神经系统变性疾病多系统萎缩

历史背景HistoricalbackgroundDejerine&Thomas(1900)报道两例散发性OPCA：进行性小脑变性伴帕金森综合征。

(NouvIconogrSalpet1900;13:330）Shy&Drager(1960)报道1例特发性直立性低血压患者的临床病理：直立性低血压伴性功能减退、尿失禁、便秘、无汗、虹膜萎缩、眼外肌麻痹、强直、震颤、联带动作消失、束颤、远端肌萎缩。

脊髓、延髓、桥脑、中脑、小脑、基底节的神经系统变性。(ArchNeurol1960;2:511)vanderEecken&Adams(1961)报道STN。

(JNeuropatholExpNeurol1960;19:159,PsychiatrNeurol1964;142:219）当前1页，总共66页。

由Graham和Oppenheimer(1969)首次提出MSA。

Whatisneededisageneraltermtocoverthiscollectionofover-lappingprogressivepresenilemultisystemdegenerations.Asthecausesofthisgroupofconditionsarestillunknown.Sucageneraltermwouldmerelybeatemporarypracticalconvenience….Whatwewishtoavoidisthemultiplicationofnamesfor“diseaseentities”whichinfactaremerelytheexpressionsofneuronalatrophyinavarietyofoverlappingcombinations.Wethereforeproposetousethetermmultiplesystematrophytocoverthewholegroup.

(JNeurolNeurosurgPsychiatry1969;32:28)当前2页，总共66页。

患病率和发病率Prevalence&Incidence缺乏可靠资料，因误诊率高。Gilman在PD专病门诊中的10%-20%。帕金森病脑库中的脑MSA占8-12%。(Quinn&Wenning1996;Rajputetal1991)根据帕金森病年发病率20/10万，患病率187/10万，推测许多病人未被诊断为MSA。(Kurland1958)当前3页，总共66页。

多系统萎缩特发性直立性低血压(Shy-Dragersyndrome，SDS)橄榄桥脑小脑萎缩(olivo-ponto-cerebellaratrophy，OPCA)纹状体黑质变性(striatonigraldegeneration，SND)由Graham和Oppenheimer(1969)首次提出当前4页，总共66页。多系统萎缩一组原因未明的神经系统多部位进行性萎缩的变性疾病。当前5页，总共66页。多系统萎缩的病理主要累及壳核、尾状核、外侧苍白球、黑质、蓝斑、下橄榄核、小脑、桥脑及脊髓中间外侧柱等区的神经元丢失和胶质细胞增生。组织病理学三大特点：胶质细胞浆内和核内包涵体；神经细胞浆内和核内包涵体；神经毡丝（NT）。胶质细胞浆内包涵体是MSA中高度特征性病理改变，是SND、OPCA和SDS共同的特点。包涵体出现在少突胶质细胞浆内，能被对NFT敏感的银染色法显示，表现为火焰状和镰刀状，表面上与NFTS相类似。电镜下，包涵体由随机排列的微小管，或者微丝构成，同时存在直径20～40nm的颗粒状物质。

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神经细胞内包涵体存在于桥脑神经核、脑盖、丘脑下核、弓形核、下脚、杏仁核、海马、齿状筋膜、黑质、前橄榄核和脑干网状结构。这种包涵体具有嗜银性，为园形或微丝状结构。对遍在蛋白有免疫反应。电镜下为网格状的颗粒相关微丝，直径18～

28nm，与胶质细胞浆内包涵体相似。在MSA的病变区，可看到类似于AD中的神经毡丝，这种神经轴突的变性与AD中的不同，他们与Tau蛋白无免疫反应，而对遍在蛋白有免疫反应。多系统萎缩的病理当前7页，总共66页。MSA的病理胞浆内少突神经胶质包涵体Tau免疫组化Ubiquitin免疫组化当前8页，总共66页。多系统萎缩MRI质子密度像示中间缝、桥脑横向纤维的脑干信号增加，被盖部、锥体束和小脑上脚的脑干正常当前9页，总共66页。多系统萎缩临床特点隐匿起病，缓慢进展；症状相似但各有侧重；主要表现为自主神经功能障碍、帕金森综合征、小脑性共济失调和锥体系症状等；缺乏有效治疗措施；预后不佳，多数患者在起病6.2~9.5年后死亡，死因多为肺部感染、全身衰竭。

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多系统萎缩三种疾病的临床特点比较当前11页，总共66页。

