第二十二章抗心律失常药物第八药理学演示文稿

第二十二章抗心律失常药物第八版药理学演示文稿当前1页，总共75页。优选第二十二章抗心律失常药物第八版药理学当前2页，总共75页。心肌组织的电生理特性兴奋性自律性传导性静息电位水平阈电位水平引起0期去极化的离子通道性状4期自动除极的速度最大舒张电位的水平阈电位水平结构因素生理因素动作电位0期除极速度和幅度邻近部位膜的兴奋性电生理特性当前3页，总共75页。心脏的电生理学基础按动作电位特征可分为两大类：心房肌快反应细胞心室肌浦肯野细胞慢反应细胞窦房结房室结当前4页，总共75页。

工作细胞

自律细胞安静时膜电位稳定 4期自动去极化

Phase4SpontaneousDepolarization静息电位 最大复极电位

MaximalRepolarizationPotential当前5页，总共75页。

工作细胞的跨膜电位及其离子机制1、静息电位和动作电位

RestingPotentialandActionPotential人和哺乳类动物心室肌的静息电位约为-90mV阈电位ThresholdPotential：-70mV当前6页，总共75页。(1)去极化期Depolarization(0期

Phase0)(2)快速复极初期EarlyPhaseofRapidRepolarization(l期

Phase1)当前7页，总共75页。(3)平台期Plateau(2期

Phase2)：－－心肌动作电位的特征(4)快速复极末期TerminalPhaseofRapidRepolarization

(3期

Phase3)(5)静息期RestingPhase(4期

Phase4)当前8页，总共75页。心肌细胞主要的跨膜离子电流离子电流主要作用内向离子电流钠电流（INa）快反应细胞0期去极化T型钙电流（ICa-T）参与0期去极化参与P细胞后段4期自动去极化起搏钙电流（If，主要由Na+负载快反应细胞平台期慢反应细胞0期去极化触发肌浆网释放Ca2+钠-钙交换电流（INa－Ca）膜内Ca2+的稳定一过性内向电流（Iti）延迟性后除极钠电流（INa）快反应细胞0期去极化L型钙电流（ICa-L）浦肯野细胞4期自动去极化参与P细胞4期自动去极化当前9页，总共75页。心肌细胞主要的跨膜离子电流离子电流主要作用外向离子电流钠电流（INa）快反应细胞0期去极化延迟整流电流（IK，主要由K+负载快反应细胞2、3期复极化慢反应细胞3期复极参与浦肯野细胞4期自动去极化是P细胞自动去极化的主要因素一过性外向钾电流（If，主要由K+负载快反应细胞1期复极化泵电流（Ip）参与形成静息电位超速压抑ATP依从性钾电流（IK－ATP）延迟性后除极内向整流电流（IK1）快反应细胞静息电位快反应细胞2、3期复极化乙酰胆碱激活的钾电流（IK-Ach）超极化当前10页，总共75页。2、离子机制IonicMechanisms(1)静息电位产生机理a.钾平衡电位

K+EquilibriumPotential：主要机制b.钠内向背景电流

INa,bc.生电性钠-钾泵外向电流

Ip当前11页，总共75页。静息电位产生机理Na+Na+当前12页，总共75页。(2)动作电位产生机制0期：阈电位ThresholdPotential(约为-70mV)Na+内流，形成快钠内向电流INa

再生性循环

RegenerativeCycle当前13页，总共75页。Na+通道特征：a.激活、失活、复活快，故又称快Na+通道FastNa+Channel

快反应细胞FastResponseCells

快反应电位FastResponsePotentialb.对Na+具高度选择性c.电位依从性，TP-70mVd.可被Tetrodotoxin(TTX)阻断当前14页，总共75页。1期：Na+内流停止短暂的K+外向电流,

瞬时性外向离子电流，TransientOutwardCurrent,Ito当前15页，总共75页。2期：内向电流(Ca2+内流为主和微弱的Na+内流)K+外向电流（IK）当前16页，总共75页。Ca2+通道特征：激活、失活、复活慢，故又称慢Ca2+通道

