗组中位生存时间分别为297天和157天。3级以上不良反应少见19.1月vs9.5月2466Kimetal.RadiationOncology2013,8:292术后放疗镜下切缘阳性区域淋巴结阳性单纯放疗不能手术的局部晚期患者非根治切除肉眼残留姑息放疗复发转移姑息减症治疗肝内胆管癌放疗适应证注意事项梗阻性黄疸而导致肝功能差，则不宜立即放疗，须行胆汁引流后，肝功能好转才可考虑放疗放疗前查乙肝病毒有活性者宜同时抗病毒治疗放疗靶区术后放疗残肝切缘1-3cm淋巴引流区：肝门、胰十二指肠、腹腔干、门腔静脉间、相应节段的腹主动脉旁单纯放疗肝内肿瘤和影像可见淋巴结淋巴引流区：同前如果正常肝脏体积在放射野内不超过肝脏的50％，或有一部分肝脏完全不在放射野内，肝内原发灶和淋巴引流区均一起放疗，否则，只放疗肝内原发灶姑息放疗引起症状的可见病灶FrontOncol.2011Nov10;1:42.收集320例术前分期为cT1-3N0M0的ICC患者，术后发现淋巴结转移76例(23.8%)。多因素分析发现组织学分化好、影像学边界清晰和肿瘤≤5cm者淋巴结转移率仅5%，可能免去术后淋巴引流区的预防照射，且可作为SBRT研究的适宜人群。肿瘤沿胆管蔓延，因此肿瘤靶区从GTV外扩到CTV，必须根据肿瘤的情况而定。肿瘤边界清晰、CA199≤37U/ml、ALT≤75U/L、AST≤75U/L、ALP≤147U/L、γ-GT≤200U/L评为0分，反之评为1分。总评分等于肿瘤边界情况+CA199+(ALT+AST)/2+(ALP+γ-GT)/2对于评分≤1.5分者，在CT上GTV到CTV需外扩4.9mm，96%以上患者肝内肿瘤的亚临床灶在放射野内；对于评分≥2.0分者，CT上需外扩7.9mm，95.1%患者肝内肿瘤的亚临床灶在放射野内。JGastrointestOncol.2015Apr;6(2):126-33照射靶区CTV：①肿瘤床（术中银夹）+1~1.5cm②术后病理淋巴结阳性者加邻近淋巴引流区

（肝门、腹腔干、胰十二指肠韧带）PTV：头尾方向CTV+1cm

左右/前后方向CTV+0.5cm正常组织限量正常肝(肝-GTV)：Dmean≤30Gy胃十二指肠：Dmax≤54Gy，V45<15%肾脏：若一侧肾>20Gy，对侧肾受照体积≤10%照射剂量95%PTV50~60Gy/25~30次，2Gy/次JGastrointestOncol.2015Apr;6(2):126-33照射剂量单纯放疗时肿瘤局部给予50~60Gy/5~6周；如十二指肠在放射野内，放疗量应控制在54Gy以下。术后放疗推荐剂量为45~50Gy，若有残留灶则局部补充10Gy。包括瘤床和淋巴引流区的大范围治疗不宜用低分割，建议常规分割1.8~2Gy/次；若病灶局限小于5cm，距胃肠等空腔脏器较远，也可给予SBRT。剂量限制的器官：胃、小肠、肝、肾和脊髓。MDAndersonCancerCenter回顾性分析了2002~2012年间79例接受单纯放疗的不能手术的肝内胆管癌患者，以评估放疗剂量的提高对改善生存的影响。JClinOncol.2015Oct26.pii:JCO.2015.61.3778.[Epubaheadofprint]SIB/SIP深蓝线：肿瘤中心同步推量100Gy/25次红线：GTV75Gy/25次（不与PRV重叠）浅蓝线：PTV45Gy/25次（优先满足危及器官限量）3年OS3年LCmOSBED>80.5Gy73%78%NotreachBED≤80.5Gy38%45%27月P值0.0170.040.02Toxicity未发现放射诱导肝损伤；放疗中未见胆道梗阻和胆管炎的发生；1例放疗后90天内发生胃出血；7例放疗后胆道狭窄，中位发生时间为放疗后10个月，但难以分清是放疗副反应还是疾病进展。多因素预后分析Conclusion给予高剂量的放疗可改善不能手术的肝内胆管癌患者的局控和生存率。对于体积较大的肝内胆管癌，若想达到消融毁损目的，放疗剂量的BED看来需大于80.5Gy，有望获得与手术相当的长期生存率。JClinOncol.2015Oct26.pii:JCO.2015.61.3778.[Epubaheadofprint]放射治疗副反应

血象的影响

同步化疗可出现2-3级白血球和血小板下降消化道反应早期最常见的副反应多为不超过2级的消化道反应，如食欲不振、恶心呕吐、腹痛或腹泻等，对症处理即可缓解，大多患者不会因严重的胃肠反应而中断治疗对肠管外照射过量时，晚期可出现十二指肠溃疡出血和肠狭窄胆道反应晚期反应包括胆管炎、胆道出血以及胆道壁纤维化致管腔狭窄肝脏反应照射靶区通常包括较多体积的正常肝组织，若不及时缩野或减量，可能导致肝功能损伤病例1男性，52岁，因“肝内胆管细胞癌伴同步淋巴结转移术后一月余”于2012年9月前来我科就诊体检发现肝内占位，MRI、PET/CT诊断：肝左内叶近肝门MT不除外，肝门、后腹膜多发淋巴结肿大。血肿瘤标志物示：AFP3.2ng/mL，CA19-91245U/L，CEA10.55ng/ml于2012年8月15日我院肝外科行特殊肝段切除术（IVb段）+肝门淋巴结活检术，术中诊断为：肝左叶胆管细胞癌伴肝门、后腹膜淋巴结转移。术后病理：肝内胆管细胞癌，II级，侵及周围脂肪组织；(肝门)淋巴结1枚，见转移性腺癌（1/1）。于2012年9月13日开始放疗，放射治疗区域为转移淋巴结及相应淋巴引流区未包括术后瘤床。其中可见病灶（GTV）5750cGy/25Fx，每次230cGy，亚临床灶（CTV）4500cGy/25Fx，每次180cGy，每周5次。放疗期间1-2级血液学和消化道毒性。病例2患者男性，68岁，ECOG0分。2011年6月底体检，B超发现肝右叶近第二肝门部占位，大小约4.2cm×3.0cm，CA19-9109U/L。PET-CT显示肝右叶糖代谢轻度增高占位，左锁骨上、纵隔、腹膜后多发淋巴结肿大伴糖代谢轻度增高，考虑为肝肿瘤伴淋巴结转移分别行肝穿刺、左锁骨上淋巴结穿刺，病理报告均为低分化腺癌，AFP(-)，Hep（-），CK7（100%++），CK19（100%+），C