ICA：idiopathiccerebellarataxiaPAF：pureautonomicfailureMSA的症状和体征之间的重叠当前12页，总共66页。

MSA与帕金森病的鉴别MSA较PD进展更快；MSA多为双侧对称起病，而PD为单侧起病；MSA患者左旋多巴治疗多无效，PD患者对左旋多巴反应良好；MSA患者多早期即有括约肌功能障碍，PD患者多在晚期出现。当前13页，总共66页。特发性直立性低血压

（Shy-Drager综合征）当前14页，总共66页。Shy-Drager综合征Shy-Drager综合征(SDS)由Shy&Drager(1960)首先报道。是一种少见的以进行性自主神经功能障碍为主要临床表现，常伴锥体外系损害和/或小脑、脑干损害症状，亦可伴锥体束征的中枢神经系统多系统变性疾病。现主张将该病直接定义为Shy-Drager综合征或神经源性直立性低血压，它属于MSAⅡ型。当前15页，总共66页。依据Shy-Drager综合征的中枢神经系统的不同症状，在临床上可分为两种类型：有共济失调、锥体束征表现者称为OPCA型；有肌强直、步行障碍表现者称为帕金森型，其早期表现尤其像PD。分类当前16页，总共66页。目前多数学者认为本病是中枢神经系统的原发性变性疾病。发病可能与DNA修复能力下降有关。免疫遗传学研究提示与HLA-AW32有关。有人提出Shy-Drager综合征是一种遗传易感性疾病。病因当前17页，总共66页。病理改变部位广泛，表现为神经系统多部位广泛的神经细胞变性、脱失和胶质细胞增生。免疫组化及电镜观察在少突胶质细胞和神经元的细胞核、胞浆、突触中存在嗜银包涵体。包涵体在病变部位都存在，严重处尤多。神经病理当前18页，总共66页。SDS的脊髓病理SDS患者，Luxolfastblue和HE染色示胸髓中间外侧部的容量丧失，神经元减少。正常人当前19页，总共66页。大多于中年后发病，男性多见。起病隐袭，逐渐进展。男性病人多以阳痿为首发症状，女性病人多以闭经或直立性眩晕或晕厥为首发症状。病程约为7~8年，最常见死因是吸入性肺炎和心律失常。临床表现当前20页，总共66页。直立性低血压

其它自主神经症状躯体神经症状临床表现当前21页，总共66页。

临床表现直立性低血压：血压卧位正常，站立下降，眩晕，视物模糊，一过性黑朦，甚至晕厥，可伴抽搐，亦可发生猝倒。发作时无心率变化，也无昏厥病人所见的先兆症状，如苍白、出汗、恶心等。历时数秒或者1至2分钟后恢复。胸腰段脊髓侧角细胞变性所致。由于正常生理调节障碍，血浆中肾上腺素或者去甲肾上腺素没有相应增加，因而缺乏代偿性的心率加速和周围血管收缩，导致回心血量减少，心输出量减少，脑灌注压不足而发生晕厥。当前22页，总共66页。

其它自主神经症状：

性功能减退：男性患者几乎都有、阳痿；女性患者性感缺失、闭经。括约肌功能障碍：尿频、尿急、更多为尿失禁；或排尿费力、淋漓不尽，甚至尿潴留。便秘、腹泻。发汗异常：起初多汗，以后少汗或无汗。皮肤温度异常Horner征骶髓侧角副交感神经变性所致临床表现当前23页，总共66页。

躯体神经症状：

言语不清、构音障碍、饮水呛咳鼾声、夜间喘鸣步态不稳、眼球震颤肢体乏力、腱反射亢进、锥体束征帕金森症精神症状及痴呆肌束震颤及肌肉萎缩

临床表现当前24页，总共66页。

SDS自主神经与非自主神经表现自主神经症状

非自主神经症状体位性低血压强直窦性心率减低运动迟缓性功能降低震颤神经元性膀胱语言障碍严重的便秘其它病理反射无汗情绪不稳定口腔干燥Babinski征瞳孔调节异常共济失调当前25页，总共66页。脑电图、脑脊液等检查均无特异性改变。MRI显示壳核T2信号强度明显降低，小脑和脑干萎缩。脑干诱发电位（BAEP）显示Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-波峰间期延长，波Ⅴ幅度下降等。卧立位血压测定：直立位收缩压较卧位下降4.0Kpa（30mmHg）以上，脉压下降2.67Kpa（20mmHg），而无代偿性心率加快有意义。肌电图：肛门EMG异常。