SlowCa2+Channel对Ca2+具有相对选择性电位依从性：TP-40mV可被Mn2+和多种Ca2+阻断剂阻断当前17页，总共75页。3期：Ca2+通道完全失活K+外流逐渐递增，再生性K+外流RegenerativeK+OutwardCurrent当前18页，总共75页。4期：钠－钾泵Na+-K+Pump钠－钙交换Na+-Ca2+Exchange钙泵Ca2+Pump当前19页，总共75页。自律细胞的跨膜电位及其离子机制

窦房结浦肯野细胞当前20页，总共75页。窦房结细胞IK↓If

激活ICa（T）激活ICa（L）激活当前21页，总共75页。浦肯野细胞If

激活IK↓当前22页，总共75页。膜反应性与传导速度是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的除极反应是决定传导速度的主要因素当前23页，总共75页。有效不应期(ERP)

心肌细胞一次兴奋过程中，由0期开始到3期膜内电位恢复到-60mV这一段不能再产生动作电位的时期，称为有效不应期其原因是这段时间内膜电位绝对值太低，Na+通道完全失活，或刚刚开始复活，但还远远没有恢复到可以被激活的备用状态的缘故当前24页，总共75页。不应期与动作电位时程+200-20-40-60-80-1001230动作电位时程绝对不应期有效不应期

相对不应期

超常期当前25页，总共75页。心脏传导系统当前26页，总共75页。反映在左右两心房的去极化过程

代表左右两心室去极化过程的电位变化

反映心室复极（心室肌细胞3期复极）过程中的电位变化

房室传导时间

代表心室开始兴奋去极到完全复极到静息状态的时间

代表心室各部分心肌细胞均处于动作电位的平台期

心电图当前27页，总共75页。心律失常概述

心律失常是由冲动形成异常和冲动传导异常所引起当前28页，总共75页。窦性心律失常：停搏、过缓、过速、不齐冲动传导异常被动性主动性：逸搏与逸搏心律早搏非阵发性与阵发性心动过速扑动与颤动生理性传导障碍：干扰与脱节病理性传导障碍窦房阻滞房内阻滞房室阻滞室内阻滞意外传导捷径传导异位心律冲动起源异常心律失常当前29页，总共75页。心律失常发生的电生理机制冲动形成异常自律性异常后除极与触发活动冲动传导异常传导阻滞折返当前30页，总共75页。触发活动和后除极触发活动（triggeredactivity）:指冲动的形成是由于紧接着一个动作电位后的第二次阈值除极化即后除极所造成。后除极（afterdepolarization）：是在动作电位0相除极后，发生于复极过程中或复极后的一种除极，其振幅小，频率较快，膜电位往往呈振荡性波动，一旦达到阈电位，易引起异常冲动，即触发活动早后除极：发生在2、3相复极中滞后除极：发生在4相复极中当前31页，总共75页。早后除极(ealyafterdepolarization)特点：.是在心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现于2相或3相；.主要由Ca2+内流增多所引起；.最大舒张电位水平较高（绝对值较小),除极频率快，振幅小。C早后除极与触发活动AB当前32页，总共75页。AB1000ms60/min750ms80/min迟后除极与触发活动迟后除极(delayedafterdepolarization)

特点：

.发生在完全复极之后的4相中（舒张早期）；

.是细胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流所引起；

.最大舒张电位水平较低（负值大),除极振幅较大。当前33页，总共75页。earlyafterdepolarization,EAD23mVt早后除极：心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现在2、3相中，APD过度延长时易发生，以尖端扭转型心动过速多见。当前34页，总共75页。delayedafterdepolarization(DAD)triggeredactivity44mVt迟后除极：出现在完全复极后的4相。是由于细胞内Ca2+超载，而引起短暂Na+内流所致。诱发因素有强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙等。当前35页，总共75页。冲动传导异常单向传导阻滞：由于心肌某一部分不应期异常延长，使与邻近细胞不应期不一致，或由病变引起的传导递减所致。折返激动（reentrantexcitation）：指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌当前36页，总共75页。A21正常冲动传导B单向阻滞区21单向阻滞和折返浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成当前37页，总共75页。正常冲动传导ABC当前38页，总共75页。折返激动的形成机制ABC当前39页，总共75页。单向传导阻滞发生原理存在着递减性传导区心电活动的不均衡性