辅助检查

当前26页，总共66页。T2像(箭头)示壳核区信号降低，右侧颞叶萎缩，脑室扩大。当前27页，总共66页。发汗试验：患者仰卧，皮肤上涂一层含1.5%碘和

10%蓖麻油的淡碘酊液，待干后再涂上一层淀粉，然后通过环境加热、口服乙酰水杨酸或肌注1%的毛果坛香碱1ml，不变色或变色较小的区域为交感神经障碍。发汗试验明显异常提示有自主神经功能受损，有诊断参考价值。冷压实验：双手通常在浸入冷水中一分钟内即出现血压升高，提示交感神经系统功能受损。

辅助检查

当前28页，总共66页。依据中老年发病、隐袭起病、缓慢进展、特征性的直立性低血压，收缩压较卧位下降4.0Kpa（30mmHg）以上，伴有自主神经障碍（阳萎、两便障碍、无汗），帕金森症、锥体束征、小脑功能受损等症状，诊断并不困难。诊断

当前29页，总共66页。当出现下列前期症状时，也应想到SDS的可能：反复发作体位性眩晕和晕厥。帕金森病患者对左旋多巴制剂反应逐渐变差，而出现小便失禁或尿潴留。男性出现性功能减退。夜间睡眠性呼吸障碍；常有噩梦等。依据前期症状，结合卧立位血压测定，MRI、发汗及冷压试验等辅助检查，了解自主神经受损的程度，即可作出诊断。当前30页，总共66页。OPCA：本病是MSA的一种类型，除有震颤、肌强直等锥体外系症状外，部分患者可出现膀胱功能障碍和精神症状，但主要表现为①下肢无力，蹒跚步态而致步行障碍为初发症状；②临床检查有小脑性共济失调征，病变末期可产生言语不清和吞咽困难。SND：本病亦是MSA的一种类型，常伴有轻度共济失调，偶可出现舞蹈运动、扭转痉挛，锥体束或延髓症状等，病情进展较快，通常在起病后的3-7年内死亡，对左旋多巴制剂治疗无效，MRI表现为T2壳核加权像高信号。鉴别诊断

当前31页，总共66页。鼓励病人适量活动以促进静脉回流；避免使用镇静剂、安眠药和利尿剂；避免快速、突然的体位改变；取头低足高卧位睡眠、穿紧身衫裤和弹力袜；增加钠盐摄入。治疗当前32页，总共66页。控制直立性低血压盐酸去甲麻黄硷，25mg，每日3-4次，口服；盐酸哌甲酯（利他林）10-20mg，早、中午各服1次；

9-α氟氢可的松，0.1mg，每日2次，口服，有引起卧位高血压的危险；

米多君（管通）是一种外周α-肾上腺素能受体激动剂，起始剂量2.5mg，每4h一次，以后逐渐增至每次5mg，每4h一次，口服，副作用有卧位高血压、头皮瘙痒、麻刺感、尿急等。其他药物：咖啡因、吲哚美辛、二氢麦角硷、心得静，心得安，灭吐灵等。当前33页，总共66页。对于伴发震颤、肌强直等，则需要加用抗帕金森病药物，但一般补充左旋多巴制剂效果欠佳，另由于多巴胺类药物对血压影响较大，故一般采用抗胆碱能药物。有共济失调症状者，在控制血压后可予以体疗。有小便淋漓者可用集尿器、氯酯醒、针灸等。对便秘者，可予大量纤维素饮食，服用轻泻药。当前34页，总共66页。纹状体黑质变性(striatonigraldegeneration，SND)

当前35页，总共66页。纹状体黑质变性由Adams(1961)首先提出在临床和病理学上具有小脑性共济失调、帕金森综合征和自主神经系统损害。目前尚未发现该病具有遗传性，亦缺乏流行病学资料。当前36页，总共66页。特征性病理变化是壳核萎缩、颜色变淡，严重的病例壳核出现许多筛孔。苍白球、黑质和蓝斑的变化。70%以上患者有下橄榄核、脑桥核和小脑的Purkinje细胞等神经元减少，脑桥臂萎缩。神经病理当前37页，总共66页。SND的病理HE染色示纹状体区在胶质细胞内含色素包涵体当前38页，总共66页。起病年龄45~70岁，平均62岁。病程3~8年，少数对于左旋多巴治疗敏感的患者病程可达10年。起病隐袭，具有PD的某些临床特点，但是发展速度较PD快。临床表现当前39页，总共66页。震颤肌强直和运动迟缓吞咽和语言障碍自主神经功能障碍小脑性共济失调锥体束征当前40页，总共66页。常规血、尿、脑脊液检查神经电生理检查影像学：