当前40页，总共75页。抗心律失常药的基本电生理学作用机制：

（针对起源异常：）

1降低自律性：促进3相K+外流---增加最大舒张电位--使其远离阈电位---自律性↓抑制快反应细胞4相Na+内流---降低4相去极斜率---自律性↓抑制慢反应细胞4相Ca2+内流---降低4相去极斜率----自律性↓2减少后除极与触发活动：早后除极：Ca2+内流↑所致—钙拮抗药迟后除极：细胞内Ca2+过多和短暂Na+内流—----钙拮抗药+Na+通道阻滞药当前41页，总共75页。（针对传导异常）：3改变传导速度：

增强膜反应性—改善传导—取消单向传导阻滞----折返激动；

苯妥英钠:

促K+外流---最大舒张电位↑--与阈电位距离↑--传导↑；

减弱膜反应性---减慢传导---使单向传导阻滞变为双向传导阻滞---折返激动；

奎尼丁：抑制Na+内流---Vmax↓-----传导↓4延长或相对延长有效不应期

(使ERP/APD比值↑)

ERP↑﹥APD↑

--（绝对延长）

奎尼丁：抑制Na+通道---恢复重新开放的时间延长---冲动将有更多机会落入ERP中---消除折返；

ERP↓﹤APD↓--（相对延长）

利多卡因：促进K+外流﹥抑制Na+内流—APD缩短，相对延长ERP当前42页，总共75页。抗心律失常药物的基本作用机制降低自律性减少后除极消除折返降低动作电位4相斜率提高动作电位的发生阈值增加最大复极电位减少迟后除极：钠通道、钙通道阻滞药减少早后除极：缩短APD的药物改变传导性延长ERP延长动作电位时程相对延长ERP绝对延长ERPERP均一化加快传导，取消单向阻滞减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞当前43页，总共75页。Ａ．降低４相斜率Ｂ．提高阈电位Ｃ．增大最大舒张电位Ｄ．延长动作电位时程降低自律性的四种方式当前44页，总共75页。如何才能减少异位起搏活动、消除折返？阻滞钠通道拮抗心脏的交感效应调节钾通道，适度延长有效不应期阻滞钙通道当前45页，总共75页。抗心律失常药物分类I类：钠通道阻滞药II类：β肾上腺素受体阻断药III类：延长动作电位时程药IV类：钙通道阻滞药当前46页，总共75页。抗心律失常药分类Ⅰ类：钠通道阻滞药

Ⅰa：适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性，延长复极过程。

奎尼丁、普鲁卡因胺

Ⅰb：轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0相上升速率，促进K+外流，降低自律性，缩短或不影响动作电位时程。

苯妥英钠、利多卡因

Ⅰc：明显阻滞钠通道，显著降低动作电位0相上升速率和幅度，减慢传导性的作用最为明显。普罗帕酮、氟卡尼当前47页，总共75页。Ⅱ类：β肾上腺受体拮抗药

阻断心脏β受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L-型钙电流增加，表现为减慢4相除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导性。普萘洛尔Ⅲ类：延长动作电位时程药

抑制多种钾电流，延长APD和ERP，对动作电位幅度和去极化速率影响小。胺碘酮Ⅳ类：钙通道阻滞药

抑制L-型钙电流，降低窦房结自律性，减慢房室结传导。维拉帕米、地尔硫卓当前48页，总共75页。Ⅰ类：钠通道阻滞药Ⅰa：适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性，延长复极过程。代表药物：奎尼丁、普鲁卡因胺当前49页，总共75页。奎尼丁(quinidine)药理作用自律性：降低（快反应细胞）传导性：减慢（快反应细胞）APD和ERP：延长对ECG的影响：使Q-T间期延长和QRS波增宽对血流动力学的影响：负性肌力作用对植物神经的作用：抗胆碱作用、阻断外周血管α-受体作用当前50页，总共75页。奎尼丁对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图──为正常情况……给奎尼丁后情况当前51页，总共75页。奎尼丁(quinidine)体内过程