-MRI：T1像显示壳核(以及整个豆状核)萎缩，T2加权像显示壳核信号降低，且降低程度与肌强直程度呈正相关。

-18F-Dopa-PET：除可见豆状核放射性核素摄取减少外，尾状核的摄取也可明显降低，这与PD不同。辅助检查当前41页，总共66页。57岁健康人59岁SND患者，T1示双侧壳核体积缩小，侧脑室轻度扩大，大脑皮质脑回增加，体积缩小。T2像示双侧壳核、尾状核信号降低，沿壳核外界裂缝样高密度。SND的影像学当前42页，总共66页。质子像T2像63岁SND患者，表现为右侧帕金森症，为疾病早期，影像学显示在左侧壳核后外侧部呈簿带信号增强(左)和信号降低(右)SND的影像学当前43页，总共66页。57岁SND患者，壳核尤其在后外侧部的信号明显降低SND的影像学当前44页，总共66页。根据患者的肌强直，运动迟缓等帕金森综合征，构音障碍，结合患者对左旋多巴不敏感的特点，可以考虑本病，MRI示壳核明显萎缩可做出临床诊断。确诊需要病理学检查。需与PD、肝豆状核变性、OPCA、进行性核上性麻痹、Shy-Drager综合征等疾病鉴别。诊断与鉴别诊断当前45页，总共66页。无有效治疗方法主要为左旋多巴类药物、多巴胺受体激动剂等，疗效不佳。治疗当前46页，总共66页。橄榄体桥脑小脑萎缩症(olivopontocerebellaratrophy,OPCA)当前47页，总共66页。主要累及脑桥、小脑中脚、部分小脑皮质和橄榄核的进行性神经系统变性疾病。与Shy-Drager综合征(SDS)、纹状体黑质变性(SND)合称多系统萎缩(MSA)，其病因和发病机制至今未明。属常染色体显性或隐性遗传病，多具有家族遗传史，但散发病例亦不少见。临床上多以小脑性共济失调为首发症状。OPCA当前48页，总共66页。Dejerrine(1900)首先描述一组OPCA病例。Greenfield将其分为遗传型(Menzeltype)和散发型(Thomastype)两种类型。在神经病理学分型中，OPCA被归类于脊髓小脑变性中。在临床和遗传学的分型中，OPCA被归类于散发性小脑性共济失调中。分型当前49页，总共66页。国内根据OPCA的神经病理学、临床和遗传学表现，将其分为下列几种类型：

-Menzel型，常染色体显性遗传；

-Fickler-Winkler型，常染色体隐性遗传；

-Schut-haymaker型，常染色体显性遗传；

-

伴有视网膜病变者，常染色体显性遗传；

-

伴有痴呆、眼肌麻痹、锥体外系体征者，常染色体显性遗传；

-

伴有痴呆、眼肌麻痹、锥体外系体征者，常染色体隐性遗传和散发型病例。分型当前50页，总共66页。基因研究：基因位点有两个：

-SCA-1：位于人6p22-23，D6S274和D6s89之间，编码ataxin-1蛋白，功能不详。

-SCA-2：位于人12q23-24.1，D12S84-D12S79

之间。免疫组化：蒲肯野细胞存在脂质过氧化；谷氨酸脱氢酶缺乏。其他研究：细胞凋亡；神经递质异常；能量代谢障碍。

病因及发病机制当前51页，总共66页。最基本的病理改变为原发性神经元变性。病灶主要位于小脑及Essick胚胎细胞带分化的区域，如脑桥、下橄榄、弓形核及桥延核等。主要表现为神经元脱失、神经纤维脱髓鞘、神经胶质细胞增生。病理当前52页，总共66页。OPCA的病理ControlOPCAOPCAControl当前53页，总共66页。OPCA的病理浦肯野和颗粒细胞丢失伴Bergmann胶质增生生物素(Biotin)染色示浦肯野和颗粒细胞丢失，箭头示“鱼雷”当前54页，总共66页。多于成年后发病，婴儿型、少年型患者较为少见。发病年龄26~63岁，平均46.4岁左右，男性多于女性。FOPCA多以小脑性共济失调为首发症状，而散发性OPCA(SOPCA)的首发症状也常为锥体外系症状或自主神经功能障碍。临床表现当前55页，总共66页。小脑症状群：为最常见的起始症状。小脑以外的症状多在疾病较晚期才出现。帕金森症状群：多在疾病较晚期出现，以肌强直及运动迟缓占优势，少部分患者以此为起始症状。不自主运动智能障碍锥体系体征当前56页，总共66页。脊髓及周围神经症状括约肌功能障碍眼部症状吞咽困难

呼吸运动