吸收：口服吸收良好，生物利用度约80%

分布：血浆蛋白结合率80%

代谢：肝内代谢，代谢产物仍有活性排泄：肾排出当前52页，总共75页。奎尼丁(quinidine)临床应用为广谱抗心律失常药物，适用于房扑、房颤、室上性和室性心律失常治疗房颤时与地高辛合用，防止心室率加快当前53页，总共75页。奎尼丁(quinidine)不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等心脏毒性反应与奎尼丁晕厥症状：房室、室内传导阻滞、室性心律失常（尖端扭转型心动过速）栓塞扩张血管、减弱心肌收缩力，引起低血压当前54页，总共75页。普鲁卡因胺（procainamide）是局部麻醉药普鲁卡因的酰胺型化合物对房性心律失常的作用比奎尼丁弱，对室性心律失常的作用优于奎尼丁当前55页，总共75页。普鲁卡因胺（procainamide）药理作用

对心肌的直接作用与奎尼丁相似，但无明显阻滞胆碱或α-受体作用自律性传导性APD和ERP当前56页，总共75页。普鲁卡因胺（procainamide）临床应用

室性早搏和室性心动过速、心房颤动、心房扑动

不良反应胃肠道反应、心脏毒性、过敏反应长期应用可能产生全身性红斑狼疮样症状

当前57页，总共75页。Ⅰb类Ⅰb：轻度抑制钠内流：降低0相上升最大速率，减慢传导速度，抑制4相钠内流，降低自律性

促钾外流：缩短复极过程，缩短APD

代表药物：利多卡因、苯妥英钠当前58页，总共75页。利多卡因（lidocaine）

利多卡因是常用的局部麻醉药。静脉给药是安全、速效和高效的防治急性室性快速性心律失常的药物当前59页，总共75页。利多卡因（lidocaine）药理作用选择性作用于房室束－浦肯野纤维，具有轻度阻滞钠内流和促进钾外流的作用自律性：选择性作用于浦氏纤维，促进4相K+外流和抑制Na+内流.

传导性：①细胞外高钾时，使单向传导阻滞转为双向传导阻滞，消除折返激动。②对因受损而部分除极的心肌组织，可消除单向传导阻滞和折返激动

3.

APD和ERP：促进3相K+外流，缩短浦氏纤维的APD和ERP，ERP相对延长

当前60页，总共75页。利多卡因对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图——为正常情况……为给利多卡因后情况当前61页，总共75页。利多卡因（lidocaine）体内过程

口服：首关消除明显静注持续时间短，一般用静脉滴注肝内代谢当前62页，总共75页。利多卡因（lidocaine）临床应用室性心律失常，对室性早搏疗效好.强心苷中毒引起的室性或室上性心律失常.急性心肌梗塞引起的室性心律失常为首选药.

当前63页，总共75页。利多卡因（lidocaine）不良反应（1）静滴过快或肝功能不良时，常可出现嗜睡、头痛、视觉模糊、感觉异常、肌肉抽搐（2）过量时，亦可产生血压下降、心率减慢、甚至停博（3）II度以上房室传导阻滞禁用当前64页，总共75页。苯妥英钠（phenytoinsodium）

原为抗癫痫药，对强心苷引起的心律失常有治疗作用药理作用：与利多卡因相似临床应用：用于强心苷中毒引起的心律失常当前65页，总共75页。美西律（mexiletine）特点：可口服，F=90%,t1/2为12h药理作用作用与利多卡因相似临床作用

室性心律失常,特别是心梗后急性室性心律失常，常用于维持利多卡因的疗效。当前66页，总共75页。Ⅰc类Ⅰc：明显抑制钠通道，抑制0相钠内流，抑制传导代表药物：普罗帕酮、氟卡尼当前67页，总共75页。普罗帕酮（propafenone）

与普萘洛尔化学结构相似，具有弱的β-受体拮抗作用和钙通道阻断作用药理作用自律性：降低浦肯野细胞的自律性传导性：减慢心房、心室、浦肯野纤维的传导性